PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky Atazanavir Krka 200 mg tvrdé tobolky Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 150 mg (jako atazanaviri sulfas). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 79,43 mg monohydrátu laktosy. Atazanavir Krka 200 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 200 mg (jako atazanaviri sulfas). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 105,91 mg monohydrátu laktosy. Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas). Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 158,86 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka (tobolka) Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky Tvrdá želatinová tobolka velikosti 1. Tělo tobolky je bílé až téměř bílé, víčko tobolky je hnědooranžové. Víčko tobolky je opatřeno potiskem A150. Obsah tobolky je nažloutle bílý až žlutobílý prášek. Atazanavir Krka 200 mg tvrdé tobolky Tvrdá želatinová tobolka velikosti 0. Tělo i víčko tobolky jsou hnědooranžové. Víčko tobolky je opatřeno potiskem A200. Obsah tobolky je nažloutle bílý až žlutobílý prášek. Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky Tvrdá želatinová tobolka velikosti 00. Tělo tobolky je bílé až téměř bílé, víčko tobolky je tmavě hnědé. Víčko tobolky je opatřeno potiskem A300. Obsah tobolky je nažloutle bílý až žlutobílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tobolky přípravku Atazanavir Krka podávané společně s nízkou dávkou ritonaviru jsou určeny k léčbě infekce HIV-1 u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky (viz bod 4.2).

Na základě dostupných virologických a klinických údajů u dospělých pacientů se neočekává přínos u

2

pacientů s výskytem kmenů rezistentních na více inhibitorů proteázy (≥ 4 PI mutací). Volba léku Atazanavir Krka u již léčených dospělých a pediatrických pacientů má záviset na individuální virové rezistenci a pacientově předchozí léčbě (viz body 4.4 a 5.1).

• 4.2 Dávkování a způsob podání Terapie má být zahájena lékařem majícím zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování Dospělí Doporučená dávka přípravku Atazanavir Krka je 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně spolu s jídlem. Ritonavir se užívá proto, že pozitivně ovlivňuje farmakokinetiku atazanaviru (viz body 4.5 a 5.1). (Také viz bod 4.4 Vysazení ritonaviru v případě striktně daných podmínek).

Pediatričtí pacienti (ve věku 6 let až do 18 let s tělesnou hmotností nejméně 15 kg) Dávka atazanaviru se u pediatrických pacientů stanoví dle tělesné hmotnosti, jak ukazuje Tabulka 1, a nesmí překročit doporučenou dávku pro dospělé. Atazanavir Krka tobolky je nezbytné užívat s ritonavirem a musí se užívat s jídlem.

Tabulka 1: Dávka u pediatrických pacientů (6 let až do méně než 18 let s tělesnouhmotností nejméně 15 kg) přípravku Atazanavir Krka s ritonavirem

a Ritonavir ve formě tobolek, tablet nebo perorálního roztoku.

Pediatričtí pacienti (minimálně 3 měsíce věku a s tělesnou hmotností nejméně 5 kg) Pro pediatrické pacienty od 3 měsíců věku a hmotnosti nejméně 5 kg jsou k dispozici jiné lékové formy léčivého přípravku (viz příslušný souhrn údajů o přípravku pro atazanavir v jiné lékové formě). Přechod z jiných lékových forem na tobolky se doporučuje se, jakmile jsou pacienti schopni bez problémů polykat tobolky.

Při přechodu na jinou lékovou formu může být potřebná změna v dávkování. Prostudujte tabulku dávkování pro konkrétní formulace (viz odpovídající souhrn údajů o přípravku pro atazanavir v jiné lékové formě).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Není nutná úprava dávkování. Atazanavir Krka s ritonavirem se nedoporučuje u pacientů podstupujících hemodialýzu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater Podávání přípravku Atazanavir Krka s ritonavirem nebylo u pacientů s poruchou funkce jater sledováno. Atazanavir Krka s ritonavirem vyžaduje u pacientů s lehkou poruchou funkce jater opatrnost. Atazanavir Krka s ritonavirem se nesmí podávat pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

V případě vysazení ritonaviru z počátečního doporučeného ritonavirem posíleného režimu (viz bod

• 4.4), může být nepotencovaný Atazanavir Krka podáván pacientům s lehkou poruchou funkce jater v dávce 400 mg jednou denně a pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater, avšak se sníženou dávkou na 300 mg jednou denně podávanou spolu s jídlem (viz bod 5.2). Nepotencovaný atazanavir nesmí být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater.

Těhotenství a období po porodu Během druhého a třetího trimestru těhotenství:

Atazanavir Krka 300 mg s ritonavirem 100 mg nemusí vždy zajistit dostatečnou expozici atazanaviru, zejména pokud aktivita atazanaviru nebo celého léčebného režimu může být problematická z důvodu rezistence na přípravek. Protože jsou dostupné pouze omezené údaje a z důvodu variability mezi těhotnými pacientkami, je možné zvážit monitorování léčby, aby byla zajištěna adekvátní expozice.

Riziko dalšího snížení expozice atazanaviru lze očekávat, pokud se atazanavir podává s léčivými přípravky, o kterých je známo, že snižují jeho expozici (např. tenofovir-disoproxil nebo antagonisté H2 receptoru).

• Jestliže je třeba podat tenofovir-disoproxil nebo antagonistu H2-receptoru, lze zvážit zvýšení dávky přípravku Atazanavir Krka na 400 mg s ritonavirem 100 mg společně s monitorováním léčby (viz body 4.6 a 5.2).
• Užívání přípravku Atazanavir Krka s ritonavirem u těhotných pacientek, které užívají jak tenofovir-disoproxil, tak antagonistu H2-receptoru, se nedoporučuje.

(Viz bod 4.4 Vysazení ritonaviru v případě striktně daných podmínek). Poporodní období: Po případném snížení expozice atazanaviru ve druhém a třetím trimestru mohou být expozice atazanaviru během prvních dvou měsíců po porodu zvýšeny (viz bod 5.2). Proto mají být pacientky po porodu pečlivě sledovány kvůli nežádoucím účinkům.

• Během této doby mají pacientky po porodu pokračovat ve stejném doporučeném dávkování, které platí pro netěhotné pacientky, včetně těch, které souběžně užívají léčivé přípravky známé svým vlivem na expozici atazanaviru (viz bod 4.5).

Pediatričtí pacienti (méně než 3 měsíce věku) Atazanavir Krka se nemá z bezpečnostních důvodů podávát dětem mladším než 3 měsíce, zejména vzhledem k potenciálnímu riziku kernikteru.

Způsob podání Perorální podání. Tobolky se polykají celé.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

Atazanavir Krka je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a

• 5.2). Atazanavir Krka s ritonavirem je kontraindikován u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Souběžné podávání přípravku se simvastatinem nebo lovastatinem (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku s inhibitorem PDE5 sildenafilem, pokud se užívá pouze k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) (viz bod 4.5). Souběžné podávání sildenafilu k léčbě erektilní dysfunkce viz body 4.4 a 4.5.

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou substráty izoformy CYP3A4 cytochromu P450, a které mají úzkou terapeutickou šíři (jako např. kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil, triazolam, midazolam podávaný perorálně (upozornění týkající se parenterálně podávaného midazolamu viz bod 4.5), lomitapid a námelové alkaloidy, zejména ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin, methylergometrin) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A4 kvůli možné ztrátě terapeutického efektu a možnému rozvoji rezistence (např. rifampicin, třezalka tečkovaná, apalutamid, enkorafenib, ivosidenib, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek

elbasviru/grazopreviru (viz bod 4.5). Souběžné podávání s fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Souběžné podávání atazanaviru s ritonavirem v dávkách vyšších než 100 mg jednou denně nebylo klinicky vyhodnoceno. Užití vyšších dávek ritonaviru může změnit bezpečnostní profil atazanaviru (kardiální účinky, hyperbilirubinemie), a proto se nedoporučuje. Pouze je-li atazanavir s ritonavirem podáván spolu s efavirenzem, je možné zvážit zvýšení dávky ritonaviru na 200 mg jednou denně. Tato situace si vyžaduje pečlivé klinické monitorování (viz Interakce s jinými léčivými přípravky níže).

Pacienti se zdravotními potížemi Porucha funkce jater: Atazanavir se primárně metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater byly pozorovány jeho zvýšené koncentrace v plazmě (viz body 4.2 a 4.3). Bezpečnost a účinnost atazanaviru nebyla u pacientů s výrazným primárním postižením jater stanovena. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C, léčení kombinací antiretrovirových přípravků, mají zvýšené riziko vzniku těžkých a potenciálně fatálních nežádoucích účinků postihujících játra. V případě souběžně probíhající antivirové léčby hepatitidy B nebo C, přečtěte si, prosím, příslušné souhrny údajů o přípravku pro tyto léky (viz bod 4.8).

• U pacientů s již existující jaterní dysfunkcí, včetně chronické aktivní hepatitidy, je po dobu kombinované antiretrovirové terapie četnost funkčních jaterních abnormalit zvýšena, a proto mají být monitorováni podle zásad správné klinické praxe. Objeví-li se u těchto pacientů známky zhoršování jaterní choroby, je nutné zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Avšak u pacientů na hemodialýze se podávání přípravku Atazanavir Krka nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Prodloužení QT intervalu: V klinických studiích s atazanavirem bylo pozorováno, na velikosti dávky závislé, asymptomatické prodloužení PR intervalu. Pozornost vyžaduje užití léků, o nichž je známo, že mohou prodloužení PR vyvolat. Podávání přípravku Atazanavir Krka pacientům s již existujícími převodními poruchami (atrioventrikulární blok II. a vyššího stupně nebo blok ramének) vyžaduje zvýšenou opatrnost a je možné jen za předpokladu, že prospěch převažuje možné riziko (viz bod 5.1). Zvláštní pozornost má být věnována pacientům, kterým je přípravek Atazanavir Krka předepisován spolu s léčivými přípravky, které mohou prodlužovat QT interval a/nebo pacientům s preexistujícími rizikovými faktory (bradykardie, vrozený dlouhý QT interval, elektrolytová dysbalance), (viz body 4.8 a 5.3).

Pacienti s hemofilií: U pacientů s hemofilií typu A a B, léčenými inhibitory proteázy, byly zaznamenány případy zvýšeného krvácení včetně spontánních kožních hematomů a hemartrosu. Některým pacientům byl podán navíc faktor VIII. U více než poloviny hlášených případů léčba inhibitory proteáz pokračovala nebo byla po přerušení znovu nasazena. Předpokládá se kauzální vztah, ačkoliv mechanizmus vzniku nebyl osvětlen. Hemofilici proto mají být na možnost zvýšeného krvácení upozorněni.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

• V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.

• U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

• V klinických studiích bylo prokázáno, že atazanavir (s nebo bez ritonaviru) vyvolává dyslipidemii nižšího rozsahu než komparátory.

Hyperbilirubinemie

• U pacientů léčených atazanavirem se objevily případy reverzibilního zvýšení nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu, souvisejícího s inhibicí UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) (viz bod 4.8). Je-li u pacientů, kteří dostávají atazanavir, zvýšení bilirubinu provázeno zvýšením jaterních aminotransferáz, je nutné posoudit, zda to nemá jiný etiologický původ. Pokud projevy ikteru nebo ikteru sklér jsou pro pacienta nepřijatelné, je možné zvážit alternativní antiretrovirovou léčbu místo podávání přípravku Atazanavir Krka. Snížení dávky atazanaviru se nedoporučuje, protože může vést ke ztrátě terapeutického efektu a rozvoji rezistence.

Indinavir je rovněž spojován s nepřímou (nekonjugovanou) hyperbilirubinemií, díky inhibici UGT. Kombinace atazanaviru a indinaviru nebyly zkoumány a souběžné podávání těchto přípravků se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Vysazení ritonaviru pouze za striktně daných podmínek Doporučenou standardní léčbou je Atazanavir Krka posílený ritonavirem při zajištění optimálních farmakokinetických parametrů a úrovně virologické suprese. Vysazení ritonaviru z tohoto potencovaného režimu atazanaviru se nedoporučuje, ale může být zváženo u dospělých pacientů, kteří užívají dávku 400 mg jednou denně s jídlem, avšak pouze za těchto kombinovaných striktně daných podmínek:

• absence předchozího virologického selhání
• nedetekovatelná virová nálož v průběhu posledních 6 měsíců v rámci stávajícího režimu
• virové kmeny bez mutací asociovaných s rezistencí na HIV (RAMs) do stávajícího režimu.

Atazanavir Krka podávaný bez ritonaviru se nemá podávat pacientům léčeným v režimu obsahujícím tenofovir-disoproxil jako hlavní složku a s jinými současně podávanými léky, které snižují biologickou dostupnost atazanaviru (viz bod 4.5 V případě vysazení ritonaviru z doporučeného posíleného režimu atazanaviru), nebo v případě, že je dodržování takového režimu vnímáno jako rizikové.

Atazanavir Krka podávaný bez ritonaviru se nemá používat u těhotných vzhledem k riziku suboptimální expozice, zvláště se zřetelem na infekci matky a jejího přenosu na plod.

Cholelitiáza

• U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena cholelitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. Pokud se objeví známky nebo příznaky cholelitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby.

Chronické onemocnění ledvin Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici tenofovirdisoproxilu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání léčby (viz bod 4.8).

Nefrolitiáza

• U pacientů léčených atazanavirem byla hlášena nefrolitiáza (viz bod 4.8). Některé pacienty bylo nutno hospitalizovat kvůli další léčbě a někteří pacienti měli komplikace. V některých případech byla nefrolitiáza spojena s akutním renálním selháním nebo s renální insuficiencí. Pokud se objeví známky nebo příznaky nefrolitiázy, lze zvážit dočasné přerušení nebo ukončení léčby

Syndrom imunitní reaktivace Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních

týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogeny Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Vyrážka a s ní spojené syndromy Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.

Při používání atazanaviru byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS). Pacienti mají být seznámeni s těmito známkami a příznaky a kožní reakce se musejí pečlivě monitorovat. Léčba přípravkem Atazanavir Krka se musí ukončit, pokud se objeví závažné formy vyrážky.

Nejlepšími způsoby, jak zvládnout tyto účinky, jsou včasná diagnóza a okamžité přerušení léčby kterýmkoliv podezřelým přípravkem. Pokud se u pacienta rozvine syndrom SJS nebo DRESS spojený s užíváním přípravku Atazanavir Krka, nesmí být léčba přípravkem Atazanavir Krka znovu zahájena.

Interakce s jinými léky Podávání kombinace přípravku Atazanavir Krka s atorvastatinem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Souběžné podávání přípravku Atazanavir Krka s nevirapinem nebo efavirenzem se nedoporučuje (viz bod 4.5). Pokud situace vyžaduje souběžné podávání přípravku Atazanavir Krka s NNRTI, lze zvážit kombinaci s efavirenzem a zvýšení dávky přípravku Atazanavir Krka na 400 mg a dávky ritonaviru na 200 mg, za pečlivého klinického monitorování.

Atazanavir je metabolizován zejména prostřednictvím CYP3A4. Souběžné podávání přípravku Atazanavir Krka a léků stimulujících CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Inhibitory PDE5 užívané k léčbě erektilní dysfunkce: obzvláštní pozornosti je zapotřebí, pokud jsou inhibitory PDE5 (sildenafil, tadalafil nebo vardenafil) předepsány k léčbě erektilní dysfunkce u pacientů užívajících Atazanavir Krka. Při souběžném podávání přípravku Atazanavir Krka s těmito léčivými přípravky lze očekávat značné zvýšení jejich koncentrací, což může být spojeno s rozvojem nežádoucích účinků, jako je hypotenze, zrakové změny a priapismus (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a přípravku Atazanavir Krka s ritonavirem se nedoporučuje, pokud zhodnocení přínosu a rizika neopravňuje použití vorikonazolu.

• U většiny pacientů lze očekávat snížení expozice jak vorikonazolu, tak atazanaviru. U malého počtu pacientů bez funkční alely CYP2C19 lze očekávat významně zvýšenou expozici vorikonazolu (viz bod

• 4.5).

Souběžné podávání přípravku Atazanavir Krka a ritonaviru a flutikasonu nebo jiných glukokortikoidů, které jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4, se nedoporučuje, pokud možný přínos léčby nepřeváží riziko vzniku systémových nežádoucích účinků léčby kortikosteroidy, včetně Cushingova syndromu a adrenální suprese (viz bod 4.5).

Souběžné užívání salmeterolu a Atazanaviru Krka může způsobit zvýšení kardiovaskulárních

nežádoucích účinků spojených se salmeterolem. Souběžné podávání salmeterolu a Atazanaviru Krka se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Absorpce atazanaviru může být snížena v situacích, kdy je zvýšeno pH žaludku, a to bez ohledu na příčinu.

Souběžné podávání Atazanaviru Krka s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje (viz bod 4.5). Jestliže je kombinace Atazanaviru Krka s inhibitory protonové pumpy posouzena jako nezbytná, doporučuje se pečlivé klinické sledování v kombinaci se zvýšením dávky Atazanaviru Krka na 400 mg a 100 mg ritonaviru; dávky inhibitorů protonové pumpy srovnatelné s 20 mg omeprazolu nemají být překročeny.

Souběžné podávání Atazanaviru Krka a další hormonální antikoncepce nebo perorální antikoncepce obsahující progestogeny kromě norgestimátu nebo norethisteronu nebylo studováno, a proto je třeba se toho vyvarovat (viz bod 4.5).

Pediatrická populace Bezpečnost Asymptomatické prodloužení PR intervalu bylo častější u pediatrických pacientů než u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první a druhý stupeň AV bloku (viz bod 4.8). Opatrnosti je třeba při užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že mohou způsobit prodloužení PR. U dětských pacientů s již existujícími problémy převodu (druhý nebo vyšší stupeň atrioventrikulárního bloku nebo komplexní blokády Tawarova raménka) se má Atazanavir Krka užívat s opatrností a pouze tehdy, pokud prospěch převáží riziko. Na základě přítomnosti klinických nálezů (např. bradykardie) se doporučuje monitorovat srdeční funkci.

Účinnost Atazanavir/ritonavir není účinný u virových kmenů nesoucích mnohočetné mutace pro rezistenci. Pomocné látky Laktosa Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je-li Atazanavir Krka podáván souběžně s ritonavirem, je profil ritonaviru určující pro metabolické lékové interakce, protože ritonavir je silnější inhibitor CYP3A4 než atazanavir. Před začátkem léčby přípravkem Atazanavir Krka s ritonavirem je nutné prostudovat souhrn údajů o přípravku pro ritonavir.

Atazanavir se metabolizuje v játrech prostřednictvím CYP3A4. Tím CYP3A4 inhibuje. Proto je podávání přípravku Atazanavir Krka kontraindikováno v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a mají úzký terapeutický index: kvetiapin, lurasidon, alfuzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil, triazolam, perorálně podávaný midazolam, lomitapid a námelové alkaloidy, hlavně ergotamin a dihydroergotamin (viz bod 4.3).

Souběžné podávání atazanaviru s přípravky obsahujícími grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru je kontraindikováno z důvodu zvýšení plazmatických koncentrací grazopreviru a elbasviru a možného zvýšeného rizika zvýšení hladin ALT spojených se zvýšenými koncentracemi grazopreviru (viz bod 4.3). Souběžné podávání atazanaviru s fixní kombinací dávek glekapreviru/pibrentasviru je kontraindikováno z důvodu možného rizika zvýšení hladin ALT v důsledku významného zvýšení plazmatických koncentrací glekapreviru a pibrentasviru (viz bod 4.3).

Jiné interakce

• V následující tabulce jsou uvedeny interakce atazanaviru s jinými léčivými přípravky (zvýšení je označeno jako “↑”, snížení jako “↓”, žádná změna jako “↔”). Pokud je dostupný, je 90% interval

spolehlivosti (CI) uveden v kulatých závorkách. Není-li uvedeno jinak, byly studie uvedené v Tabulce 2 prováděny na zdravých subjektech. Je důležité zmínit, že mnoho studií bylo provedeno s nepotencovaným atazanavirem, který není doporučeným režimem pro atazanavir (viz bod 4.4).

Je-li vysazení ritonaviru lékařsky odůvodněné striktně danými podmínkami (viz bod 4.4), zvláštní pozornost se má věnovat interakcím atazanaviru, které se mohou lišit vzhledem k nepřítomnosti ritonaviru (viz informace v tabulce č. 2).

Interakce atazanaviru s jinými léky, včetně těch, jejichž souběžné podávání je kontraindikováno, jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka 2: Interakce atazanaviru s jinými léčivými přípravky

• V případě vysazení ritonaviru z doporučeného režimu potencovaného atazanaviru (viz bod 4.4) Platí stejná doporučení pro lékové interakce kromě následujících:

• nedoporučuje se souběžné podávání s tenofovirem, , inhibitory protonové pumpy a buprenorfinem a je kontraindikováno s karbamazepinem, fenytoinem a fenobarbitalem.

• nedoporučuje se souběžné podávání s famotidinem, ale pokud je třeba, má se atazanavir bez ritonaviru podávat vždy 2 hodiny po podání famotidinu nebo 12 hodin před jeho podáním.

Jednotlivá dávka famotidinu nemá přesáhnout 20 mg, a celková denní dávka famotidinu nemá přesáhnout 40 mg.

• je třeba zvážit, že
• souběžné podávání apixabanu, dabigatranu nebo rivaroxabanu a atazanaviru bez ritonaviru může ovlivnit koncentrace apixabanu, dabigatranu nebo rivaroxabanu,
• souběžné podávání vorikonazolu a atazanaviru bez ritonaviru může ovlivňovat koncentrace atazanaviru,
• souběžné podávání flutikasonu a atazanaviru bez ritonaviru může zvýšit koncentraci flutikasonu ve srovnání s podáním flutikasonu samostatně,
• pokud je souběžně podávána perorální hormonální antikoncepce s atazanavirem bez ritonaviru, doporučuje se, aby hormonální antikoncepce neobsahovala více než 30 µg ethinylestradiolu,
• není nutná žádná úprava dávky lamotriginu.

Pediatrická populace Interakce byly studovány pouze u dospělých.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky atazanaviru. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Atazanavir Krka s ritonavirem v těhotenství lze zvážit pouze tehdy, převyšuje-li předpokládaný prospěch potenciální riziko.

• V klinické studii AI424-182 bylo podáváno 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru nebo 400 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru v kombinaci se zidovudinem/lamivudinem 41 těhotným ženám během druhého a třetího trimestru. U 6 žen z 20 (30 %) s kombinací atazanavir/ritonavir 300/100 mg a u 13 žen z 21 (62 %) s kombinací atazanavir/ritonavir 400/100 mg se vyskytla hyperbilirubinemie stupně 3-4. Ve studii AI424-182 nebyly pozorovány žádné případy laktátové acidózy.

Studie hodnotila 40 kojenců, kteří dostávali antiretrovirovou profylaktickou léčbu (která nezahrnovala atazanavir), a byli HIV-1 DNA negativní v době narození a/nebo během prvních 6 týdnů po porodu. U

• 3 kojenců z 20 (15 %) narozených ženám, které byly léčeny kombinací atazanavir/ritonavir 300/100 mg, a u 4 kojenců z 20 (20 %) narozených ženám, které byly léčeny kombinací atazanavir/ritonavir 400/100 mg, došlo ke zvýšení celkového bilirubinu (stupeň 3-4). Nic nenasvědčovalo výskytu patologického ikteru a 6 kojenců ze 40 v této studii podstoupilo maximálně 4denní fototerapii. Nebyly hlášeny žádné případy kernikteru u novorozenců. Doporučené dávkování viz bod 4.2 a farmakokinetické údaje viz bod 5.2.

Není známo, zda podávání atazanaviru s ritonavirem těhotným ženám může exacerbovat fyziologickou hyperbilirubinemii a vést až ke kernikteru novorozenců a kojenců. V období před porodem je nutné zvážit častější sledování.

Kojení

• V mateřském mléce byla zjištěna přítomnost atazanaviru. Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily.

Fertilita V neklinické studii zaměřené na fertilitu a časný embryonální vývoj u potkanů pozměnil atazanavir cyklus hárání (estrus) bez vlivu na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být informováni o tom, že v průběhu léčby, jejíž součástí je atazanavir, byly hlášeny závratě (viz bod 4.8).

24

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Bezpečnost atazanaviru v terapeutické kombinaci s jinými antiretrovirovými léky byla sledována u

• 1 806 dospělých pacientů, kteří dostávali atazanavir 400 mg jednou denně (1 151 pacientů, medián trvání 52 týdnů a maximální doba trvání 152 týdnů) anebo atazanavir 300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně (655 pacientů, medián trvání 96 týdnů a maximální doba trvání 108 týdnů).

Nežádoucí účinky byly shodné mezi pacienty, kteří dostávali atazanavir 400 mg jednou denně a těmi, kteří dostávali atazanavir 300 mg s ritonavirem 100 mg jednou denně, kromě ikteru a zvýšení hladin celkového bilirubinu, častěji hlášených u kombinace atazanavir plus ritonavir.

Mezi pacienty, kteří dostávali atazanavir v dávce 400 mg jednou denně nebo atazanavir v dávce 300 mg se 100 mg ritonaviru jednou denně, byly, bez ohledu na závažnost, nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, u nichž se předpokládala aspoň možná souvislost s léčebným režimem, obsahujícím atazanavir spolu s jedním nebo více NRTI: nauzea (20%), průjem (10%) a ikterus (13%). Mezi pacienty dostávajícími atazanavir v dávce 300 mg se 100 mg ritonaviru frekvence ikteru byla 19%. Ve většině případů byl vznik ikteru hlášen v průběhu několika dnů až několika měsíců od začátku léčby (viz bod 4.4).

Během postmarketingového sledování bylo u pacientů infikovaných HIV užívajících atazanavir v kombinaci s ritonavirem nebo bez něj hlášeno chronické onemocnění ledvin. Rozsáhlá prospektivní observační studie prokázala souvislost mezi zvýšenou incidencí chronického onemocnění ledvin a kumulativní expozicí léčebnému režimu obsahujícímu atazanavir/ritonavir u pacientů infikovaných HIV s iniciálně normální eGFR. Tato souvislost byla pozorována nezávisle na expozici tenofovirdisoproxilu. Pravidelné monitorování renálních funkcí pacientů se má provádět po celou dobu trvání léčby (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Zhodnocení nežádoucích účinků atazanaviru vychází z bezpečnostních údajů z klinických studií a postmarketingových zkušeností. Frekvence výskytu nežádoucích účinků, uvedených níže, je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

• 25

a Tyto nežádoucí účinky byly identifikovány během postmarketingého sledování, nicméně četnost byla stanovena ze statistických výpočtů založených na celkovém počtu pacientů vystavených atazanaviru v randomizovaných kontrolovaných a jiných dostupných klinických studiích (n = 2321). bPro bližší informace viz Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Metabolické parametry Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvyšování tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Exantém a s ním spojené syndromy Vyrážky jsou obvykle mírné až středně závažné makulopapulární kožní exantémy, které se objevují během prvních 3 týdnů od zahájení terapie atazanavirem.

Při používání atazanaviru byly hlášeny Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), erythema multiforme, toxické kožní exantémy a léková vyrážka s eosinofilií a systémovými projevy (DRESS) (viz bod 4.4).

Laboratorní abnormality Nejčastěji se vyskytujícími laboratorními abnormalitami u pacientů léčených kombinací atazanaviru s jedním nebo více NRTI byly zvýšení celkového bilirubinu vyskytující se převážně jako zvýšení nepřímého [nekonjugovaného] bilirubinu (87 % stupně 1, 2, 3 nebo 4). Zvýšení celkového bilirubinu

3. nebo 4. stupně bylo pozorováno u 37 % (6% 4.stupně). U 53 % z celkového počtu pacientů již léčených atazanavirem v dávce 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně v mediánu doby trvání 95 týdnů byly hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.- 4. stupeň. U dosud neléčených pacientů, kteří dostávali atazanavir 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně po medián doby trvání 96 týdnů, 48 % pacientů mělo hladiny celkového bilirubinu zvýšeny na 3.-4. stupeň (viz bod 4.4).

Jiné klinicky významné laboratorní abnormality (stupně 3 nebo 4) zaznamenané u ≥ 2% pacientů, léčených kombinací obsahující atazanavir s jedním nebo více NRTI zahrnovaly: zvýšení hladiny kreatinkinázy (7%), zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) (5%), nízký počet neutrofilů (5%), zvýšení hladiny aspartát-aminotransferázy (AST) (3%) a zvýšení hladiny lipázy (3%).

• U 2 % pacientů, léčených atazanavirem došlo k současnému zvýšení hladin ALT/AST 3-4 stupně a zvýšení hladiny celkového bilirubinu 3 – 4 stupně.

• 26

• Pediatrická populace

• V klinické studii AI424-020 u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců až do < 18 let, kteří užívali buď atazanavir ve formě perorálního prášku či tobolek, byla průměrná doba léčby atazanavirem 115 týdnů. Bezpečnostní profil v této studii byl celkově srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých. U pediatrických pacientů byl hlášen asymptomatický první stupeň (23%) a druhý stupeň (1%) atrioventrikulárního bloku. Nejčastěji hlášenou laboratorní abnormalitou u pediatrických pacientů užívajících atazanavir bylo zvýšení celkového bilirubinu (≥ 2,6krát horní hranice normy, stupně 3-4), které se vyskytlo u 45% pacientů.

V klinických studiích AI424-397 a AI424-451, u pediatrických pacientů od 3 měsíců do méně než 11 let věku, byla průměrná doba léčby atazanavirem ve formě perorálního prášku 80 týdnů. Nebyla lášena žádná úmrtí. Bezpečnostní profil v těchto studiích byl celkově srovnatelný s předchozími studiemi u pediatrických a dospělých pacientů. Nejčastěji hlášenými laboratorními abnormalitami u pediatrických pacientů užívajících atazanavir ve formě perorálního prášku bylo zvýšení hladiny celkového bilirubinu (≥ 2,6násobek ULN, stupeň 3-4, 16%) a zvýšení hladiny amylázy (stupeň 3-4, 33%) většinou nepankreatického původu. Zvýšení hladin ALT v těchto studiích bylo častěji hlášeno u pediatrických pacientů než u dospělých.

Další zvláštní populace Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a hepatitidy C Mezi 1 151 pacienty léčenými 400 mg atazanaviru jednou denně bylo 177 pacientů současně infikováno chronickou hepatitidou B nebo C a mezi 655 pacienty, kterým bylo podáváno 300 mg atazanaviru se 100 mg ritonaviru jednou denně, bylo infikováno chronickou hepatitidou B nebo C 97 pacientů. U takto infikovaných pacientů byla pravděpodobnost zvýšení jaterních aminotransferáz oproti normálu vyšší než u těch bez chronické virové hepatitidy. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v četnosti zvýšení hladiny bilirubinu mezi těmito pacienty a pacienty bez virové hepatitidy. Frekvence léčbou vyvolané hepatitidy nebo elevace aminotransferáz u takto infikovaných pacientů byla srovnatelná mezi režimy s atazanavirem a s komparátorem (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkovaním atazanavirem u lidí jsou omezené. Jednorázové dávky až do výše 1 200 mg podávané zdravým jedincům byly bez příznaků nežádoucích účinků. Při vysokých dávkách, vedoucích k vysoké expozici byly zaznamenány případy ikteru způsobeného hyperbilirubinemií nepřímého (nekonjugovaného) bilirubinu (bez přítomných změn funkčních jaterních testů) nebo k prodloužení intervalu PR (viz body 4.4 a 4.8)

Léčba předávkování přípravkem Atazanavir Krka spočívá v použití obecných podpůrných opatření včetně monitorování vitálních funkcí, elektrokardiogramu (EKG) a sledování klinického stavu pacienta. V indikovaných případech lze neabsorbovaný atazanavir odstranit ze žaludku vyvoláním zvracení nebo laváží. K odstranění neabsorbovaného léku lze použít i aktivní uhlí. Na předávkování přípravkem Atazanavir Krka neexistuje žádné specifické antidotum. Jelikož se atazanavir extenzivně metabolizuje v játrech a váže se významně na bílkoviny, je nepravděpodobné, že by použití dialýzy bylo přínosné pro odstranění signifikantního množství léku.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:

J05AE08 Mechanismus účinku Atazanavir je azapeptidový inhibitor HIV-1 proteázy (PI). Sloučenina selektivně inhibuje virově specifické štěpení virových proteinů Gag-Pol v buňkách infikovaných viry HIV-1, čímž brání tvorbě zralých virionů a infikování dalších buněk. Antivirová aktivita in vitro: atazanavir vykazuje anti-HIV-1 aktivitu (včetně všech testovaných druhů) a anti-HIV-2 aktivitu v buněčné kultuře. Rezistence Antiretrovirová léčba dříve neléčených dospělých pacientů V klinických studiích antiretrovirové léčby u dříve neléčených pacientů, kteří byli léčeni nepotencovaným atazanavirem, je substituce I50L, někdy v kombinaci se změnou A71V, známkou substituce pro rezistenci na atazanavir. Stupeň rezistence na atazanavir se pohyboval v rozmezí 3,5 až 29násobku bez důkazů pro fenotypovou zkříženou rezistenci na ostatní PI. V klinických studiích antiretrovirové léčby dříve neléčených pacientů léčených potencovaným atazanavirem se substituce 150L neobjevila u žádného pacienta bez výchozích substitucí PI. Substituce N88S byla vzácně zaznamenána u pacientů s virologickým selháním léčených atazanavirem (s nebo bez ritonaviru). Zatímco její výskyt s jinými substitucemi proteáz může být jednou z příčin snížené citlivosti na atazanavir, samotná N88S v klinických studiích nevedla vždy k fenotypové rezistenci vůči atazanaviru anebo měla stálý vliv na klinickou účinnost.

Tabulka 3. Substituce de novo v léčbě dosud neléčených pacientů, u kterých selhala léčbaatazanavirem + ritonavirem (studie 138, 96 týdnů)

a počet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání (HIV RNA ≥ 400 kopií/ml).

Substituce M184I/V se objevila u 5/26 pacientů s virologickým selháním léčených atazanavirem/ritonavirem a u 7/26 pacientů s virologickým selháním léčených lopinavirem/ritonavirem.

Antiretrovirová léčba léčených dospělých pacientů Mezi 100 izoláty, získaných od pacientů ze studií 009, 043 a 045 již dříve podstoupivších antiretrovirovou léčbu obsahující buď atazanavir, atazanavir + ritonavir nebo atazanavir + sachinavir, a která byla označená jako neúspěšná, byl potvrzen rozvoj rezistence na atazanavir. U 60 izolátů od pacientů léčených buď atazanavirem nebo atazanavirem + ritonavirem, 18 (30%) se objevil 150L fenotyp, předtím popsaný u pacientů bez předchozí léčby.

Tabulka 4. Substituce de novo v léčbě pacientů, u kterých selhala léčba atazanavirem +ritonavirem (studie 045, 48 týdnů)

• a počet pacientů s párovými genotypy klasifikovanými jako virologické selhání (HIV RNA ≥ 400 kopií/ml).
• b 10 pacientů mělo výchozí fenotypovou rezistenci na atazanavir + ritonavir (násobenou změnou [FC]>5.2). Citlivost FC v buněčné kultuře závislé na referenčním nekontrolovaně rostoucím typu byla analyzována použitím PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornia, USA)

Žádná ze substitucí de novo (viz Tabulka 4) není specifická pro atazanavir a může reflektovat znovu objevení rezistence skryté během léčby atazanavirem + ritonavirem u již dříve léčených pacientů ze studie 045.

K rezistenci u pacientů již dříve léčených antiretrovirovými prostředky dochází hlavně kumulací velkých a malých substitucí vedoucích k rezistenci již dříve popsaných, které způsobují rezistenci na inhibitory proteáz.

Klinické výsledky

• U dospělých pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky Studie 138 je mezinárodní randomizovaná, otevřená, multicentrická, prospektivní studie zahrnující pacienty dosud neléčené antretrovirotiky a srovnávající atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg jednou denně) s lopinavirem/ritonavirem (400 mg/100 mg dvakrát denně), každý v kombinaci s fixní dávkou tenofovir-disoproxil-fumarát/emtricitabin (300 mg/200 mg tablety jednou denně). Rameno atazanavir /ritonavir ukázalo podobnou (non-inferiorita) antivirovou účinnost ve srovnání s ramenem lopinavir/ritonavir, když tato byla stanovena podle podílu pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml v týdnu 48 (Tabulka 5). Analýza údajů z 96 týdnů léčby ukázala přetrvávání antivirové aktivity (Tabulka 5).

• Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii 138a

• a Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 214 buněk/mm3 (rozmezí 2 až 810 buněk/mm3) a průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,94 log10 kopií/ml (rozmezí 2,6 až 5,88 log10kopií/ml)

• b Atazanavir/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně).

• c Lopinavir/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně).

• d Analýza "intent-to-treat" s chybějícími hodnotami považovanými za selhání.

• e Analýza pacientů, kteří dokončili studii podle protokolu: vyřazení pacienti, kteří nedokončili léčbu, a pacienti s velkými odchylkami od protokolu.

• f Počet hodnotitelných pacientů. Údaje ohledně vysazení ritonaviru z doporučeného potencovaného režimu atazanaviru (viz také bod

• 4.4) Studie 136 (INDUMA)

• V otevřené randomizované, srovnávací studii sledující 26 až 30týdenní indukční fázi léčby atazanavirem 300 mg + ritonavirem 100 mg 1x denně a s dvěma NRTI (n=85), neboostovaným atazanavirem 400 mg jednou denně s dvěma NRTI podávanými během 48týdenní udržovací fáze (n=87), měly oba typy léčby podobnou antivirovou účinnost u subjektů infikovaných HIV s plně potlačenou replikací HIV. Podíl pacientů s HIV RNA < 50 kopií/ml byl 78 %ve větvi

29

nepotencovaného atazanaviru se dvěma NRTI a 75 % ve větvi atazanavir + ritonavir se dvěma NRTI.

Jedenáct pacientů (13%) ve větvi nepotencovaného atazanaviru a 6 pacientů (7%) ve větvi atazanavir + ritonavir mělo virologický relaps. Čtyři pacienti ve větvi nepotencovaného atazanaviru a 2 pacienti ve větvi atazanavir + ritonavir měli v průběhu udržovací fáze podíl HIV RNA > 500 kopií/ml. Ani v jedné z větví se neprokázal vznik rezistence na inhibitory proteáz. U 2 pacientů ve větvi nepotencovaného atazanaviru a u 1 pacienta ve větvi atazanavir + ritonavir došlo k substituci M184V reverzní transkriptázy, která zajišťuje rezistenci k lamivudinu a emtricitabinu.

Ve větvi nepotencovaného atazanaviru došlo k menšímu počtu případů přerušení léčby než ve větvi atazanavir + ritonavir (1 oproti 4 případům). Ve větvi nepotencovaného atazanaviru došlo k menšímu počtu případů hyperbilirubinemie a ikteru než ve větvi atazanavir + ritonavir (18 oproti 28 případům).

U dospělých pacientů již léčených antiretrovirotiky Studie 045 je randomizovaná, multicentrická studie srovnávající atazanavir/ritonavir (300/100 mg jednou denně) a atazanavir/sachinavir (400/1 200 mg jednou denně) s kombinací lopinaviru + ritonaviru (kombinace fixních dávek 400/100 mg dvakrát denně), každá v kombinaci s tenofovirdisoproxilem (viz body 4.5 a 4.8) a jedním NRTI u pacientů s virologickým selháním při dvou nebo více předchozích antiretrovirových terapeutických režimech obsahujících nejméně jeden PI, NRTI a NNRTI. U randomizovaných pacientů představoval průměrný čas předchozí antiretrovirové expozice 138 týdnů pro PI, 281 týdnů pro NRTI a 85 týdnů pro NNRTI. Při zahájení 34% pacientů dostávalo PI a 60% dostávalo NNRTI. 15 ze 120 pacientů (13%) v léčebné větvi atazanavir + ritonavir a 17 ze 123 pacientů (14%) větve lopinavirové + ritonavirové mělo 4 nebo více PI substitucí L10, M46, I54, V82, I84 a L90. U 32 % pacientů ve studii byl nalezen virový kmen s méně než dvěma substitucemi NRTI.

Primárním cílovým parametrem byl průměrný časový rozdíl ve změnách hodnot HIV RNA proti výchozím hodnotám v průběhu 48 týdnů (Tabulka 6).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti v týdnu 48a a v týdnu 96 (studie 045)

• a Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 337 buněk/mm3 (rozmezí: 14 až 1 543 buněk/mm3) a průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,4 log10kopií/ml (rozmezí: 2,6 až 5,88 log10 kopií/ml).
• b ATV/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně).
• c LPV/RTV s tenofovir-disoproxil-fumarátem/emtricitabinem (fixní dávka 300 mg/200 mg tablet jednou denně).
• d Interval spolehlivosti.
• e Počet hodnotitelných pacientů.
• f Analýza "intent-to-treat", s chybějícími hodnotami považovanými za selhání. Respondenti na LPV/RTV, kteří dokončili léčbu před týdnem 96, byli z analýzy týdne 96 vyřazeni. Procento pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml bylo 53% a 43% pro ATV/RTV a 54% a 46% pro LPV/RTV v týdnech 48 a 96.
• g Zvolené substituce zahrnovaly jakoukoliv změnu na pozicích L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, a L90 (0-2, 3, 4 nebo více) od výchozích hodnot. NA =není relevantní. Během 48 týdnů léčby průměrné změny od výchozích hladin HIV RNA byly pro atazanavir +

ritonavir a pro lopinavir + ritonavir podobné (ne však horší). Shodné výsledky byly získány pomocí analytické metody použité při posledním sledování (průměrný časový rozdíl 0,11, 97,5% interval spolehlivosti [-0,15, 0,36]). Podle "as-treated" analýzy, vyjímaje chybějící hodnoty, byly podíly pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml (< 50 kopií/ml) ve větvi atazanavir + ritonavir 55% (40%) a ve větvi lopinavir + ritonavir 56% (46%).

Během 96 týdnů léčby průměrné změny HIV RNA oproti výchozím hodnotám pro atazanavir + ritonavir a pro lopinavir + ritonavir splnily kritéria pro neinferioritu na základě pozorovaných případů. Shodné výsledky byly získány pomocí analytické metody použité při posledním sledování. Podle „astreated“ analýzy s vyjmutím chybějících hodnot byl podíl pacientů s HIV RNA < 400 kopií/ml (< 50 kopií/ml) pro atazanavir + ritonavir 84 % (72 %) a pro lopinavir+ritonavir 82 % (72 %). Je důležité poukázat na to, že v době 96týdenní analýzy zůstalo ve studii 48 % všech pacientů.

Ukázalo se, že atazanavir + sachinavir je méně účinný než lopinavir + ritonavir. Pediatrická populace

Zhodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti atazanaviru bylo provedeno na základě údajů z otevřené, multicentrické klinické studie AI424-020 vedené u pacientů ve věku od 3

• měsíců až do 21 let. Celkem v této studii 182 pediatrických pacientů (81 dosud bez antiretrovirové léčby a 101 s předchozí antiretrovirovou terapií) dostávalo jednou denně atazanavir (tobolky nebo prášek) s ritonavirem nebo bez ritonaviru, v kombinaci s dvěma NRTI.

Klinické údaje získané z této studie nejsou dostatečné, aby podpořily užívání atazanaviru (s nebo bez ritonaviru) u dětí mladších 6 let.

Údaje o účinnosti pozorované u 41 dětských pacientů od 6 let až do věku 18 let, kteří dostávali atazanavir ve formě tobolky s ritonavirem jsou uvedeny v tabulce 7. U dětských dosud neléčených pacientů byl průměrný výchozí počet buněk CD4 344 buněk/mm3 (rozmezí: 2 až 800 buněk/ mm3) a

průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA byla 4,67 log10 kopií/ml (rozmezí: 3,70 až 5,00 log10 kopií/ml). U již léčených pediatrických pacientů byl průměrný výchozí počet buněk CD4 522 buněk/mm3 (rozmezí: 100 až 1157 buněk/ mm3) a průměrná výchozí plazmatická hladina HIV-1 RNA

byla 4,09 log10 kopií/ml (rozmezí: 3,28 až 5,00 log10 kopií/ml).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti (pediatričtí pacienti ve věku 6 let až do 18 let) v týdnu 48 (studieAI424-020)

• a Analýza "Intent-to-treat" s chybějícími hodnotami považovanými za selhání.

• b Počet hodnotitelných pacientů.

• c PI hlavní L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI méně závažné: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

• d Zahrnuje pacienty s výchozími hodnotami rezistence. NA = není relevantní

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika atazanaviru byla hodnocena u zdravých dospělých dobrovolníků a HIV-infikovaných

pacientů. Mezi oběma skupinami nebyly nalezeny signifikantní rozdíly. Farmakokinetika atazanaviru byla nelineární povahy.

Absorpce: u HIV infikovaných pacientů (n = 33, kombinované studie) opakované dávky atazanaviru 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru podávané jednou denně s jídlem vedly ke geometrickému průměru (CV%) hodnoty Cmax pro atazanavir 4 466 (42 %) ng/ml, čehož bylo dosaženo přibližně za 2,5 hodiny. Geometrický průměr (CV%) pro hodnoty atazanaviru Cmin a AUC byla 654 (76 %) ng/ml, resp.44 185 (51%) ng•h/ml.

• U pacientů infikovaných HIV (n = 13) vedly opakované dávky atazanaviru 400 mg (bez ritonaviru) jednou denně s jídlem ke geometrickému průměru (CV%) atazanaviru Cmax 2298 (71) ng/ml, s časem dosažení Cmax přibližně 2,0 hodiny. Geometrický průměr (CV%) atazanaviru byl pro Cmin 120 (109) ng/ml a pro AUC 14874 (91) ng•h/ml.

Vliv stravy: souběžné podávání atazanaviru a ritonaviru s jídlem optimalizovalo biologickou dostupnost atazanaviru. Souběžné podání jedné dávky 300 mg atazanaviru a dávky 100 mg ritonaviru vedlo k 33% zvýšení hodnoty AUC a k 40% zvýšení jak Cmax, tak i 24hodinové koncentrace atazanaviru ve srovnání se stavem nalačno. Souběžné podání s jídlem o vysokém obsahu tuku neovlivnilo hodnotu AUC atazanaviru ve srovnání se stavem nalačno a hodnota Cmax byla pod 11% hodnoty nalačno. Hodnota 24hodinové koncentrace po vysoce tučném jídlu byla zvýšena zhruba o 33% vzhledem k opožděné absorpci; medián Tmax se zvýšil z 2,0 na 5,0 hodin. Podání atazanaviru s ritonavirem buď s lehkým jídlem nebo s jídlem o vysokém obsahu tuku snížilo koeficient změny AUC a Cmax na přibližně 25% v porovnání se stavem nalačno. Aby se zlepšila biologická dostupnost a minimalizovala variabilita, má se atazanavir užívat s jídlem.

Distribuce: atazanavir se vázal asi z 86% na lidské sérové proteiny v koncentračním rozsahu 100 až 10 000 ng/ml. Atazanavir se vázal jak na alfa-1-acidoglykoprotein (AAG) tak na albumin v podobném rozsahu (89 % a 86 % při 1 000 ng/ml). Ve studii opakovaného podávání HIV-infikovaným pacientům byl po podávání dávky 400 mg jednou denně spolu s lehkým jídlem po dobu 12 týdnů atazanavir nalezen v cerebrospinálním moku a ve spermatu.

Metabolizmus: studie na lidech a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrozomů prokázaly, že atazanavir je metabolizován izoenzymem CYP3A4 na metabolity oxygenací. Metabolity se poté vylučují do žluče buď jako volné nebo jako metabolity glukuronidované. Další méně významné metabolické cesty představuje N-dealkylace a hydrolýza. V plazmě byly určeny dva méně významné metabolity atazanaviru. Žádný z metabolitů nevykazoval in vitro antivirovou aktivitu.

Eliminace: po podání jednotlivé 400 mg dávky 14C-atazanaviru se ve stolici a v moči zjistilo 79 % a 13 % celkové radioaktivity. Přibližně 20 % a 7 % podaného léčiva bylo ve stolici a v moči nalezeno v nezměněné podobě. Průměrná exkrece nezměněného léčiva močí po 2týdenním podávání 800 mg jednou denně představovala 7 %. U pacientů infikovaných HIV virem (n = 33, kombinované studie) byl průměrný poločas v rámci dávkovacího intervalu atazanaviru 12 hodin v rovnovážném stavu po podání 300 mg denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, s lehkým jídlem.

Zvláštní skupiny populace Porucha funkce ledvin: u zdravých subjektů bylo ledvinami vyloučeno přibližně 7 % atazanaviru z podané dávky v nezměněné podobě. Nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data získaná od pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří užívali atazanavir s ritonavirem. Atazanavir (bez ritonaviru) byl hodnocen u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (n=20), včetně pacientů na hemodialýze, při opakovaném podávání dávky 400 mg jednou denně. Ačkoliv tato studie měla některá omezení (např. koncentrace volné látky nebyly sledovány), výsledky naznačily, že farmakokinetické parametry atazanaviru byly sníženy o 30 % až 50 % u pacientů na hemodialýze oproti pacientům s normální funkcí ledvin. Mechanizmus tohoto poklesu není znám. (Viz body 4.2 a 4.4) Porucha funkce jater: atazanavir se primárně metabolizuje a vylučuje játry. Atazanavir (bez ritonaviru) byl hodnocen u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (14

pacientů s Child-Pugh třídy B a 2 pacienti s Child-Pugh třídy C) po jedné dávce 400 mg. Průměrný AUC(0-∞) byl o 42 % vyšší u pacientů s poruchou funkce jater než u zdravých jedinců. Průměrný biologický poločas atazanaviru u pacientů s poruchou funkce jater byl 12,1 hodin ve srovnání s 6,4 hodinami u zdravých subjektů. Nebyl sledován dopad poškozené funkce jater na farmakokinetiku atazanaviru v dávce 300 mg s ritonavirem. Očekávají se zvýšené koncentrace atazanaviru podaného s nebo bez ritonaviru u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3, a 4.4).

Věk/pohlaví: studie farmakokinetiky atazanaviru, která proběhla u 59 zdravých mužů a žen (29 mladých, 30 starších) neprokázala klinicky významné rozdíly mezi osobami různého věku nebo pohlaví.

Rasa: farmakokinetická analýza vzorků populace získaných z klinických studií fáze II prokázala, že neexistuje rasové ovlivnění farmakokinetiky atazanaviru.

Těhotenství: Farmakokinetická data u žen infikovaných HIV užívajících atazanavir ve formě tobolky s ritonavirem jsou uvedená v tabulce 8.

Tabulka 8: Farmakokinetika ustáleného stavu atazanaviru s ritonavirem u HIVinfikovaných sytých těhotných žen

• a Bylo zjištěno, že vrcholová koncentrace atazanaviru a jeho plochy pod křivkami (AUC) byly přibližně o 26-40 % vyšší v období po porodu (4.-12. týden) než hodnoty, které byly dříve nalezeny u HIV infikovaných netěhotných žen. Minimální plazmatické koncentrace atazanaviru byly přibližně 2x vyšší v období po porodu ve srovnání s hodnotami dříve pozorovanými u HIV infikovaných netěhotných pacientek.
• b Cmin je koncentrace po 24 hodinách po podání.

Pediatrická populace Byla pozorována tendence k vyšší clearance u mladších dětí po normalizaci na tělesnou hmotnost. Jako výsledek byl pozorován vyšší poměr mezi vrcholovými koncentracemi a minimálními koncentracemi na konci dávkovacího intervalu; ačkoliv při doporučeném dávkování se očekávají geometrické průměry expozice atazanaviru (Cmin, Cmax a AUC) u pediatrických pacientů podobné jako ty pozorované u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek, prováděných na myších, potkanech a psech, byly nálezy týkající se atazanaviru obecně vázány na játra a zahrnovaly obvykle minimální až střední zvýšení sérového bilirubinu a jaterních enzymů, hepatocelulární vakuolizaci a hypertrofii, a - pouze u myších samic- nekrózu jednotlivých jaterních buněk. Systémové expozice atazanaviru u myších samců, potkanů a psů dávkami spojenými s hepatickými změnami, byly přinejmenším stejné jako ty, které byly nalezeny u lidí při dávkách 400 mg jednou denně. Expozice atazanaviru, která u myších samic vyvolávala nekrózu jednotlivých buněk byla 12krát vyšší, než expozice u lidí při dávce 400 mg jednou denně. Minimální až mírný vzestup cholesterolu v séru a glukosy byl zaznamenán u potkanů, ale ne u myší a psů.

Ve studiích in vitro, při koncentraci atazanaviru (30 μM) odpovídající 30násobku Cmax koncentrace nevázaného léčiva u lidí, byly draslíkové kanály klonovaných lidských kardiocytů (hERG) inhibovány z 15 %. Podobné koncentrace atazanaviru ve studii s králičími Purkyňovými vlákny prodloužily dobu trvání akčního potenciálu (APD90) o 13 %. Elektrokardiografické změny (sinusová bradykardie, prodloužení PR intervalu, prodloužení QT intervalu a rozšíření QRS komplexu) byly pozorovány jen v počáteční 2týdenní studii perorální toxicity uskutečněné na psech. Následné 9měsíční studie perorální toxicity na psech neprokázaly elektrokardiografické změny související s lékem. Klinická relevance těchto neklinických dat není známa. Potenciální účinky tohoto léčiva na srdce u lidí nelze vyloučit (viz body 4.4 a 4.8). Možnost prodloužení PR intervalu je nutno brát v úvahu při předávkování (viz bod 4.9).

Ve studii fertility a časných embryonálních vývojových stádií u potkanů změnil atazanavir cyklus říje bez efektu na páření nebo fertilitu. Žádné teratogenní vlivy nebyly pozorovány u potkanů a králíků při dávkách pro matku již toxických. Ve studii na březích samicích králíka byly pozorovány u mrtvých nebo skonávajících samiček těžké žaludeční a intestinální léze při podávání dávek samicím, které 24krát převyšovaly nejvyšší dávky podávané ve studii sledující rozhodující stadia embryonálního vývoje. Při hodnocení vlivu atazanaviru na pre- a postnatální vývoj u potkanů bylo zjištěno, že dávky, pro samice již toxické, způsobovaly přechodné snížení hmotnosti mláďat. Systémová expozice atazanaviru při podávání dávek, které byly již pro samice toxické, byla přinejmenším stejná nebo o

• něco vyšší než ta, která byla zjištěna u lidí při podávání 400 mg jednou denně.

Atazanavir byl negativní v Amesově testu reverzní mutace, ale indukoval chromozomální aberace in vitro jak bez, tak i s metabolickou aktivací. V in vivo studiích na potkanech atazanavir neovlivňoval mikrojádra v kostní dřeni, nepoškozoval DNA v duodenu (comet assay) nebo neočekávanou DNA reparaci v játrech při plazmatických a tkáňových koncentracích, převyšující ty, které byly klastogenní in vitro.

• V dlouhodobých studiích kancerogenity atazanaviru na myších a potkanech byl pozorován zvýšený výskyt benigních jaterních adenomů pouze u myších samic. Zvýšený výskyt benigních jaterních adenomů u myších samic je pravděpodobně následek cytotoxických změn, manifestujících se jako prostá nekróza buněk a tento nález je považován za irelevantní u lidí při zamýšlených terapeutických expozicích. U myších samců a potkanů nebyly žádné známky kancerogenního působení nalezeny.

Atazanavir zvyšoval in vitro opacitu hovězí rohovky ve studii dráždivosti očí, což naznačuje, že by mohl mít v přímém styku s očima dráždivé účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky monohydrát laktosy krospovidon (typ A) magnesium-stearát

Obal tobolky Atazanaviru Krka 150 mg tvrdé tobolky Tělo: oxid titaničitý (E171) želatina

Víčko: oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) želatina inkoust:

šelak černý oxid železitý (E172) hydroxid draselný

Obal tobolky Atazanaviru Krka 200 mg tvrdé tobolky Tělo: oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) želatina

Víčko: oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) želatina inkoust:

šelak černý oxid železitý (E172) hydroxid draselný

Obal tobolky Atazanaviru Krka 300 mg tvrdé tobolky Tělo: oxid titaničitý (E171) želatina

Víčko: oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) černý oxid železitý (E172) želatina inkoust:

šelak oxid titaničitý (E171) hydroxid draselný

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Doba použitelnosti po prvním otevření je 2 měsíce, v případě uchovávání při teplotě do 25 °C.
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Atazanavir Krka 150 mg a 200 mg tvrdé tobolky HDPE lahvička s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem s vysoušedlem: 60 tvrdých tobolek, krabička.

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky HDPE lahvička s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem s vysoušedlem: 30 a 90 (3x30) tvrdých tobolek, krabička.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 150 mg tvrdé tobolky:

• 60 tvrdých tobolek: EU/1/19/1353/001 200 mg tvrdé tobolky:
• 60 tvrdých tobolek: EU/1/19/1353/002

300 mg tvrdé tobolky: 30 tvrdých tobolek: EU/1/19/1353/003 90 (3 x 30) tvrdých tobolek: EU/1/19/1353/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 25. 3. 2019
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

36

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovinsko TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Německo V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE  Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

•  Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

•  na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
•  při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

38

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky atazanavirum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 150 mg (jako atazanaviri sulfas).

Obsahuje také monohydrát laktosy. Další údaje v příbalové informaci.

Tvrdá tobolka 60 tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tobolky se polykají celé.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Doba použitelnosti po prvním otevření je 2 měsíce, v případě uchovávání při teplotě do 25 °C. Datum otevření: ____________

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

EU/1/19/1353/001

Lot

Atazanavir Krka 150 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

42

Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky atazanavirum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 150 mg (jako atazanaviri sulfas).

Obsahuje také monohydrát laktosy. Další údaje v příbalové informaci.

Tvrdá tobolka 60 tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tobolky se polykají celé.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EU/1/19/1353/001

Lot

Obsahuje také monohydrát laktosy. Další údaje v příbalové informaci.

Tvrdá tobolka 60 tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tobolky se polykají celé.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lot

Atazanavir Krka 200 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Obsahuje také monohydrát laktosy. Další údaje v příbalové informaci.

Tvrdá tobolka 60 tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tobolky se polykají celé.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lot

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky atazanavirum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas).

Obsahuje také monohydrát laktosy. Další údaje v příbalové informaci.

Tvrdá tobolka 30 tvrdých tobolek 90 (3 x 30) tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tobolky se polykají celé.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lot

Atazanavir Krka 300 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky atazanavirum

Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas).

Obsahuje také monohydrát laktosy. Další údaje v příbalové informaci.

Tvrdá tobolka 30 tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tobolky se polykají celé.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky Atazanavir Krka 200 mg tvrdé tobolky Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky atazanavirum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě.
• Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je Atazanavir Krka a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Atazanavir Krka užívat
3. Jak se Atazanavir Krka užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Atazanavir Krka uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je Atazanavir Krka a k čemu se používá

Atazanavir Krka je antivirový (nebo antiretrovirový) lék. Patří do skupiny léků nazývaných inhibitory proteázy. Tyto léky zamezují infekci virem HIV ( virus lidské imunitní nedostatečnosti) tím, že blokují bílkovinu, kterou virus HIV potřebuje pro své množení. Tyto léky snižují množství viru HIV ve vašem těle a následně posilují Váš imunitní systém. Takto Atazanavir Krka snižuje riziko rozvoje chorob spojených s HIV infekcí.

Atazanavir Krka tobolky mohou užívat dospělí a děti ve věku 6 let a starší. Váš lékař Vám předepsal přípravek Atazanavir Krka, protože jste nakažený(á) virem HIV, který způsobuje onemocnění AIDS. Je běžné, že se používá v kombinaci s jinými léky proti HIV. Váš lékař Vám doporučí, která kombinace těchto léků s přípravkem Atazanavir Krka je pro Vás nejlepší.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Atazanavir Krka užívatNeužívejte přípravek Atazanavir Krka

• jestliže jste alergický(á) na atazanavir nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

• jestliže máte středně těžké až těžké jaterní potíže. Váš lékař zhodnotí závažnost jaterního onemocnění předtím, než rozhodne o tom, zda můžete užívat přípravek Atazanavir Krka.

• jestliže užíváte některý z těchto léků: viz také Další léčivé přípravky a Atazanavir Krka

• rifampicin (antibiotikum používané k léčbě tuberkulózy).

• astemizol nebo terfenadin (jsou běžně užívané k léčbě alergických projevů; tyto léky mohou být volně prodejné); cisaprid (používaný k léčbě žaludečního refluxu, někdy zvaného pálení žáhy); pimozid (používaný k léčbě schizofrenie); chinidin nebo bepridil (užívané k úpravě srdečního rytmu); ergotamin, dihydroergotamin, ergometrin, methylergometrin (používané k léčbě bolestí hlavy); a alfuzosin (používaný k léčbě zvětšené prostaty).

• kvetiapin (používaný k léčbě schizofrenie, bipolární poruchy a velké depresivní poruchy);

• lurasidon (používaný k léčbě schizofrenie).

• přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum, rostlinný přípravek)

• triazolam a perorálně (ústy) podávaný midazolam (používané k usnutí a/nebo k odstranění úzkosti).

• lomitapid, simvastatin a lovastatin (používané ke snížení hladiny cholesterolu).

• přípravky obsahující grazoprevir, včetně fixní kombinace dávek elbasviru/grazopreviru a fixní kombinace dávek glekapreviru/pibrentasviru (používané k léčbě chronické infekce virem hepatitidy C (zánětu jater)).

• apalutamid (používaný k léčbě rakoviny prostaty), enkorafenib (používaný k léčbě zhoubného nádorového onemocnění) a ivosidenib (používaný k léčbě zhoubného nádorového onemocnění).

• karbamazepin, fenobarbital a fenytoin (používané k léčbě epilepsie).

Neužívejte s přípravkem Atazanavir Krka sildenafil, který se užívá k léčbě plicní arteriální hypertenze (tj. vysoký krevní tlak v plicních tepnách). Sildenafil se také užívá k léčbě poruch erekce (porucha ztopoření). Upozorněte svého lékaře, pokud užíváte sildenafil k léčbě poruch erekce.

Upozorněte okamžitě svého lékaře, pokud se Vás něco z tohoto týká. Upozornění a opatření Atazanavir Krka HIV infekci nevyléčí. Nadále může pokračovat rozvoj infekce nebo jiných onemocnění spojených s infekcí HIV. Někteří lidé budou vyžadovat zvláštní péči před začátkem nebo i během podávání přípravku Atazanavir Krka. Před užitím přípravku Atazanavir Krka se ujistěte, že Váš lékař nebo lékárník je informován o tom, že:

• máte hepatitidu B nebo C (zánět jater)
• pokud se u Vás objeví známky nebo příznaky žlučových kamenů (bolest na pravé straně břicha)
• máte hemofilii typu A nebo B
• potřebujete hemodialýzu. Atazanavir Krka může mít vliv na to, jak dobře Vám pracují ledviny.

U pacientů, kteří užívali atazanavir, byly hlášeny ledvinové kameny. Pokud se u Vás rozvinou známky nebo příznaky ledvinových kamenů (bolest v boku, krev v moči, bolest při močení), ihned kontaktujte svého lékaře.

U některých pacientů s HIV infekcí (AIDS) v pokročilém stadiu, kteří dříve prodělali oportunní infekce, se mohou brzy po zahájení léčby infekce HIV vyskytnout známky a příznaky zánětu z předchozích infekcí. Má se za to, že tyto příznaky jsou důsledkem zlepšení imunitní odpovědi organizmu umožňující zdolávat infekce, které mohou být v těle přítomné bez viditelných příznaků. Všimnete-li si jakýchkoli příznaků infekce, informujte, prosím, ihned svého lékaře. Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě HIV infekce, mohou se u Vás kromě oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění (stavy, které se vyskytují, když imunitní systém napadá zdravé tkáně). Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky, jako jsou svalová slabost, slabost začínající v rukou a chodidlech a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte ihned svého lékaře a požádejte o nezbytnou léčbu.

U některých pacientů se může při užívání kombinované antiretrovirové terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza (odumírání kostní tkáně způsobené nedostatečným zásobením kosti krví). Délka kombinované antiretrovirové terapie, používání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění. Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů (zvláště kyčelních, kolenních a ramenních) a pohybové potíže. Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte o tom prosím svého lékaře.

U pacientů, kteří užívali atazanavir, se objevila hyperbilirubinemie (zvýšená hladina bilirubinu v krvi). Příznaky mohou být mírné zežloutnutí kůže nebo očního bělma. Jestliže si všimnete některých z těchto příznaků, prosím oznamte to svému lékaři.

U pacientů, kteří užívali atazanavir, byla hlášena závažná forma kožní vyrážky, včetně StevensovaJohnsonova syndromu. Pokud se u Vás vyrážka objeví, oznamte to ihned svému lékaři.

Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte změnu, jak Vám tluče srdce (změny srdečního rytmu). U dětí, které dostávají Atazanavir Krka, může být potřeba monitorovat jejich srdce. O tom rozhodne Váš dětský lékař.

Děti Nepodávejte tento lék dětem mladším než 3 měsíce věku s tělesnou hmotností menší než 5 kg. Užívání přípravku Atazanavir Krka u dětí mladších než 3 měsíce s tělesnou hmotností méně než 5 kg nebylo vzhledem k riziku závažných komplikací sledováno.

Další léčivé přípravky a Atazanavir Krka Přípravek Atazanavir Krka nesmíte užívat s některými léčivými přípravky. Tyto léky jsou uvedeny v části Neužívejte přípravek Atazanavir Krka, kterou začíná bod 2. Jsou i jiné léky, které nelze s přípravkem Atazanavir Krka kombinovat. Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době nebo které možná budete užívat. Zvláště důležité je upozornit na:

• jiné přípravky k léčbě HIV infekce (např. indinavir, nevirapin a efivarenz)
• sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (používané k léčbě hepatitidy C)
• sildenafil, vardenafil nebo tadalafil (používané k léčbě impotence (poruch ztopoření))
• jestliže užíváte perorální antikoncepci ("Pilulky") s přípravkem Atazanavir Krka jako prevenci otěhotnění, je třeba vše užívat přesně podle instrukcí Vašeho lékaře a neopomenout žádnou z dávek
• léky používané k léčbě nemocí spojených s žaludeční kyselinou (např. antacida, která se mají užívat 1 hodinu před užitím přípravku Atazanavir Krka nebo 2 hodiny po jeho užití, H2blokátory jako famotidin a inhibitory protonové pumpy jako omeprazol)
• léky, které snižují krevní tlak, zpomalují tepovou frekvenci nebo upravují srdeční rytmus (amiodaron, diltiazem, systémově podávaný lidokain, verapamil)
• atorvastatin, pravastatin a fluvastatin (používané ke snížení hladiny cholesterolu)
• salmeterol (používaný k léčbě astmatu)
• cyklosporin, takrolimus a sirolimus (léky snižující odpověď imunitního systému)
• některá antibiotika (rifabutin, klarithromycin)
• ketokonazol, itrakonazol a vorikonazol (léky k léčbě plísňových infekcí)
• apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban, warfarin, klopidogrel, prasugrel a tikagrelor (používané ke snížení krevní srážlivosti)
• lamotrigin (lék k léčbě epilepsie)
• irinotekan (používaný k léčbě rakoviny)
• elagolix (antagonista receptorů hormonu uvolňujícího gonadotropin, používaný k léčbě silných bolestí způsobených endometriózou)
• fostamatinib (používaný k léčbě chronické imunitní trombocytopenie)
• uklidňující léky (např. midazolam podávaný injekčně)
• buprenorfin (užívaný k léčbě závislosti na opioidech a k léčbě bolesti)
• kortikosteroidy (všechny cesty podání; včetně dexamethasonu).

Některé léky se mohou vzájemně ovlivňovat s ritonavirem, lékem, který se užívá spolu s přípravkem Atazanavir Krka. Je důležité, abyste informoval(a) svého lékaře o tom, že užíváte inhalační nebo nosní (podávané do nosu) kortikosteroidy, včetně flutikasonu nebo budesonidu (podávané k léčbě alergických projevů nebo astmatu). Atazanavir Krka s jídlem a pitím

56

Je důležité užívat Atazanavir Krka s jídlem (během hlavního jídla nebo vydatné svačiny), protože to tělu napomáhá vstřebat lék.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Atazanavir, léčivá látka přípravku Atazanavir Krka, se vylučuje do mateřského mléka. Pokud užíváte Atazanavir Krka, nemáte kojit.

• U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Jestliže cítíte únavu nebo máte závratě, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje a ihned kontaktujte svého lékaře.

Atazanavir Krka obsahuje monohydrát laktosy Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se Atazanavir Krka užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem. Takto si budete jist(a), že Váš lék je plně účinný a že jste snížil(a) riziko rozvoje virové rezistence na léčbu.

Doporučená dávka přípravku Atazanavir Krka tobolky pro dospělé je 300 mg jednou denně se 100 mg ritonaviru jednou denně spolu s jídlem, v kombinaci s ostatními přípravky k léčbě infekce HIV. Na základě Vaší léčby infekce HIV může lékař upravit dávku přípravku Atazanavir Krka.

U dětí (6 let až do 18 let) Váš dětský lékař rozhodne o vhodné dávce podle tělesné hmotnosti dítěte. Dávka přípravku Atazanavir Krka tobolky se u dětí vypočítá podle tělesné hmotnosti a užívá se jednou denně s jídlem a s ritonavirem v dávce 100 mg, jak je uvedeno níže:

*Lze užívat ritonavir ve formě tobolek, tablet nebo perorálního roztoku.

Pro pediatrické pacienty minimálně 3 měsíce věku a hmotnosti nejméně 5 kg jsou k dispozici jiné lékové formy léčivého přípravku (viz souhrn údajů o přípravku jiné lékové formy). Doporučuje se přechod z jiné lékové formy na tobolky, jakmile jsou pacienti schopni bez problémů polykat tobolky.

Užívejte Atazanavir Krka s jídlem (hlavním jídlem nebo vydatnou svačinou). Tobolky polykejte celé. Tobolky neotvírejte. Jestliže jste užil(a) více Atazanaviru Krka, než jste měl(a) Jestliže jste Vy nebo Vaše dítě užili více Atazanaviru Krka, může se objevit zežloutnutí kůže a/nebo očního bělma (žloutenka) a nepravidelný srdeční tep (prodloužení QTc intervalu). Jestliže jste užili náhodně více tobolek Atazanaviru Krka, než Vám předepsal lékař, kontaktujte ihned svého lékaře nebo požádejte o radu v nejbližší nemocnici. Jestliže jste zapomněl(a) užít Atazanavir Krka

Zapomenete-li užít dávku v předepsanou dobu, užijte ji spolu s jídlem co nejdříve. Další normální dávku užijte v předepsanou dobu podle rozpisu. Chybí-li do doby užití další dávky již jen krátký interval, počkejte a užijte další dávku až v předepsaném čase. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Atazanavir Krka Nepřestávejte užívat Atazanavir Krka bez porady s lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Během léčby HIV infekce není vždy snadné odlišit nežádoucí účinky vyvolané Atazanavirem Krka od nežádoucích účinků způsobených jinými léky užívanými souběžně a od komplikací samotné HIV infekce. Pokud si všimnete na svém zdravotním stavu cokoli neobvyklého, řekněte to svému lékaři.

Během léčby infekce HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů (tuků) a glukózy v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů v krvi někdy se samotnou léčbou infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Ihned informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne některý z těchto závažných nežádoucích účinků:

• Byly hlášeny vyrážka a svědění, které mohou být někdy závažné. Vyrážka obvykle zmizí během 2 týdnů bez nutnosti změny léčby. Závažná vyrážka se může rozvinout v souvislosti s jinými příznaky, které mohou být závažné. Přestaňte užívat Atazanavir Krka a okamžitě to sdělte svému lékaři, pokud se u Vás rozvine závažná vyrážka nebo vyrážka společně s příznaky podobnými chřipce, či pokud se objeví puchýře, horečka, vřídky v ústech, bolesti svalů a kloubů, otoky v obličeji, zánět oka, který způsobuje zarudnutí (zánět spojivek), bolestivé, teplé, nebo červené bulky (uzlinky).

• Často bylo hlášeno zežloutnutí kůže či očního bělma způsobené vysokými hodnotami billirubinu v krvi. Tento nežádoucí účinek není obvykle nebezpečný u dospělých a dětí starších než 3 měsíce věku; ale může být příznakem závažného problému. Pokud dojde k zežloutnutí kůže či očního bělma, sdělte to ihned svému lékaři.

• V některých případech dochází ke změnám srdečního rytmu. Sdělte ihned svému lékaři, pokud máte závratě, cítíte motání hlavy či náhlou slabost. Mohou to být příznaky závažného onemocnění srdce.

• Zřídka může dojít k problémům s játry. Váš doktor má před začátkem a během Vaší léčby Atazanavirem Krka provést vyšetření krve. Máte-li problémy s játry včetně infekce hepatitidy B nebo C, může u Vás dojít ke zhoršení obtíží. Sdělte ihned svému lékaři, pokud se u Vás vyskytne tmavá moč (barvy čaje), svědění či žloutnutí kůže či očního bělma, bolest břicha, světle zbarvená stolice nebo pocit na zvracení.

• Zřídka může dojít u lidí užívajících atazanavir k problémům se žlučníkem. Mezi příznaky obtíží se žlučníkem mohou patřit bolest v pravé či střední horní oblasti břicha, pocit na zvracení, zvracení, horečka či žloutnutí kůže či očního bělma.

• Atazanavir Krka může mít vliv na to, jak dobře Vám pracují ledviny.

• Zřídka může dojít u lidí užívajících atazanavir k výskytu ledvinových kamenů. Sdělte ihned svému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou příznaky ledvinových kamenů jako bolesti v dolní části zad či dolní oblasti břicha, krev v moči či bolestivé močení. Pacienti léčeni atazanavirem hlásili následující nežádoucí účinky: Časté (postihují více než 1 pacienta z 10):

• bolesti hlavy

• zvracení, průjem, bolest břicha (bolest a nepříjemné pocity), pocit na zvracení, poruchy trávení

• únava (extrémní vyčerpanost) Méně časté (postihují více než 1 pacienta ze 100):

• periferní neuropatie (znecitlivění, slabost, brnění nebo bolest rukou a nohou)

• hypersenzitivita (alergická reakce)

• astenie (neobvyklá únava nebo slabost)

• pokles tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, anorexie (ztráta chuti k jídlu), zvýšení chuti k jídlu

• deprese, úzkost, poruchy spánku

• dezorientace, ztráta paměti, závrať, spavost, abnormální sny

• mdloby, hypertenze (vysoký krevní tlak)

• dušnost

• zánět slinivky břišní, zánět žaludku, zánět sliznice dutiny ústní s tvorbou vředů a opary, poruchy chuti, zvýšený odchod plynů, sucho v ústech, nadmutí břicha

• angioedém (závažný otok kůže a dalších tkání, nejčastěji rtů nebo očí)

• neobvyklá ztráta nebo zeslabení vlasů, svědění

• úbytek svalové hmoty, bolesti kloubů, bolesti svalů

• zánět ledvin (intersticiální nefritida), krev v moči, nález bílkoviny v moči, časté nucení k močení

• zvětšení prsů u mužů

• bolest na hrudi, malátnost, horečka

• nespavost Vzácné (postihují více než 1 pacienta z 1 000):

• poruchy chůze (abnormální způsob chůze)

• otok

• zvětšení jater a sleziny

• myopatie (svalová bolest, svalová citlivost a slabost nezpůsobená fyzickou zátěží)

• bolest ledvin

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Atazanavir Krka uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Doba použitelnosti po prvním otevření je 2 měsíce, při uchovávání při teplotě do 25 °C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Atazanavir Krka obsahuje

• Léčivou látkou je atazanavirum. Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky

• Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 150 mg (jako atazanaviri sulfas). Atazanavir Krka 200 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 200 mg (jako atazanaviri sulfas). Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje atazanavirum 300 mg (jako atazanaviri sulfas).

• Pomocnými látkami jsou: Obsah tobolky: monohydrát laktosy, krospovidon (typ A) a magnesium-stearát. Viz bod 2 "Atazanavir Krka obsahuje monohydrát laktosy".

Obal tobolky Atazanaviru Krka 150 mg tvrdé tobolky Tělo: oxid titaničitý (E171) a želatina Víčko: oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), želatina a inkoust (šelak, černý oxid železitý (E172), hydroxid draselný) Obal tobolky Atazanaviru Krka 200 mg tvrdé tobolky

Tělo: oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172) a želatina Víčko: oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), želatina a inkoust (šelak, černý oxid železitý (E172), hydroxid draselný)

Obal tobolky Atazanaviru Krka 300 mg tvrdé tobolky Tělo: oxid titaničitý (E171) a želatina Víčko: oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172), želatina a inkoust (šelak, oxid titaničitý (E171), hydroxid draselný)

Jak Atazanavir Krka vypadá a co obsahuje toto balení Atazanavir Krka 150 mg tvrdé tobolky Tvrdá želatinová tobolka velikosti 1. Tělo tobolky je bílé až téměř bílé, víčko tobolky je hnědooranžové. Víčko tobolky je opatřeno potiskem A150. Obsah tobolky je nažloutle bílý až žlutobílý prášek.

Atazanavir Krka 200 mg tvrdé tobolky Tvrdá želatinová tobolka velikosti 0. Tělo i víčko tobolky jsou hnědooranžové. Víčko tobolky je opatřeno potiskem A200. Obsah tobolky je nažloutle bílý až žlutobílý prášek.

Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky Tvrdá želatinová tobolka velikosti 00. Tělo tobolky je bílé až téměř bílé, víčko tobolky je tmavě hnědé. Víčko tobolky je opatřeno potiskem A300. Obsah tobolky je nažloutle bílý až žlutobílý prášek.

Atazanavir Krka 150 mg a 200 mg tvrdé tobolky jsou dostupné v lahvičkách obsahujících 60 tvrdých tobolek v krabičce. Atazanavir Krka 300 mg tvrdé tobolky je dostupný v lahvičkách obsahujících 30 tvrdých tobolek nebo 90 (3 x 30) tvrdých tobolek v krabičce.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko Výrobce KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150

Danmark KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658

Ελλάδα KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ Τηλ: + 30 0000000000000000

España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 80

France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 101

Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710

Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500

Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841

Κύπρος

KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED Τηλ: + 357 24 651 882

Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490

Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885

Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300

Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500

Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650

România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05

Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com