ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Ituxredi 100 mg концентрат за инфузионен разтвор Ituxredi 500 mg концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВItuxredi 100 mg концентрат за инфузионен разтвор

Всеки ml съдържа 10 mg ритуксимаб (rituximab). Всеки флакон от 10 ml съдържа 100 mg ритуксимаб (rituximab).

Ituxredi 500 mg концентрат за инфузионен разтвор Всеки ml съдържа 10 mg ритуксимаб (rituximab). Всеки флакон от 50 ml съдържа 500 mg ритуксимаб (rituximab). Ритуксимаб е продукт на генното инженерство, химерно мише/човешко моноклонално антитяло, представляващо гликозилиран имуноглобулин с човешки IgG1 константни участъци и миши последователности в леките и тежките вериги на вариабилните участъци. Антитялото се получава от клетъчна суспензионна култура от бозайници (яйчник от китайски хамстер) и е пречистено с афинитетна и йонообменна хроматография, включително процедури за специфично вирусно инактивиране и отстраняване. Помощно(и) вещество(а) с известно действие Всеки флакон от 10 ml съдържа 2,3 mmol (52,2 mg) натрий. Всеки флакон от 50 ml съдържа 11,4 mmol (261,2 mg) натрий. За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМАКонцентрат за инфузионен разтвор

Бистра до опалесцираща,, безцветна до жълтеникава течност с pH 6,3 – 6,7 и осмолалитет 324 – 396 mOsmol/kg

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Неходжкинов лимфом (НХЛ) Ituxredi е показан за лечение на нелекувани преди това възрастни пациенти с фоликуларен лимфом в ІІІ-ІV стадий в комбинация с химиотерапия. Поддържащата терапия с Ituxredi е показана за лечение на фоликуларен лимфом при възрастни пациенти, повлияващи се от индукционна терапия.

Ituxredi като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с фоликуларен лимфом в ІІІ-ІV стадий, които са резистентни на химиотерапия или са с втори или следващ рецидив след химиотерапия.

Ituxredi е показан за лечение на възрастни пациенти с CD20 позитивен дифузен Ведроклетъчен неходжкинов лимфом в комбинация с СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) химиотерапия.

Ituxredi, в комбинация с химиотерапия, е показан за лечение на педиатрични пациенти (на възраст 6 месеца до под 18 години) с CD20 позитивен, нелекуван преди това в напреднал стадий дифузен B-едроклетъчен лимфом (DLBCL), лимфом на Burkitt (BL)/левкемия на Burkitt (зряла B-клетъчна остра левкемия) (BAL) или Burkitt-подобен лимфом (BLL).

Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) Ituxredi, в комбинация с химиотерапия, е показан за лечение на възрастни пациенти с нелекувана преди това и рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ. Има само ограничени данни за ефикасността и безопасността при пациенти, лекувани преди това с моноклонални антитела, включително Ituxredi, или пациенти, рефрактерни на предшестващо лечение с Ituxredi плюс химиотерапия. За допълнителна информация вижте точка 5.1. Ревматоиден артрит Ituxredi, в комбинация с метотрексат, е показан за лечение на възрастни пациенти с тежък активен ревматоиден артрит, които не се повлияват достатъчно или имат непоносимост към други болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ), включително един или повече видове терапия с инхибитор на тумор-некротизиращия фактор (TNF). Доказано е, че Ituxredi намалява честотата на прогресия на ставното увреждане, измерено чрез рентгенография, и подобрява физическата функция, когато се прилага в комбинация с метотрексат. Грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит Ituxredi, в комбинация с глюкокортикоиди, е показан за лечение на възрастни пациенти с тежка активна грануломатоза с полиангиит (грануломатоза на Wegener) (ГПА) и микроскопски полиангиит (MПA).

Ituxredi, в комбинация с глюкокортикоиди, е показан за въвеждане в ремисия на педиатрични пациенти (на възраст 2 до под 18 години) с тежка активна ГПА (грануломатоза на Wegener) и МПА.

Пемфигус вулгарис Ituxredi е показан за лечение на възрастни пациенти с умерен до тежък пемфигус вулгарис (ПВ).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Ituxredi трябва да се прилага под внимателното наблюдение на опитен медицински специалист и при наличие на условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация (вж. точка 4.4).

Премедикация и профилактични лекарства Всички показания Преди всяко приложение на ритуксимаб трябва винаги да се прилага премедикация, състояща се

от антипиретик и антихистамин, напр. парацетамол и дифенхидрамин.

Неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия При възрастни пациенти с неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия трябва да се обмисли премедикация с глюкокортикоиди, ако ритуксимаб не се прилага в комбинация с химиотерапия, съдържаща глюкокортикоиди.

При педиатрични пациенти с неходжкинов лимфом трябва да се прилага премедикация с парацетамол и H1 антихистамин (= дифенхидрамин или еквивалент) 30 до 60 минути преди началото на инфузията с ритуксимаб. Освен това трябва да се прилага преднизон, както е показано в Таблица 1.

При пациенти с ХЛЛ се препоръчва профилактика с достатъчна хидратация и приложение на урикостатици 48 часа преди началото на терапията, за да се намали рискът от синдром на туморен разпад. При пациенти с ХЛЛ, при които броят на лимфоцитите е > 25 x 109/l се препоръчва приложение на преднизон/преднизолон 100 mg интравенозно малко преди инфузията с Ритуксимаб, за да се намали честотата и тежестта на острите реакции, свързани с инфузията и/или синдрома на освобождаване на цитокини.

Ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит (ГПА) и микроскопски полиангиит (МПА) и пемфигус вулгарис При пациенти с ревматоиден артрит, ГПА или МПА, или пемфигус вулгарис, премедикацията със 100 mg mg метилпреднизолон интравенозно трябва да приключи 30 минути преди всяка инфузия с ритуксимаб, за да се намали честотата и тежестта на реакциите, свързани с инфузията (IRR).

При възрастни пациенти с ГПА или МПА се препоръчва приложение на метилпреднизолон интравенозно в продължение на 1 до 3 дни в доза 1 000 mg дневно преди първата инфузия ритуксимаб (последната доза метилпреднизолон може да се приложи в деня на първата инфузия ритуксимаб). Това трябва да се последва от перорално приложение на преднизон 1 mg/kg/дневно (не повече от 80 mg/дневно, като се намали възможно най-бързо въз основа на клиничните нужди) по време на и след 4-седмичния индукционен курс на лечение с ритуксимаб.

Препоръчва се профилактика на пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii (PJP), при възрастни и педиатрични пациенти с ГПА/МПА, както и при възрастни пациенти с ПВ по време на и след лечение с ритуксимаб, както е подходящо в съответствие с местните клинични ръководства.

При педиатрични пациенти с ГПА или МПА преди първата i.v. инфузия ритуксимаб трябва да се приложи метилпреднизолон i.v. в три дневни дози от 30 mg/kg/ден (да не се надхвърля 1 g/ден) за лечение на тежки симптоми на васкулит. Преди първата инфузия ритуксимаб може да се приложат до три допълнителни дневни дози от 30 mg/kg i.v. метилпреднизолон.

След завършване на i.v. приложение на метилпреднизолон, педиатричните пациенти трябва да получат перорално преднизон 1 mg/kg/ден (да не се надхвърлят 60 mg/ден), като дозата се намалява постепенно възможно най-бързо според клиничните нужди (вж. точка 5.1).

Дозировка

Важно е да се проверят етикетите на лекарствения продукт, за да е сигурно, че на пациента се прилага съответната лекарствена форма (за интравенозно или подкожно приложение), която е предписана.

Коригиране на дозата по време на лечението

Не се препоръчва намаляване на дозата на Ituxredi. Когато Ituxredi се прилага в комбинация с

химиотерапия, трябва да се прилагат стандартните намаления на дозата за химиотерапевтичните лекарствени продукти.

Неходжкиновлимфом Фоликуларен неходжкинов лимфом

Комбинирана терапия Препоръчителната доза ритуксимаб в комбинация с химиотерапия за индукционно лечение на нелекувани преди това пациенти или пациенти с рецидив/рефрактерни пациенти с фоликуларен лимфом е: 375 mg/m2 телесна повърхност за цикъл, до 8 цикъла.

Pитуксимаб трябва да се приложи на Ден 1 от всеки цикъл на химиотерапия след интравенозно приложение на глюкокортикоидния компонент на химиотерапията, ако е приложимо.

Поддържаща терапия

• Нелекуван фоликуларен лимфом Препоръчителната доза ритуксимаб като поддържащо лечение при пациенти с нелекуван дотогава фоликуларен лимфом, които се повлияват от индукционно лечение, е: 375 mg/m2телесна повърхност веднъж през 2 месеца (като се започне 2 месеца след последната доза на индукционната терапия) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години (общо 12 инфузии).
• Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом Препоръчителната доза ритуксимаб, използван за поддържащо лечение при пациенти с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, които са се повлияли от индукционно лечение, е: 375 mg/m2 телесна повърхност веднъж през 3 месеца (като се започне 3 месеца след последната доза на индукционната терапия) до прогресия на заболяването или за максимален период от две години (общо 8 инфузии).

Монотерапия Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом Препоръчителната доза ритуксимаб монотерапия, използван като индукционно лечение при възрастни пациенти с фоликуларен лимфом стадий III-IV, които са резистентни на химиотерапия или са получили втори или последващ рецидив след химиотерапия, е: 375 mg/m2телесна повърхност, приложен като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на четири седмици.

При повторно лечение с ритуксимаб монотерапия на пациенти, които са се повлияли от предшестващото лечение с ритуксимаб монотерапия за рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, препоръчителната доза е: 375 mg/m2 телесна повърхност, приложен като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на четири седмици (вж. точка 5.1).

Дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом при възрастни

Pитуксимаб трябва да се прилага в комбинация с СНОР химиотерапия. Препоръчителната доза е 375 mg/m2 телесна повърхност, прилагана на Ден 1-ви от всеки химиотерапевтичен цикъл в продължение на 8 цикъла след интравенозна инфузия на глюкокортикоидната съставка на СНОР. Безопасността и ефикасността на ритуксимабпри комбинирано приложение с други химиотерапевтични схеми при дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом не е установена.

Хронична лимфоцитна левкемия Препоръчителната доза ритуксимаб в комбинация с химиотерапия при нелекувани преди това пациенти и при пациенти с рецидивиращо/рефрактерно заболяване е 375 mg/m2 телесна повърхност, приложена на Ден 0 от първия цикъл на лечение, последвани от 500 mg/m2телесна повърхност, приложени на Ден 1-ви от всеки следващ цикъл в продължение на общо 6 цикъла.

Химиотерапията трябва да се приложи след инфузията на ритуксимаб. Ревматоиден артрит На пациентите, лекувани с ритуксимаб, трябва да се даде сигнална карта на пациента при всяка инфузия. Един курс с ритуксимаб се състои от две интравенозни инфузии по 1 000 mg. Препоръчителната доза ритуксимаб е 1 000 mg за интравенозна инфузия, последвана от втора интравенозна инфузия с 1 000 mg след две седмици. Необходимостта от допълнителни курсове трябва да се оценява 24 седмици след предшестващия курс. Повторното лечение трябва да се приложи, ако има остатъчна активност на болестта. В противен случай повторното лечение трябва да се забави до възвръщане на активността на заболяването. Наличните данни показват, че клиничният отговор обикновено се постига в рамките на 16 – 24 седмици от първоначалния курс на лечение. Продължаването на терапията трябва внимателно да се обмисли отново при пациенти, които не показват данни за терапевтична полза през този период от време. Грануломатоза с полиангиит (ГПА) и микроскопски полиангиит (МПА) На пациентите, лекувани с ритуксимаб, трябва да се дава сигнална карта на пациента при всяка инфузия. Въвеждане в ремисия при възрастни Препоръчителната доза ритуксимаб при терапия за въвеждане в ремисия на възрастни пациенти с ГПА и МПА е 375 mg/m2 телесна повърхност, приложена като интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици (общо четири инфузии). Поддържащо лечение при възрастни След въвеждане в ремисия с ритуксимаб, поддържащо лечение на възрастни пациенти с ГПА и МПА трябва да се започне не по-рано от 16 седмици след последната инфузия ритуксимаб.

След въвеждане в ремисия с друго стандартно лечение с имуносупресори, поддържащото лечение с ритуксимаб трябва да се започне по време на 4-седмичния период след ремисията на заболяването.

ритуксимаб трябва да се приложи като две i.v. инфузии от 500 mg през две седмици, последвани от една i.v. инфузия от 500 mg на всеки 6 месеца след това. На пациентите трябва да се прилага ритуксимаб в продължение на най-малко 24 месеца след постигане на ремисия (липса на клинични признаци и симптоми). При пациентите, които може да са с по-висок риск от рецидив, лекарите трябва да имат предвид по-голяма продължителност на поддържащата терапия с ритуксимаб, до 5 години.

Пемфигус вулгарис На пациентите, лекувани с ритуксимаб, трябва да се дава сигнална карта на пациента при всяка инфузия.

Препоръчителната доза ритуксимаб за лечение на пемфигус вулгарис е 1 000 mg, приложена като интравенозна инфузия, последвана от втора интравенозна инфузия на 1 000 mg две седмици покъсно, в комбинация с курс на глюкокортикоиди в постепенно намаляваща доза.

Поддържащо лечение Поддържаща инфузия с 500 mg интравенозно трябва да се приложи на 12-ия и 18-ия месец и след това на всеки 6 месеца, ако е необходимо, въз основа на клиничната оценка.

Лечение на рецидив В случай на рецидив, пациентите може да получат 1 000 mg интравенозно. Лекарят трябва също да обмисли възобновяване или повишаване на дозата на глюкокортикоидите при пациента въз основа на клинична оценка.

Следващи инфузии могат да се прилагат не по-рано от 16 седмици след предшестващата инфузия.

Специални популации Педиатрична популация Неходжкинов лимфом При педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до под 18 години с нелекуван преди това CD20 позитивен DLBCL/BL/BAL/BLL в напреднал стадий, ритуксимаб трябва да се прилага в комбинация със системна Lymphome Malin B (LMB) химиотерапия (вж. Tаблици 1 и 2). Препоръчителната доза ритуксимаб е 375 mg/m2 телесна повърхност, приложен като i.v. инфузия. Не е необходимо коригиране на дозатаритуксимаб, освен според телесната повърхност. Безопасността и ефикасността на ритуксимаб при педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до под 18 години не е установена за показания, различни от нелекуван преди това CD20 позитивен DLBCL/BL/BAL/BLL в напреднал стадий. За пациенти под 3 години са налични само ограничени данни. Вижте точка 5.1 за повече информация. ритуксимаб не трябва да се използва при педиатрични пациенти на възраст от раждането до < 6 месеца с CD20 позитивен дифузен B-едроклетъчен лимфом (вж. точка 5.1).

Таблица 1 Дозировка на ритуксимаб при педиатрични пациенти с неходжкинов лимфом

Таблица 2 План за лечение на педиатрични пациенти с неходжкинов лимфом:съпътстваща химиотерапия с ритуксимаб

Грануломатоза с полиангиит (ГПА) и микроскопски полиангиит (МПА) Въвеждане в ремисия Препоръчителната доза ритуксимаб при терапия за въвеждане в ремисия на педиатрични пациенти с тежка активна ГПА или МПА е 375 mg/m2 телесна повърхност, приложенa като i.v. инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици.

Безопасността и ефикасността на ритуксимаб при педиатрични пациенти на възраст 2 до под 18 години не е установена за други показания освен тежка активна ГПА или МПА.

ритуксимаб не трябва да се използва при педиатрични пациенти под 2-годишна възраст с тежка активна ГПА или МПА, тъй като съществува вероятност от недостатъчен имунен отговор към ваксинации срещу характерните за детската възраст болести, предотвратими с ваксини (напр. морбили, паротит, рубеола и полиомиелит) (вж. точка 5.1).

Старческа възраст Не се изисква коригиране на дозата при пациенти на възраст на и над 65 години. Начин на приложение Всички показания

Приготвеният разтвор на ритуксимаб трябва да се прилага под формата на интравенозна инфузия през отделна система за интравенозно вливане. Той не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус.

Пациентите трябва да се проследяват внимателно за поява на синдром на освобождаване на цитокини (вж. точка 4.4). При пациенти, при които се появят данни за тежки реакции, особено тежка диспнея, бронхоспазъм или хипоксия, инфузията трябва незабавно да се преустанови. След това пациентите с неходжкинов лимфом трябва да се изследват за данни за синдром на туморен разпад, включително със съответни лабораторни изследвания, както и за белодробен инфилтрат, с рентгенография на гръдния кош. При всички пациенти, инфузията не трябва да се възобновява до пълното отзвучаване на всички симптоми и нормализиране на лабораторните резултати и рентгенографската находка в белите дробове. Едва тогава инфузията може да бъде подновена,

първоначално със скорост не по-висока от половината на предхождащата. Ако същите тежки нежелани реакции се появят за втори път, трябва внимателно да се помисли за прекратяване на лечението при всеки случай поотделно.

Леките или умерено изразени реакции, свързани с инфузията (IRR) (точка 4.8), обикновено се преодоляват при намаляване скоростта на инфузията. Скоростта на инфузията може да се увеличи при подобрение на симптомите.

Неходжкинов лимфом при възрастни, хронична лимфоцитна левкемия, ревматоиден артрит, пемфигус вулгарис, грануломатоза с полиангиит (ГПА) при възрастни и педиатрични пациенти и микроскопски полиангиит (MПA)

Първа инфузия Препоръчителната начална скорост на инфузия е 50 mg на час; след първите 30 минути тя може да бъде повишавана с по 50 mg на час на всеки 30 минути, максимално до 400 mg на час. Следващи инфузии Следващите дози на ритуксимаб могат да бъдат вливани с начална скорост 100 mg на час и увеличавани с по 100 mg на час през интервали от 30 минути, максимално до 400 mg на час. Неходжкинов лимфом - педиатрични пациенти Първа инфузия Препоръчителната начална скорост на инфузия е 0,5 mg/kg/h (максимално 50 mg/h); тя може да се увеличава с 0,5 mg/kg/h през 30 минути, ако не възникне свръхчувствителност или реакции, свързани с инфузията, до максимално 400 mg/h. Последващи инфузии Последващите дози ритуксимаб може да се вливат с начална скорост от 1 mg/kg/h (максимално 50 mg/h); тя може да се увеличава с 1 mg/kg/h през 30 минути до максимално 400 mg/h. Ревматоиден артрит Алтернативна, последваща, по-бърза схема на инфузия Ако пациентите не получат сериозна реакция, свързана с инфузията, при първата или следващите инфузии на доза ритуксимаб 1 000 mg, приложени по стандартната схема на инфузия, за втората и следващите инфузии, може да се приложи по-бърза инфузия, като се използва същата концентрация, както при другите инфузии (4 mg/ml в 250 ml обем). Започва се със скорост 250 mg на час за първите 30 мин и след това 600 mg на час за следващите 90 мин. Ако по-бързата инфузия се понася добре, тази схема на инфузия може да се използва при прилагането на следващите инфузии. При пациенти, които имат клинично значимо сърдечносъдово заболяване, включително аритмии, или сериозни реакции, свързани с инфузията към предишна биологична терапия или към ритуксимаб, не трябва да се прилага по-бързата инфузия.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към миши протеини, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Активни, тежки инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти в тежко имунокомпрометирано състояние.

Тежка сърдечна недостатъчност (Нюйоркска асоциация за сърдечни заболявания (New York Heart Association)), клас IV) или тежко неконтролирано сърдечно заболяване само за употреба при ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит, микроскопски полиангиит и пемфигус вулгарис (вж. точка 4.4 относно други сърдечносъдови заболявания).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Проследимост За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва ясно да се записват.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия На всички пациенти, лекувани с ритуксимаб за ревматоиден артрит, ГПА, МПА или пемфигус вулгарис, трябва да се дава сигнална карта за пациента при всяка инфузия. Сигналната карта за пациента съдържа важна информация за пациентите относно евентуално увеличения риск от инфекции, включително прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ). Има съобщения за много редки случаи на ПМЛ с летален изход след употреба на ритуксимаб при лечение на ревматоиден артрит и автоимунни заболявания [включително системен лупус еритематодес (СЛЕ) и васкулит] и по време на постмаркетинговата употреба на ритуксимаб при НХЛ и ХЛЛ (където повечето пациенти са получавали ритуксимаб в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хематопоетични стволови клетки). Пациентите трябва редовно да бъдат проследявани за нови или влошаващи се неврологични симптоми или признаци, указващи наличие на ПМЛ. Ако съществува подозрение за ПМЛ, по- нататъшното приложение трябва да се преустанови до изключване на ПМЛ. Специалистът трябва да направи оценка на състоянието на пациента, за да прецени, дали симптомите показват нарушена неврологична функция, а при такава – дали тези симптоми указват вероятна проява на ПМЛ. Трябва да се обмисли консултация с невролог според клиничните показания. Ако съществува подозрение, трябва да се обмисли допълнително изследване, включително ядрено-магнитен резонанс, за предпочитане с контраст, изследване на гръбначно-мозъчната течност за JC вирусна ДНК и многократни неврологични прегледи. Лекарят трябва да бъде изключително внимателен за симптоми, предполагащи ПМЛ, които пациентът може и да не забележи (напр. когнитивни, неврологични или психични симптоми). Пациентите трябва също да бъдат посъветвани да уведомят партньора си или лицето, което се грижи за тях, за лечението им, тъй като те могат да забележат симптоми, които пациентът не е забелязал. Ако пациентът развие ПМЛ, приложението на ритуксимаб трябва окончателно да се преустанови.

Наблюдавани са последващо възстановяване на имунната система при имунокомпрометирани пациенти с ПМЛ, стабилизиране или подобряване на резултатите. Все още не е известно дали ранното откриване на ПМЛ и прекратяване на лечението с ритуксимаб може да доведе до подобно стабилизиране или подобряване на резултатите.

Сърдечни нарушения При пациенти, лекувани с ритуксимаб, са наблюдавани стенокардия, сърдечни аритмии като предсърдно мъждене и трептене, сърдечна недостатъчност и/или инфаркт на миокарда. Поради това пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване и/или кардиотоксична химиотерапия трябва да се проследяват внимателно (вж. „Реакции, свързани с инфузията“ по-долу).

Инфекции Въз основа на механизма на действие на ритуксимаб и като се знае, че В-клетките играят важна роля в поддържането на нормален имунен отговор, пациентите може да са изложени на повишен риск от инфекция след лечение с ритуксимаб (вж. точка 5.1). По време на лечение с ритуксимаб може да се появят сериозни инфекции, включително с летален изход (вж. точка 4.8). ритуксимаб не трябва да се прилага при пациенти с активна, тежка инфекция (напр. туберкулоза, сепсис и опортюнистични инфекции, вж. точка 4.3) или при силно имунокомпрометирани пациенти (напр. когато нивата на CD4 или CD8 са много ниски). Лекарите трябва внимателно да преценяват употребата на ритуксимаб при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции, или със съпътстващи състояния, които може допълнително да предразположат пациентите към сериозна инфекция, напр. хипогамаглобулинемия (вж. точка 4.8). Препоръчва се да се определят нивата на имуноглобулините преди да се започне лечение с ритуксимаб.

Пациентите, съобщаващи за признаци и симптоми на инфекция след лечение с ритуксимаб, трябва веднага да се преглеждат и да им се прилага подходящо лечение. Преди да се приложи последващ курс на лечение с ритуксимаб, пациентите трябва да се оценяват повторно за наличие на потенциален риск от инфекции.

За информация относно прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) моля, вижте точката за ПМЛ по-горе.

Съобщават се случаи на ентеровирусен менингоенцефалит, включително смъртни случаи, след употреба на ритуксимаб.

Хепатит B инфекции Съобщават се случаи на реактивиране на хепатит В при пациенти, получаващи ритуксимаб включително и с летален изход. Повечето от тези пациенти са били подложени също и на цитотоксична химиотерапия. Ограничената информация от едно проучване при пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ показва, че лечението с ритуксимаб може да влоши също изхода от първични хепатит В инфекции.

При всички пациенти трябва да се извършва скрининг за вируса на хепатит В (HBV) преди започване на лечение с ритуксимаб. Kaто минимум това трябва да включва HBsAg-статус и HBcAb-статус. Те могат да се допълнят с други подходящи маркери според местните указания. Пациентите с активен хепатит В не трябва да бъдат лекувани с ритуксимаб. Пациентите с положителни серологични изследвания за хепатит В (или HBsAg, или HBcAb) трябва да се консултират със специалисти по чернодробни заболявания преди започване на лечението и трябва да се проследяват и лекуват, като се спазват местните медицински стандарти за предотвратяване на реактивиране на хепатит В.

Фалшиво отрицателни серологични тестове за инфекции Поради риска от фалшиво отрицателни серологични тестове за инфекции трябва да се обмислят алтернативни диагностични методи в случай на пациенти със симптоми, показателни за рядко инфекциозно заболяване, напр. западнонилска треска и невроборелиоза.

Кожни реакции Има съобщения за тежки кожни реакции като токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с летален изход (вж. точка 4.8). В случай на такова събитие, при което се подозира връзка с ритуксимаб, лечението трябва окончателно да се преустанови.

Неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия Реакции, свързани с инфузията Лечението с ритуксимаб се свързва с реакции, свързани с инфузията, които може да са свързани с освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. Синдромът на освобождаване на цитокини може да е клинично неразличим от острите реакции на

свръхчувствителност. Тази съвкупност от реакции, която включва синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен разпад и анафилактични и реакции на свръхчувствителност, е описана по-долу. Има съобщения за тежки реакции, свързани с инфузията, с летален изход по време на постмаркетинговата употреба на ритуксимаб лекарствена форма за интравенозно приложение, с начало, вариращо от 30 минути до 2 часа след започване на първата интравенозна инфузия ритуксимаб. Те се характеризират с белодробни събития и в някои случаи включват бърз туморен разпад и признаци на синдром на туморен разпад в допълнение към фебрилитет, втрисане, ригор, хипотония, уртикария, ангиоедем и други симптоми (вж. точка 4.8). Тежкият синдром на освобождаване на цитокини се характеризира с тежка диспнея, често съпроводена с бронхоспазъм и хипоксия, в допълнение към фебрилитет, втрисане, ригор, уртикария и ангиоедем. Този синдром може да има връзка с някои от признаците на синдрома на туморен разпад като хиперурикемия, хиперкалиемия, хипокалциемия, хиперфосфатемия, остра бъбречна недостатъчност, повишаване на лактат дехидрогеназа (ЛДХ) и може да бъде асоцииран с остра дихателна недостатъчност и летален изход. Острата дихателна недостатъчност може да бъде съпроводена от събития като белодробен интерстициален инфилтрат или оток, визуализиращи се при рентгенографско изследване на гръдния кош. Синдромът често се проявява до един или два часа от началото на първата инфузия. Пациентите с анамнеза за белодробна недостатъчност или тези с белодробен туморен инфилтрат може да са изложени на по-висок риск по отношение на неблагоприятна прогноза и трябва да бъдат лекувани особено внимателно. При пациентите, които развият тежък синдром на освобождаване на цитокини, инфузията трябва незабавно да се преустанови (вж. точка 4.2) и трябва да им се приложи агресивно симптоматично лечение. Тъй като първоначалното подобрение в клиничната симптоматика може да бъде последвано от влошаване, тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани докато синдромът на туморен разпад и белодробен инфилтрат отзвучат или се изключат диагностично подобни състояния. По-нататъшното лечение на пациенти, при които има пълно отзвучаване на признаци и симптоми, рядко води до повторно развитие на тежък синдром на освобождаване на цитокини.

Пациенти с висока степен на туморен товар или с висок брой (≥25 х 109/l) циркулиращи злокачествени клетки, като пациентите с ХЛЛ, при които може да има по-висок риск от особено тежко протичащ синдром на освобождаване на цитокини, трябва да се лекуват изключително внимателно. Тези пациенти трябва да бъдат много внимателно проследявани при първата инфузия. Трябва да се прецени доколко при тези пациенти е подходящо да се намали скоростта на вливане при първата инфузия или да се раздели дозата в два дни през първия цикъл и при следващите цикли, ако броят на лимфоцитите е все още >25 x 109/l.

Свързаните с инфузията различни видове нежелани реакции, се наблюдават при 77% от пациентите, лекувани с ритуксимаб (включително синдром на освобождаване на цитокини съпроводен с хипотония и бронхоспазъм при 10% от пациентите), вижте точка 4.8. Тези симптоми обикновено са обратими при прекъсване на инфузията с ритуксимаб и приложение на антипиретични и антихистаминови лекарства, понякога кислород, интравенозно физиологичен разтвор или бронходилататори, а при нужда - глюкокортикоиди. За тежките реакции, моля, направете справка по-горе относно синдром на освобождаване на цитокини.

Има съобщения за анафилактични и други реакции на свръхчувствителност след интравенозно приложение на протеини при пациентите. За разлика от синдрома на освобождаване на цитокини, истинските реакции на свръхчувствителност обикновено се развиват минути след започване на инфузията. При приложение на ритуксимаб трябва да има на разположение лекарствени продукти за лечение на реакции на свръхчувствителност за незабавна употреба в случай на алергична реакция, напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди. Клиничните прояви на анафилаксията може да наподобяват клиничните прояви на синдрома на освобождаване на цитокини (описан по-горе). Реакциите, свързани със свръхчувствителност, се съобщават по-рядко от тези, свързани с освобождаване на цитокини.

Други реакции, съобщени в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения.

Тъй като при приложение на ритуксимаб може да се развие хипотония, трябва да се има предвид 12 часа преди инфузията на ритуксимаб да се спре прилагането на антихипертензивни лекарства.

Хематологична токсичност Независимо че ритуксимаб при монотерапия няма миелосупресивен ефект, е необходимо повишено внимание, когато се обмисля лечение при пациенти с брой на неутрофилните гранулоцити < 1,5 х 109/l и/или брой на тромбоцитите < 75 х 109/l, тъй като клиничният опит при тази популация е ограничен. ритуксимаб е прилаган при 21 пациенти, на които е направена автоложна костно-мозъчна трансплантация, и при други рискови групи с вероятност от потисната костно-мозъчна функция, без да индуцира миелотоксичност.

По време на лечението с ритуксимаб е необходимо редовно да се изследва пълна кръвна картина, включително брой на неутрофили и тромбоцити.

Имунизации Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след лечение с ритуксимаб не е изследвана при пациенти с НХЛ и ХЛЛ и ваксинирането с живи вирусни ваксини не се препоръчва. Пациентите, лекувани с ритуксимаб, може да получават убити ваксини, но степента на повлияване към убитите ваксини може да бъде намалена. В едно нерандомизирано проучване възрастните пациенти с рецидивирал нискостепенен НХЛ, получавали монотерапия с ритуксимаб, са имали пониска честота на отговор към ваксинация с тетанус антиген в сравнение със здрави нелекувани контроли (16% спрямо 81%) и Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) неоантиген (4% спрямо 76%, когато са оценявани за > 2-кратно увеличение на титъра на антителата). Като се има предвид подобието на двете заболявания, може да се приеме, че при пациенти с ХЛЛ резултатите ща бъдат подобни, но това не е изследвано в клинични изпитвания.

Средните титри на антителата преди лечението срещу набор от антигени (Streptococcus pneumoniae, грип A, заушка, рубеола, варицела) са били поддържани поне 6 месеца след лечението с ритуксимаб. Педиатрична популация Налични са само ограничени данни за пациенти под 3-годишна възраст. Вижте точка 5.1 за повече информация. Ревматоидена ртрит, грануломатоза с полиангиит (ГПА), микроскопски полиангиит (МПА) и пемфигус вулгарис Популации с ревматоиден артрит, които не са лекувани с метотрексат (MTX) Употребата на ритуксимаб не се препоръчва при пациенти, които не са лекувани с MTX, тъй като не е установено благоприятно съотношение полза/риск. Реакции, свързани с инфузията Приложението на ритуксимаб се асоциира с реакции, свързани с инфузията (IRR), които може да се дължат на освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори.

При пациенти с ревматоиден артрит при постмаркетинговото приложение са съобщени тежки IRR с летален изход. При ревматоиден артрит, повечето събития, свързани с инфузията, съобщавани по време на клиничните изпитвания, са леки до умерени по тежест. Най-честите симптоми са алергични реакции, напр. главоболие, сърбеж, дразнене на гърлото, зачервяване на кожата, обрив, уртикария, хипертония и пирексия. Обикновено, процентът пациенти, получили реакция към инфузията, е повисок след първата инфузия отколкото след втората инфузия във всеки курс на лечение. Честотата на IRR намалява при последващите курсове (вж. точка 4.8). Съобщените реакции обикновено са

обратими при намаляване на скоростта или при прекъсване на инфузията на ритуксимаб и след прилагане на антипиретици, антихистамини и понякога кислород, разтвор на натриев хлорид интравенозно или бронходилататори и глюкокортикоиди при необходимост. Пациентите с предшестващи сърдечни състояния и тези, които преди са имали кардио-пулмонални нежелани реакции, трябва да се проследяват внимателно. В зависимост от тежестта на IRR и необходимите интервенции, приложението на ритуксимаб трябва да се преустанови временно или постоянно. В повечето случаи инфузията може да се възобнови при намаление на скоростта с 50% (напр. от 100 mg на час до 50 mg на час), когато симптомите са отзвучали напълно.

По време на приложение на ритуксимаб трябва да се разполага с лекарствени продукти за лечение на реакциите на свръхчувствителност за незабавна употреба в случай на алергична реакция напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди.

Няма данни за безопасността на ритуксимаб при пациенти с умерено тежка сърдечна недостатъчност (клас III по NYHA) или тежко, неконтролирано сърдечносъдово заболяване. При пациенти, лекувани с ритуксимаб, е наблюдавана проява на предшестващи исхемични сърдечни състояния, станали симптоматични, като стенокардия, както и предсърдно трептене и мъждене. Поради това, при пациенти с анамнеза за сърдечно заболяване и тези, които преди са имали кардио-пулмонални нежелани реакции, преди лечение с ритуксимаб, трябва да се прецени рискът от сърдечносъдови усложнения, дължащи се на реакция към инфузията, като пациентите се проследяват внимателно по време на приложението. Тъй като по време на инфузия с ритуксимаб може да възникне хипотония, трябва да се има предвид спиране на антихипертензивното лечение 12 часа преди инфузията с ритуксимаб.

IRR при пациенти с ГПА, МПА и пемфигус вулгарис са в съответствие с тези, наблюдавани при пациенти с ревматоиден артрит в клиничните изпитвания и в постмаркетинговата употреба (вж. точка 4.8).

Късна неутропения Броят на неутрофилите в кръвта трябва да се измерва преди всеки курс на лечение с ритуксимаб, редовно до 6 месеца след прекъсване на лечението и при поява на признаци или симптоми на инфекция (вж. точка 4.8).

Имунизация Лекарите трябва да се осведомяват за ваксинационния статус на пациента, а на пациентите трябва, ако е възможно, да бъдат приложени всички имунизации в съответствие със съвременните указания за имунизиране преди започване на лечение с ритуксимаб. Ваксинациите трябва да бъдат завършени най-малко 4 седмици преди първото приложение на ритуксимаб.

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след лечение с ритуксимаб не е изследвана. Поради това, ваксинирането с живи вирусни ваксини не се препоръчва по време на терапия с ритуксимаб или докато периферните В клетки са намалени.

Пациентите, лекувани с ритуксимаб, може да получават убити ваксини, но степента на повлияване към убитите ваксини може да бъде намалена. В едно рандомизирано изпитване пациенти с ревматоиден артрит, лекувани с ритуксимаб и метотрексат, са имали сравнима честота на отговор към тетанус антиген (39% спрямо 42%), понижен отговор към пневмококова полизахаридна ваксина (43% спрямо 82% към най-малко 2 серотипа пневмококови антитела) и към KLH неоантиген (47% спрямо 93%), когато са прилагани 6 месеца след ритуксимаб в сравнение с пациенти, получаващи само метотрексат. Ако се налага ваксиниране с убита ваксина по време на лечение с ритуксимаб, то трябва да завърши най-малко 4 седмици преди началото на новия курс с ритуксимаб.

Целият опит с многократно лечение с ритуксимаб при ревматоиден артрит в продължение на една година показва, че процентът пациенти с положителни титри на антитела срещу S. pneumoniae, грип, заушка, рубеола, варицела и тетанусов токсикоид обикновно е бил подобен на

изходния процент.

Съпътстваща/последователна употреба на други болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) при ревматоиден артрит Съпътстваща употреба на ритуксимаб и антиревматични лечения, освен предвидените в показанието и дозировката за ревматоиден артрит, не се препоръчва.

Има ограничени данни от клиничните изпитвания за пълна оценка на безопасността от последваща употреба на други БМАРЛ (включително инхибитори на TNF и други биологични средства) след лечение с ритуксимаб (вж. точка 4.5). Наличните данни показват, че честотата на клинично значими инфекции е непроменена, когато се прилагат такива видове лечение при пациенти, лекувани преди това с ритуксимаб, но пациентите трябва внимателно да бъдат наблюдавани за признаци на инфекция, ако биологични средства и/или БМАРЛ се използват след терапия с ритуксимаб.

Злокачествени заболявания Имуномодулиращите лекарства може да увеличат риска от злокачествено заболяване. Въпреки това, наличните данни не показват повишен риск от злокачествено заболяване за ритуксимаб, използван при автоимунни показания, отвъд риска от злокачествено заболяване, свързан с подлежащото автоимунно състояние.

Помощни вещества Този лекарствен продукт съдържа 2,3 mmol (или 52,2 mg) натрий в един флакон от 10 ml и 11,4 mmol (или 261,2 mg) натрий в един флакон от 50 ml, еквивалентни на 2,6% (за флакона от 10 ml) и 13,2% (за флакона от 50 ml) от препоръчителния максимален дневен прием на натрий от 2 g за възрастни според СЗО.

• 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Досега има ограничени данни за вероятните лекарствени взаимодействия на ритуксимаб.

При пациенти с ХЛЛ едновременното приложение на ритуксимаб изглежда няма ефект върху фармакокинетиката на флударабин или циклофосфамид. Освен това, няма видим ефект на флударабин и циклофосфамид върху фармакокинетиката на ритуксимаб.

Едновременното приложение с метотрексат няма ефект върху фармакокинетиката на ритуксимаб при пациенти с ревматоиден артрит.

Пациенти с титър на човешки анти-миши антитела (НАМА) или антитела срещу лекарството (ADA) може да развият алергични реакции или реакции на свръхчувствителност при прилагане на други моноклонални антитела с диагностична или терапевтична цел.

При пациенти с ревматоиден артрит, 283 пациенти са получили последваща терапия с биологично БМАРЛ след ритуксимаб. При тези пациенти, честотата на клинично значима инфекция по време на лечение с ритуксимаб е била 6,01 на 100 пациентогодини, в сравнение с 4,97 на 100 пациентогодини след лечение с биологичнo БМАРЛ.

• 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене Контрацепция при мъже и жени

Поради продължителното време на задържане на ритуксимаб при пациенти с намален брой В клетки, жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението и в продължение на 12 месеца след лечението с ритуксимаб.

Бременност

Известно е, че IgG имуноглобулините преминават плацентарната бариера. Нивата на В-клетките при новородени, след експозиция на ритуксимаб при майката, не са изследвани в клинични изпитвания. Няма достатъчно и добре контролирани данни от проучвания при бременни жени, има съобщения обаче за преходно изчерпване на В-клетките и лимфоцитопения при някои кърмачета, родени от майки с експозиция на ритуксимаб по време на бременността. Подобни ефекти са наблюдавани в проучванията при животни (вж. точка 5.3). Поради тези причини ритуксимаб не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза не надвишава потенциалния риск. Кърмене Ограничени данни за екскрецията на ритуксимаб в кърмата показват ниски концентрации на ритуксимаб в майчиното мляко (приблизителна доза за кърмачетата по-малко от 0,4%). Няколко случая на проследяване на кърмачетата описват нормален растеж и развитие до 2- годишна възраст. Въпреки това, тъй като тези данни са ограничени и дългосрочните ефекти за кърмачетата са неизвестни, кърмене не се препоръчва по време на лечение с ритуксимаб и в продължение на 6 месеца след лечение с ритуксимаб. Фертилитет Проучванията при животни не показват вредни ефекти на ритуксимаб върху репродуктивните органи.

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не са провеждани проучвания за ефектите на ритуксимаб върху способността за шофиране и работа с машини, независимо че данните за фармакологичната активност и нежеланите реакции, съобщени до момента предполагат, че ритуксимаб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакцииОпит с неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия при възрастниОбобщение на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на ритуксимаб при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия се основава на данни от пациенти от клинични изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение. Тези пациенти са лекувани или с монотерапия с ритуксимаб (като въвеждащо лечение или като поддържащо лечение след въвеждащо лечение) или в комбинация с химиотерапия.

Най-често наблюдаваните нежелани реакции при пациенти, получаващи ритуксимаб, са IRR, които възникват при повечето пациенти по време на първата инфузия. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е под 1% след осем дози ритуксимаб. Инфекциозни събития (предимно бактериални и вирусни) възникват при приблизително 30-55% от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с НХЛ и при 30-50% от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с ХЛЛ.

Най-често съобщаваните или наблюдавани сериозни нежелани реакции са:

• IRR (включително синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен разпад), вижте точка 4.4.
• Инфекции, вижте точка 4.4.
• Сърдечносъдови събития, вижте точка 4.4.

Другите съобщени сериозни нежелани реакции включват реактивиране на хепатит В и ПМЛ (вж. точка 4.4.)

Табличен списък на нежеланите реакции

Честотите на нежелани реакции, съобщени при приложение на ритуксимаб самостоятелно или в комбинация с химиотерапия, са обобщени в Таблица 3. Според честотата се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Hежелани реакции, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение и за които честотата не може да бъде определена, са изброени като такива „с неизвестна честота“; вижте бележките под линия.

Таблица 3 Нежеланите реакции, съобщени при клиничните изпитвания или по време на постмаркетинговото наблюдение при пациенти със заболяване НХЛ и ХЛЛ, лекувани с монотерапия/поддържаща терапия с ритуксимаб или в комбинация с химиотерапия

Следните термини се съобщават като нежелани реакции по време на клиничните изпитвания, но са съобщавани с подобна или по-ниска честота в рамената с ритуксимаб в сравнение с контролните рамена: хематотоксичност, неутропенична инфекция, инфекция на пикочните пътища, сензорно нарушение, пирексия. Признаци и симптоми, предполагащи реакция, свързана с инфузията, се съобщават при над 50% от пациентите при клиничните изпитвания, като се наблюдават предимно по време на първата инфузия, обикновено през първите един до два часа. Тези симптоми включват главно:

фебрилитет, студени тръпки и ригор. Други симптоми включват: зачервяване на кожата, ангиоедем, бронхоспазъм, повръщане, гадене, уртикария/обрив, умора, главоболие, дразнене в гърлото, ринит, сърбеж, болка, тахикардия, хипертония, хипотония, диспнея, диспепсия, астения и признаци на синдром на туморен разпад. Тежки реакции, свързани с инфузията (като бронхоспазъм, хипотония), възникват при до 12% от случаите. Други реакции, съобщавани в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения. Обостряне на предхождащи сърдечни заболявания като стенокардия или застойна сърдечна недостатъчност, или тежки сърдечни нарушения (сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, предсърдно мъждене), белодробен оток, мултиорганна недостатъчност, синдром на туморен разпад, синдром на освобождаване на цитокини, бъбречна недостатъчност и дихателна недостатъчност се съобщават по-рядко или са с неизвестна честота. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е <1% при пациентите към осмия цикъл на лечение с ритуксимаб или съдържащо ритуксимаб.

Описание на избрани нежелани реакции Инфекции Pитуксимаб предизвиква изчерпване на В-клетките при около 70-80% от пациентите, но се свързва с намаляване на серумните имуноглобулини само при малък брой пациенти.

Локализирани кандидозни инфекции, както и херпес зостер, се съобщават с по-висока честота в рамото на лечение, включващо ритуксимаб, при рандомизирани проучвания. Тежки инфекции се съобщават при около 4% от пациентите, лекувани самостоятелно с ритуксимаб. По-висока обща честота на инфекции, включително инфекции степен 3 или 4, е наблюдавана по време на поддържащо лечение с ритуксимаб до 2 години, в сравнение с групата на наблюдение. Няма кумулативна токсичност по отношение на инфекциите, които се съобщават по време на 2годишния период на лечение. Освен това, по време на лечение с ритуксимаб се съобщават и други сериозни вирусни инфекции - нововъзникнали, повторно активирани или обострени, някои от които фатални. Повечето от пациентите са получавали ритуксимаб в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Пример за тези сериозни вирусни инфекции са инфекциите, причинени от херпесните вируси (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus и Herpes Simplex Virus), JC вирус (прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)), ентеровирус (менингоенцефалит) и вируса на хепатит C (вж. точка 4.4.). По време на клиничните изпитвания се съобщават също случаи на фатална ПМЛ след прогресия на заболяването и повторно лечение. Съобщават се случаи на повторно активиране на хепатит B, повечето от които при пациенти, получаващи ритуксимаб в комбинация с цитотоксична химиотерапия. При пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ, честотата на инфекция с хепатит В степен 3/4 (реактивиране и първична инфекция) е 2% при R- FC спрямо 0% FC. Наблюдавана е прогресия на сарком на Kaposi при пациенти с предшестващ сарком на Kaposi с експозиция на ритуксимаб. Тези случаи са възникнали при неодобрени показания и повечето от пациентите са били HIV положителни.

Хематологични нежелани реакции При клинични изпитвания с монотерапия с ритуксимаб в продължение на 4 седмици при малка част от пациентите са наблюдавани хематологични отклонения, които обикновено са били леки и обратими. Съобщава се за тежка неутропения (степен 3/4) при 4,2%, анемия при 1,1% и тромбоцитопения при 1,7% от пациентите. По време на поддържащата терапия с ритуксимаб в продължение на до 2 години, левкопения (5% спрямо 2%, степен 3/4) и неутропения (10% спрямо 4%, степен 3/4) се съобщават с по-висока честота в сравнение с рамото на наблюдение. Честотата на тромбоцитопенията е била ниска (< 1%, степен 3/4) и не са наблюдавани разлики между рамената на лечение. В хода на лечението при проучвания с ритуксимаб в комбинация с химиотерапия, левкопения степен 3/4 (R-CHOP 88% спрямо CHOP 79%, R-FC 23% спрямо FC 12%), неутропения (R-CVP 24% спрямо CVP 14%; R-CHOP 97% спрямо CHOP 88%, R-FC 30% спрямо FC 19% при нелекувана преди това ХЛЛ), панцитопения (R-FC 3% спрямо FC 1% при нелекувана преди това ХЛЛ) обикновено се съобщават с по-висока честота, отколкото само при химиотерапия. По-високата честота на неутропения при пациенти, лекувани с ритуксимаб и химиотерапия, обаче, не е свързана с по-висока честота на инфекции и инфестации в сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия. Проучвания при нелекувана преди това и рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ са установили, че в 25% от пациентите, лекувани с R-FC

неутропенията е била продължителна (определена като неутрофилен брой под 1х109/l между Ден 24 и 42след последната доза) или е възниквала с късно начало (определена като неутрофилен брой под 1х109/l след Ден 42 след последната доза при пациенти без предшестваща продължителна неутропения или които са се възстановили преди Ден 42) след лечение с ритуксимаб плюс FC. Не се съобщават разлики в честотата на анемия. Има съобщения за случаи на късна неутропения, възникнала след повече от четири седмици след последната инфузия ритуксимаб. В проучването при лечение от първа линия на ХЛЛ, пациентите в стадий С по Binet са получили повече нежелани събития в рамото с R-FC, в сравнение с рамото с FC (R-FC 83% спрямо FC 71%). В проучването с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ се съобщава за тромбоцитопения степен 3/4 при 11% от пациентите в групата с R-FC в сравнение с 9% от пациентите в групата с FC.

При проучванията с ритуксимаб при пациенти с макроглобулинемия на Waldenstrom е наблюдавано преходно увеличение на серумните нива на IgM след началото на лечението, което може да е свързано с хипервискозитет и свързани с него симптоми. Преходното увеличение на IgM обикновено се връща поне към изходното ниво до 4 месеца.

Сърдечносъдови нежелани реакции Сърдечносъдови реакции по време на клиничните изпитвания с монотерапия с ритуксимаб се съобщават при 18,8% от пациентите, като най-често съобщаваните събития са хипотония и хипертония. Съобщават се случаи на аритмия степен 3 или 4 (включително камерна и надкамерна тахикардия) и стенокардия по време на инфузията. По време на поддържащата терапия, честотата на сърдечни нарушения степен 3/4 е сравнима при пациентите, лекувани с ритуксимаб, и пациентите на наблюдение. Сърдечните събития се съобщават като сериозни нежелани реакции(включително предсърдно мъждене, миокарден инфаркт, левокамерна недостатъчност, миокардна исхемия) при 3% от пациентите, лекувани с ритуксимаб, в сравнение с до < 1% от пациентите на наблюдение. При проучванията, оценяващи ритуксимаб в комбинация с химиотерапия, честотата на сърдечни аритмии степен 3 и 4, предимно надкамерни аримии, като тахикардия и предсърдно мъждене/трептене, е по-висока в R-CHOP групата (14 пациенти, 6,9%) в сравнение с CHOP групата (3 пациенти, 1,5%). Всички тези аритмии са възникнали или във връзка с инфузията на ритуксимаб, или са били свързани с предразполагащи състояния като фебрилитет, инфекция, остър миокарден инфаркт или предшестващо респираторно или сърдечносъдово заболяване. Не е наблюдавана разлика между групата с R-CHOP и с CHOP по отношение на честотата на други сърдечни събития степен 3 и 4, включително сърдечна недостатъчност, миокардно заболяване и прояви на исхемична болест на сърцето. При ХЛЛ общата честота на сърдечните нарушения от степен 3 или 4 е била ниска и в проучването при лечение от първа линия (4% R-FC, 3% FC), и в проучването с рецидивиращо/рефрактерно заболяване (4% R-FC, 4% FC).

Дихателна система Има съобщения за случаи на интерстициална белодробна болест, някои от които завършили фатално.

Неврологични нарушения По време на периода на лечение (фаза на индукционно лечение, състояща се от R-CHOP за наймного осем цикъла), четирима пациенти (2%), лекувани с R-CHOP, всички със сърдечносъдови рискови фактори, са получили тромбоемболични мозъчносъдови инциденти по време на първия цикъл на лечение. Не е имало разлика между групите на лечение по отношение на честотата на другите тромбоемболични събития. Напротив, трима пациенти (1,5%) в групата с CHOP са получили мозъчносъдови събития, като всички са възникнали в периода на проследяване. При ХЛЛ общата честота на нарушенията на нервната система от степен 3 или 4 е била ниска и в проучването при лечение от първа линия (4% R-FC, 4% FC), и в проучването с рецидивиращо/рефрактерно заболяване (3% R-FC, 3% FC).

Съобщават се случаи на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)/синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променен психичен статус, със или без свързана хипертония. Поставянето на диагноза PRES/RPLS изисква потвърждение с образна диагностика на мозъка. При съобщените случаи са съществували известни рискови фактори за PRES/RPLS, включително съпътстващи заболявания на пациентите, хипертония, имуносупресивна терапия и/или химиотерапия.

Стомашно-чревни нарушения Перфорация на стомашно-чревния тракт, в някои случаи водеща до смърт, е наблюдавана при пациенти, получаващи ритуксимаб при лечение на неходжкинов лимфом. В повечето от тези случаи ритуксимаб е прилаган с химиотерапия.

Нива на IgG При клиничните изпитвания, оценяващи поддържащото лечение с ритуксимаб при рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, медианата на нивата на IgG е била под долната граница на нормата (ДГН) (< 7 g/l) след въвеждащо лечение, както в групата на наблюдение, така и в групата на ритуксимаб. В групата на наблюдение медианата на нивата на IgG след това се е повишила над ДГН, но е останала непроменена в групата на ритуксимаб. Процентът на пациентите с нива на IgG под ДГН е бил около 60% в групата на ритуксимаб през 2-годишния период на лечение, докато в групата на наблюдение е намалял (36% след 2 години).

При педиатрични пациенти, лекувани с ритуксимаб, са наблюдавани малък брой спонтанни и описани в литературата случаи, на хипогамаглобулинемия, някои от които тежки или изискващи дълготрайна заместителна терапия с имуноглобулин. Последствията от продължителното изчерпване на В-клетките при педиатрични пациенти не са известни.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с летален изход.

Субпопулации пациенти - монотерапия с ритуксимаб Старческа възраст (на и над65 години): Честотата на НЛР от всякаква степен и НЛР степен 3/4 е подобна при пациентите в старческа възраст в сравнение с по-младите пациенти (< 65 години).

Масивно заболяване Наблюдавана е по-висока честота на нежелани реакции степен 3/4 при пациенти с масивно заболяване отколкото при пациенти без масивно заболяване (25,6% спрямо 15,4%). Честотата на нежелани реакцииот всякаква степен е подобна в тези две групи.

Повторно лечение Процентът на пациентите, съобщаващи нежелани реакции по време на повторни курсове на лечение с ритуксимаб, е подобен на процента пациенти, съобщаващи нежелани реакции при първоначалната експозиция (за всички степени и НЛР със степен 3/4).

Субпопулации пациенти – комбинирана терапия с ритуксимаб Старческа възраст ( на и над 65 години): Честотата на нежелани събития от страна на кръвта и лимфната система степен 3/4 е по-висока при пациенти в старческа възраст в сравнение с по-млади пациенти (под 65 години) с нелекувана преди това или рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ.

Опит с DLBCL/BL/BAL/BLL при педиатрични пациенти Обобщение на профила на безопасност

Едно многоцентрово, открито рандомизирано проучване на Lymphome Malin B химиотерапия (LMB) със или без ритуксимаб е проведено при педиатрични пациенти (на възраст от ≥ 6 месеца до под - 18 години) с нелекуван преди това CD20 позитивен DLBCL/BL/BAL/BLL в напреднал стадий.

Общо 309 педиатрични пациенти са получили ритуксимаб и са включени в популацията за анализ на безопасността. На педиатричните пациенти, рандомизирани в рамото с химиотерапия LMB с ритуксимаб или включени в частта на проучването с едно рамо, е прилаган ритуксимаб в доза 375 mg/m2 телесна повърхност, като те са получили общо шест i.v. инфузии с ритуксимаб (две по време на всеки от двата индукционни курса и един по време на всеки от двата консолидационни

курса на схемата Lymphome Malin B (LMB)). Профилът на безопасност на ритуксимаб при педиатрични пациенти (на възраст ≥ 6 месеца до <под 18 години) с нелекуван преди това CD20 позитивен DLBCL/BL/BAL/BLL в напреднал стадий като цяло съответства по вид, естество и тежест на известния профил на безопасност при възрастни пациенти с НХЛ и ХЛЛ. Включването на ритуксимаб към химиотерапия води до увеличаване на риска от някои събития, включващи инфекции (вкл. сепсис), в сравнение само с химиотерапия. Опит с ревматоиден артрит Обобщение на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на ритуксимаб при ревматоиден артрит се основава на данни от пациентите от клиничните изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение.

Профилът на безопасност на ритуксимаб при пациенти с тежък ревматоиден артрит (РА) е обобщен в разделите по-долу. По време на клиничните изпитвания повече от 3 100 пациенти са получили най-малко един курс на лечение и са проследени в продължение на период от 6 месеца до над 5 години; приблизително 2 400 пациенти са получили два или повече курса на лечение, като над 1 000 са преминали 5 или повече курса. Информацията за безопасност, събрана по време на постмаркетинговия опит, отразява очаквания профил на нежелани реакции, наблюдавани по време на клиничните изпитвания с ритуксимаб (вж. точка 4.4).

Пациентите са получили 2 x 1 000 mg ритуксимаб, разделени от интервал от две седмици, добавен към метотрексат (10-25 mg седмично). Инфузиите с ритуксимаб са прилагани след интравенозна инфузия на 100 mg метилпреднизолон; пациентите са получавали също и преднизон перорално в продължение на 15 дни.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са изброени в Таблица 4. По честота са определени като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 дo < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Нежеланите реакции, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение, чиято честота не може да бъде оценена, са отбелязани „с неизвестна честота“, вижте бележките под линия.

Най-честите нежелани реакции, за които се счита, че са свързани с приемането на ритуксимаб, са IRR. Общата честота на IRR по време на клиничните изпитвания е 23% при първата инфузия, като намалява при последващите инфузии. Сериозните IRR са нечести (при 0,5% от пациентите) и са наблюдавани предимно по време на началния курс. Освен нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните изпитвания на ритуксимаб при пациенти с РА, по време на постмаркетинговия период се съобщава за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) (вж. точка 4.4) и реакция, подобна на серумна болест.

Таблица 4 Обобщение на нежеланите реакции, съобщени по време на клиничните изпитвания или на постмаркетинговото наблюдение, наблюдавани при пациенти с ревматоиден артрит, получаващи ритуксимаб

Многократни курсове Многократните курсове на лечение са свързани с профил на нежелани реакции, подобен на наблюдавания след първата експозиция. Честотата на всички нежелани реакции след първата експозиция на ритуксимаб е най-висока през първите 6 месеца и намалява след това. Те включват предимно IRR (най- чести през първия курс на лечение), обостряне на РА и инфекции, като всички те са най- чести през първите 6 месеца на лечение.

Описание на избрани нежелани реакции Реакции, свързани с инфузията Най-честите нежелани реакции след получаване на ритуксимаб по време на клиничните изпитвания са IRR (вж. Таблица 4). При 3 189 пациенти, лекувани с ритуксимаб, 1 135 (36%) са получили поне една IRR, а 733/3 189 (23%) от пациентите са получили IRR след първата инфузия на първата експозиция на ритуксимаб. Честотата на IRR намалява при всички последващи инфузии. По време на клиничните изпитвания под 1% (17/3 189) от пациентите са получили сериозна IRR. При клиничните изпитвания не са наблюдавани IRR CTC степен 4 и не са отбелязани смъртни случаи, дължащи се на IRR. Процентът на събития CTC степен 3 и на IRR, водещи до оттегляне от изпитването, намаляват с курсовете и са редки след курс 3 и след това. Премедикацията с интравенозен глюкокортикостероид значимо намалява честотата и тежестта на IRR (вж. Точки 4.2 и 4.4). При постмаркетингови условия се съобщават тежки IRR с летален изход.

В едно изпитване за оценка на безопасността на по-бързата инфузия на ритуксимаб при пациенти с ревматоиден артрит, на пациентите с умерен до тежък активен РА, които не са получили сериозна IRR по време на или до 24 часа след първата изпитвана инфузия, е било позволено да получат 2-часова интравенозна инфузия на ритуксимаб. Пациентите с анамнеза за сериозна реакция, свързана с инфузията към биологична терапия за РА, са били изключени от участие в изпитването. Честотата, видът и тежестта на IRR са в съответствие с тези, наблюдавани в миналото. Не са наблюдавани сериозни IRR.

Инфекции Общата честота на инфекции, съобщени в клинични изпитвания, е приблизително 94 на 100 пациентогодини при пациентите, лекувани с ритуксимаб. Инфекциите са предимно леки до умерени и включват главно инфекции на горните дихателни пътища и на пикочните пътища.

Честотата на инфекциите, които са сериозни или изискват i.v. приложение на антибиотици, е предимно 4 на 100 пациенто-години.Честотата на сериозните инфекции не показва значимо повишение след многократни курсове на ритуксимаб. По време на клиничните изпитвания се съобщава за инфекции на долните дихателни пътища (включително пневмония) с подобна честота в рамената с ритуксимаб в сравнение с контролните рамена.

В постмаркетингови условия сериозни вирусни инфекции се съобщават при пациенти с РА, лекувани с ритуксимаб.

Съобщават се случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия с летален изход след употреба на ритуксимаб за лечение на автоимунни заболявания. Те включват ревматоиден артрит и автоимунни заболявания, които не са включени в одобрените показания, включително системен лупус еритематодес (СЛЕ) и васкулит.

Съобщават се случаи на реактивиране на хепатит В при пациенти с неходжкинов лимфом, получаващи ритуксимаб в комбинация с цитотоксична химиотерапия (вж. неходжкинов лимфом). Реактивиране на инфекция с хепатит В се съобщава също много рядко при пациенти с ревматоиден артрит, които получават ритуксимаб (вж. точка 4.4).

Сърдечносъдови нежелани реакции Сериозни сърдечни реакции се съобщават с честота от 1,3 на 100 пациенто-години при пациентите, лекувани с ритуксимаб, в сравнение с 1,3 на 100 пациенто-години при пациентите с плацебо. Процентът пациенти със сърдечни нежелани реакции (всички или сериозни) не се увеличава при многократни курсове.

Неврологични събития Има съобщения за случаи на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)/синдром на постериорна обратима енцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променено психическо състояние, със или без свързана хипертензия. Диагнозата PRES/RPLS налага потвърждение с образна диагностика на мозъка. Съобщените случаи са свързани с признати рискови фактори за PRES/RPLS, включващи основното заболяване на пациента, хипертензия, терапия с имуносупресори и/или химиотерапия.

Неутропения При лечение с ритуксимаб са наблюдавани събития на неутропения, повечето от които са преходни и леки или умерени по тежест. Неутропения може да възникне няколко месеца след приложението на ритуксимаб (вж. точка 4.4).

По време на плацебо-контролираните периоди на клиничните изпитвания, 0,94% (13/1 382) от пациентите, лекувани с ритуксимаб и 0,27% (2/731) от пациентите на плацебо са развили тежка неутропения.

Неутропенични събития, включително тежка и персистираща неутропения с късно начало, се съобщават рядко при постмаркетингови условия, някои от които са били свързани с фатални инфекции.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с летален изход.

Лабораторни отклонения При пациенти с РА, лекувани с ритуксимаб е наблюдавана хипогамаглобулинемия (IgG или IgM под долната граница на нормата). Не се наблюдава повишена честота на общи инфекции или сериозни инфекции след развитието на ниски нива на IgG или IgM (вж. точка 4.4).

При педиатрични пациенти, лекувани с ритуксимаб, са наблюдавани малък брой случаи на хипогамаглобулинемия, спонтанни и от литературни източници, които в някои случаи са били тежки и са изисквали продължителна заместителна терапия с имуноглобулини. Последствията от продължителното изчерпване на В-клетките при педиатрични пациенти не са известни.

Опит с грануломатоза с полиангиит (ГПА) и микроскопски полиангиит (МПА) Цялостният профил на безопасност на ритуксимаб при възрастни и педиатрични пациенти с ГПА/МПА се основава на данни от пациенти от 3 клинични изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение. Въвеждане в ремисия при възрастни (ГПА/МПА Проучване 1) По време на ГПА/МПА Проучване 1,99 възрастни пациенти са лекувани за въвеждане в ремисия на ГПА и МПА с ритуксимаб (375 mg/m2 веднъж седмично в продължение на 4 седмици) и глюкокортикоиди (вж. точка 5.1).

Нежеланите реакции от ГПА/МПА Проучване 1, изброени в Таблица 5 с честота определена като „чести“ или „много чести“, са всички нежелани събития, които са настъпили с честота ≥ 5% в групата на ритуксимаб и с по-висока честота, отколкото в групата на сравнителния продукт.

Нежеланите реакции, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение, чиято честота не може да бъде оценена, са отбелязани „с неизвестна честота“, вижте бележките под линия.

• Таблица 5 Нежелани реакции, които са настъпили на 6-ия месец при ≥ 5% от възрастните пациенти, получаващи ритуксимаб в ГПА/МПА Проучване 1 (Ритуксимаб n=99), с по-висока честота, отколкото в групата на сравнителния продукт, или по време на постмаркетинговото наблюдение

Поддържащо лечение при възрастни (ГПА/МПА Проучване 2) В ГПА/МПА Проучване 2, общо 57 възрастни пациенти с тежка активна ГПА и МПА са лекувани с ритуксимаб за поддържане на ремисията (вж. точка 5.1).

• Таблица 6 Нежелани реакции при ≥ 5% от възрастните пациенти, получаващи ритуксимаб в ГПА/МПА Проучване 2 (Ритуксимаб n=57), с по-висока честота отколкото в групата на сравнителния продукт, или по време на постмаркетинговото наблюдение

Общият профил на безопасност съответства на добре установения профил на безопасност на ритуксимаб при разрешените показания за автоимунни заболявания, включително ГПА/МПА. Като цяло, 4% от пациентите в групата на ритуксимаб са получили нежелани събития, водещи до преустановяване на лечението. Повечето нежелани събития в групата на ритуксимаб са с лек или умерен интензитет. Нито един от пациентите в групата на ритуксимаб не е имал събития с летален изход.

Най-често съобщаваните събития, считани за нежелани реакции, са реакции, свързани с инфузията, и инфекции.

Дългосрочно проследяване (ГПА/МПА Проучване 3) В едно дългосрочно обсервационно проучване на безопасността, на 97 пациенти с ГПА/МПА е прилагано лечение с ритуксимаб (средно 8 инфузии [граници 1-28]) в продължение на до 4 години според обичайната практика и преценка на лекаря. Общият профил на безопасност съответства на добре установения профил на безопасност на ритуксимаб при РА и ГПА/МПА, като не се съобщават нови нежелани реакции.

Педиатрuчна популация Проведено е открито проучване с едно рамо при 25 педиатрични пациенти с тежка активна ГПА или МПА. Общият период на проучването се състои от 6-месечна фаза на въвеждане в ремисия с най-малко 18-месечно проследяване, до общо 4,5 години. По време на фазата на проследяване, ритуксимаб е прилаган по преценка на изследователя (17 от 25 пациенти са получили допълнително лечение с ритуксимаб). Разрешено е съпътстващо лечение с друга имуносупресивна терапия (вж. точка 5.1).

За нежелани реакции се считат нежелани събития, възникнали с честота ≥ 10%. Те включват: инфекции (17 пациенти [68%] във фазата на въвеждане в ремисия; 23 пациенти [92%] за целия период на проучването), IRR (15 пациенти [60%] във фазата на въвеждане в ремисия; 17 пациенти [68%] за целия период на проучването) и гадене (4 пациенти [16%] във фазата на въвеждане в ремисия; 5 пациенти [20%] за целия период на проучването).

През целия период на проучването профилът на безопасност на ритуксимаб съответства на профила, съобщен във фазата на въвеждане в ремисия.

Профилът на безопасност на ритуксимаб при педиатрични пациенти с ГПА или МПА съответства по вид, естество и тежест на известния профил на безопасност при възрастни пациенти при одобрените автоимунни индикации, включително ГПА или МПА при възрастни.

Описание на избрани нежелани реакции Реакции, свързани с инфузията В изпитването за въвеждане в ремисия на възрастни (ГПА/МПА Проучване 1), IRR се определят като всяко нежелано събитие, настъпило до 24 часа от инфузията, което изследователите считат за свързано с инфузията, в популацията за изследване на безопасността. От 99-те пациенти, лекувани с ритуксимаб, 12 (12%) са получили поне една IRR. Всички IRR са били степен 1 или 2 според CTC. Най-честите IRR включват синдром на освобождаване на цитокини, зачервяване на лицето, дразнене в гърлото и тремор. ритуксимаб е прилаган в комбинация с глюкокортикоиди интравенозно, което може да намали честотата и тежестта на тези събития.

В изпитването с поддържаща терапия при възрастни при възрастни (ГПА/МПА Проучване 2), 7/57 (12%) пациенти в групата на ритуксимаб са получили най-малко една реакция, свързана с инфузията. Честотата на симптоми на IRR е най-висока по време на или след първата инфузия (9%) и намалява с последващите инфузии (<4%). Всички симптоми на IRR са леки или умерени и повечето от тях са съобщени от СОК „Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения“ и „Нарушения на кожата и подкожната тъкан“.

В клиничното изпитване при педиатрични пациенти с ГПА или МПА, съобщените IRR са

наблюдавани предимно при първата инфузия (8 пациенти [32%]), като след това намаляват с времето с увеличаване на броя на инфузиите ритуксимаб (20% при втората инфузия, 12% при третата инфузия и 8% при четвъртата инфузия). Най-честите симптоми на IRR, съобщени по време на фазата на въвеждане в ремисия, са главоболие, обрив, ринорея и пирексия (8% за всеки симптом). Наблюдаваните симптоми на IRR са подобни на известните симптоми при възрастни пациенти с ГПА или МПА, лекувани с ритуксимаб. Повечето IRR са степен 1 и степен 2, има само две несериозни IRR степен 3, като не се съобщават IRR степен 4 или 5. Съобщава се една сериозна IRR степен 2 (генерализиран оток, който е отзвучал по време на лечението) при един пациент (вж. точка 4.4). Инфекции

• В ГПА/МПА Проучване 1, общата честота на инфекции е приблизително 237 на 100 пациентогодини (95% CI 197-285) при първичната крайна точка на 6-ия месец. Инфекциите са предимно леки до умерени и се състоят главно от инфекции на горните дихателни пътища, herpes zoster и инфекции на пикочните пътища. Честотата на сериозни инфекции е приблизително 25 на 100 пациентогодини. Най-често съобщаваната сериозна инфекция в групата на ритуксимаб е пневмония с честота от 4%.
• В ГПА/МПА Проучване 2, 30/57 (53%) пациенти в групата на ритуксимаб са получили инфекции. Честотата на инфекции от всички степени е сходна между групите. Инфекциите са предимно леки до умерени. Най-честите инфекции в групата с ритуксимаб включват инфекции на горните дихателни пътища, гастроентерит, инфекции на пикочните пътища и herpes zoster. Честотата на сериозни инфекции е сходна в двете групи (приблизително 12%). Най-често съобщаваната сериозна инфекция в групата с ритуксимаб е лек или умерен бронхит.В клиничното изпитване при педиатрични пациенти с тежка активна ГПА и МПА, 91% от съобщените инфекции не са сериозни и 90% са леки до умерени.

Най-честите инфекции в общата фаза са инфекции на горните дихателни пътища (48%), грип (24%), конюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции на долните дихателни пътища (16%), синузит (16%), вирусни инфекции на горните дихателни пътища (16%), ушна инфекция (12%), гастроентерит (12%), фарингит (12%), инфекция на пикочните пътища (12%). Сериозни инфекции се съобщават при 7 пациенти (28%) и включват грип (2 пациенти [8%]) и инфекции на долните дихателни пътища (2 пациенти [8%]) като най-често съобщавани събития.

В постмаркетингови условия сериозни вирусни инфекции се съобщават при пациенти с ГПА/МПА, лекувани с ритуксимаб.

Злокачествени заболявания В ГПА/МПА Проучване 1, честотата на злокачествени заболявания при пациентите, лекувани с ритуксимаб в клиничното изпитване при ГПА и МПА, е 2,00 на 100 пациенто-години на общата дата на приключване на изпитването (когато последният пациент е завършил периода на проследяване). Въз основа на стандартизираните съотношения на честотата, честотата на злокачествените заболявания изглежда е подобна на тази, съобщена преди това при пациенти с ANCA-свързан васкулит.

В педиатричното клинично изпитване не се съобщават злокачествени заболявания в периода на проследяване до 54 месеца.

Сърдечносъдови нежелани реакции В ГПА/МПА Проучване 1, сърдечносъдови събития са настъпили с честота приблизително 273 на 100 пациенто-години (95% CI 149-470) при първичната крайна точка на 6-ия месец. Честотата на сериозни сърдечни събития е 2,1 на 100 пациенто-години (95% CI 3-15). Най-често съобщаваните събития са тахикардия (4%) и предсърдно мъждене (3%) (вж. точка 4.4).

Неврологични събития Има съобщения за случаи на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)/синдром на постериорна обратима енцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променено психическо състояние, със или без свързана

хипертензия. Диагнозата PRES/RPLS налага потвърждение с образна диагностика на мозъка. Съобщените случаи са свързани с признати рискови фактори за PRES/RPLS, включващи основното заболяване на пациента, хипертензия, терапия с имуносупресори и/или химиотерапия.

Реактивиране на хепатит B Съобщава се за малък брой случаи на реактивиране на хепатит B, някои с летален изход, при пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, получаващи ритуксимаб в постмаркетинговия период.

Хипогамаглобулинемия Хипогамаглобулинемия (IgA, IgG или IgM под долната граница на нормата) е наблюдавана при възрастни и педиатрични пациенти с ГПА и МПА, лекувани с ритуксимаб.

• В ГПА/МПА Проучване 1, на 6-ия месец, 27%, 58% и 51% от пациентите с нормални нива на имуноглобулини на изходно ниво в групата на ритуксимаб са имали ниски нива на IgA, IgG и IgM, в сравнение с 25%, 50% и 46% в групата на циклофосфамид. Няма повишение на честотата на общи инфекции и на сериозни инфекции след развитие на ниски нива на IgA, IgG или IgM.
• В ГПА/МПА Проучване 2 не са наблюдавани клинично значими разлики между двете групи на лечение или понижаване на нивата на общия имуноглобулин, IgG, IgM или IgA през цялото изпитване.

В педиатричното клинично изпитване, по време на целия период на изпитването, 3/25 (12%) от пациентите съобщават за събитие с хипогамаглобулинемия, 18 пациенти (72%) имат продължително ниски нива на IgG (определени като нива на Ig под долната граница на нормата за най-малко 4 месеца), а от тях 15 пациенти имат също продължително ниски нива на IgM. Трима пациенти са получили лечение с интравенозен имуноглобулин (i.v. IG). Въз основа на ограничените данни не могат да бъдат направени категорични заключения за това дали продължително ниските нива на IgG и IgM са довели до повишен риск от сериозни инфекции при тези пациенти. Последиците от продължително изчерпване на B-клетките при педиатрични пациенти не са известни.

Неутропения

• В ГПА/МПА Проучване 1, 24% от пациентите в групата на ритуксимаб (един курс) и 23% от пациентите в групата на циклофосфамид са получили неутропения от степен 3 според CTC, или поголяма. Неутропенията не е свързана с наблюдавано повишение на сериозните инфекции при пациентите, лекувани с ритуксимаб.
• В ГПА/МПА Проучване 2 честотата на неутропения от всички степени е 0% при пациентите, лекувани с ритуксимаб, спрямо 5% при пациентите, лекувани с азатиоприн.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с летален изход.

Опит с пемфигус вулгарис Цялостният профил на безопасност на ритуксимаб при пемфигус вулгарис се основава на данни от пациенти от 2 клинични изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение.

Обобщение на профила на безопасност в ПВ Проучване 1 (Проучване ML22196) и ПВ Проучване 2 (Проучване WA29330) Профилът на безопасност на ритуксимаб в комбинация с краткотрайно приложение на ниски дози глюкокортикоиди при лечение на пациенти с пемфигус вулгарис е проучен в едно рандомизирано, контролирано, многоцентрово, открито проучване фаза 3 при пациенти с пемфигус, което включва 38 пациенти с пемфигус вулгарис (ПВ), рандомизирани в групата на ритуксимаб (ПВ Проучване 1). Пациентите, рандомизирани в групата на ритуксимаб, са получавали първоначално 1 000 mg i.v. на Ден 1 от проучването и втора i.v. инфузия с 1 000 mg на Ден 15 от проучването. Поддържащи дози

500 mg i.v. са прилагани на 12-ия и 18-ия месец. Пациентите може да получават 1 000 mg i.v. по време на рецидив (вж. точка 5.1).

В ПВ Проучване 2 (рандомизирано, двойносляпо, двойно маскирано, многоцентрово проучване с активно сравнително лекарство), е оценена ефикасността и безопасността на ритуксимаб в сравнение с микофенолат мофетил (ММF) при пациенти с умерен до тежък ПВ, които се нуждаят от перорални кортикостероиди. 67 пациенти с ПВ са получили лечение с ритуксимаб (начална доза 1 000 mg i.v. в Ден 1 от проучването и втора доза 1 000 mg i.v. в Ден 15 от проучването, с повторение в Седмица 24 и 26) до 52 седмици общо (вж. точка 5.1).

Профилът на безопасност на ритуксимаб при ПВ е в съответствие с установения профил на безопасност за други одобрени автоимунни показания.

Табличен списък на нежеланите реакции в ПВ Проучване 1 и 2 или от постмаркетинговото наблюдение.

Нежеланите реакции от ПВ Проучване 1 и 2 с честота, определена като „чести“ или „много чести“, са представени в Таблица 7. В ПВ Проучване 1, нежеланите реакции се дефинират като нежелани събития, които са настъпили с честота ≥ 5% при пациентите с ПВ, лекувани с ритуксимаб, с ≥ 2% абсолютна разлика в честотата между групата, лекувана с ритуксимаб и групата със стандартната доза преднизон до 24-ия месец. В Проучване 1 няма пациенти, оттеглени поради нежеланите реакции. В ПВ Проучване 2 НЛР се дефинират като нежелани събития, които са настъпили с честота ≥ 5% при пациенти в рамото на ритуксимаб и които са оценени като свързани.

Нежелани реакции, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение, чиято честота не може да бъде оценена, са отбелязани „с неизвестна честота“, вижте бележките под линия.

Таблица 7 Нежелани реакции при пациенти с пемфигус вулгарис, лекувани с ритуксимаб в ПВ Проучване 1 (до Месец 24) и ПВ Проучване 2 (До Седмица 52), или по време на постмаркетинговото наблюдение

Описание на избрани нежелани реакции Реакции, свързани с инфузията

• В ПВ Проучване 1, реакциите, свързани с инфузията, са чести (58%). Почти всички реакции, свързани с инфузията, са леки до умерени по тежест. Процентът пациенти, получили реакция, свързана с инфузията, е 29% (11 пациенти), 40% (15 пациенти), 13% (5 пациенти) и 10% (4 пациенти) съответно след първата, втората, третата и четвъртата инфузия. Няма пациенти, оттеглени от лечението поради реакции, свързани с инфузията. Симптомите на реакциите, свързани с инфузията, са подобни по вид и тежест на тези, наблюдавани при пациенти с РА и ГПА/МПА.

• В ПВ Проучване 2, IRR са настъпили основно при първата инфузия и честотата им намалява с последващите инфузии: 17,9%, 4,5%, 3%. 3% от пациентите са получили IRR съответно при първата, втората, третата и четвъртата инфузия. При 11/15 пациенти, получили поне една IRR, реакцията е от Степен 1 или 2. При 4/15 пациенти се съобщава за IRR Степен ≥ 3, които са довели до преустановяване на лечението с ритуксимаб; трима от четирите пациенти са получили сериозни (животозастрашаващи) IRR. Сериозни IRR са наблюдавани при първата (2 пациенти) или втората инфузия (1 пациент) и отшумяват след симптоматично лечение. Инфекции

• В ПВ Проучване 1, 14 пациенти (37%) в групата на ритуксимаб са получили инфекции, свързани с лечението, в сравнение с 15 пациенти (42%) в групата на стандартна доза преднизон. Най- честите инфекции в групата на ритуксимаб са херпес симплекс и зостер инфекции, бронхит, инфекция на пикочните пътища, микотична инфекция и конюнктивит. Трима пациенти (8%) в групата на ритуксимаб са получили общо 5 сериозни инфекции (пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii, инфекциозна тромбоза, интервертебрален дисцит, белодробна инфекция, стафилококов сепсис), а един пациент (3%) в групата на стандартна доза преднизон е получил сериозна инфекция (пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii).

• В ПВ Проучване 2, 42 пациенти (62,7%) в рамото на ритуксимаб са получили инфекции. Найчестите инфекции в групата с ритуксимаб са инфекция на горните дихателни пътища, назофарингит, орална кандидоза и инфекция на пикочните пътища. Шестима пациенти (9%) в рамото с ритуксимаб са получили сериозни инфекции.

В постмаркетингови условия сериозни вирусни инфекции се съобщават при пациенти с ПВ, лекувани с ритуксимаб.

Лабораторни отклонения В ПВ Проучване 2, в рамото на ритуксимаб, много често след инфузията е наблюдавано преходно понижение на броя лимфоцити в резултат на намалените популации на периферни T-клетки, както

и преходно понижение на нивата на фосфор. Смята се, че те са причинени от инфузията на i.v. метилпреднизолон като премедикация.

В ПВ Проучване 2, ниски нива на IgG се наблюдават често, а на IgM – много често. Въпреки това, няма доказателства за повишен риск от сериозни инфекции след развиване на ниски нива на IgG или IgM.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване,посочена в Приложение V.

4.9 Предозиране

От клиничните изпитвания при хора е налице ограничен опит с дози, по-високи от одобрената доза на интравенозната лекарствена форма на ритуксимаб. Най-високата интравенозна доза ритуксимаб, изпитвана при хора досега е 5 000 mg (2 250 mg/m2), изпитвана в проучване с повишаване на дозата при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Не са установени допълнителни сигнали по отношение на безопасността.

При пациентите, при които има предозиране, трябва да се извърши незабавно прекъсване на инфузията и трябва да се наблюдават внимателно.

При постмаркетингови условия се съобщават пет случая на предозиране на ритуксимаб. В три случая не се съобщава за нежелано събитие. Двете съобщени нежелани събития са грипоподобни симптоми при доза 1,8 g ритуксимаб и респираторна недостатъчност с летален изход при доза 2 g ритуксимаб.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, АТС код: L01FA01

Механизъм на действие Ituxredi е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://example.com

Ритуксимаб се свързва специфично с трансмембранен антиген, CD20- негликозилиран фосфопротеин, локализиран върху пре-В и зрели В лимфоцити. Антигенът се експресира върху >95% от всички В-клетки при неходжкинови лимфоми.

CD20 се открива едновременно върху нормални и злокачествени В-клетки, но не и върху хемопоетични стволови клетки, про-В-клетки, нормални плазмоцити или други нормални тъкани. Този антиген не се интернализира при свързване с антитела и не се отделя от клетъчната повърхност. CD20 не циркулира в плазмата като свободен антиген и поради това не се конкурира за свързването с антитяло.

Областта (домейнът) Fab на ритуксимаб се свързва с CD20 антигена на В лимфоцитите, а Fc областта (домейнът) може да включи ефекторната функция на имунната система, като медиира Вклетъчното лизиране. Вероятните механизми на ефектор-медиирано клетъчно лизиране включват комплемент-зависима цитотоксичност (CDC), дължаща се на C1q свързване, и антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC), медиирана от един или повече от Fcγ рецепторите върху повърхността на гранулоцитите, макрофагите и NK-клетките. Доказано е, че свързването на

ритуксимаб с CD20 антигена върху В лимфоцитите индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза. Фармакодинамични ефекти Броят на периферните В-клетки спада под нормата след завършването на първата доза ритуксимаб. При пациенти, лекувани за хематологично злокачествено заболяване, възстановяването на В-клетките започва в рамките на 6 месеца от лечението, и обикновено те се връщат към нормалните нива до 12 месеца след завършване на лечението, въпреки че при някои пациенти може да е необходимо повече време (медиана на времето за възстановяване 23 месеца за постиндукционна терапия). При пациенти с ревматоиден артрит е наблюдавано незабавно намаление на В-клетките в периферната кръв след две инфузии с 1 000 mg ритуксимаб, разделени през интервал от 14 дни. Броят на периферните В-клетки в кръвта започва да се повишава от 24-та седмица, като при повечето пациенти данни за нормализиране са установени към 40-та седмица, независимо дали ритуксимаб се прилага като монотерапия или в комбинация с метотрексат. При малък процент от пациентите е наблюдавано продължително изчерпване на периферните В-клетки, което е продължило 2 години или повече след последната доза ритуксимаб. При пациенти с ГПА или МПА, броят на В-клетките в периферна кръв намалява от < 10 клетки/μl след двуседмични инфузии на ритуксимаб 375 mg/m2 и остава на същото ниво при по-голямата част от пациентите до 6-ия месец. Повечето от пациентите (81%) са показали признаци на връщане към брой на В-клетките >10 клетки/μl до 12-ия месец и повишаване до 87% от пациентите до 18-ия месец. Клинична ефикасност и безопасност Клинична ефикасност и безопасност при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия Фоликуларен лимфом Монотерапия Начално лечение, един път седмично с 4 дози В пилотното изпитване, 166 пациенти с рецидивирал или рефрактерен на химиотерапия нискостепенен или фоликуларен В-клетъчен НХЛ са получавали 375 mg/m2 ритуксимаб под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично в продължение на 4 седмици. Общата честота на отговор (ORR) в популацията “intent-to-treat” (IТT) е била 48% (СІ95% 41%-56%) с 6% честота на пълно повлияване (CR) и 42% на частично повлияване (PR). Предвижданата медиана на времето до прогресия (ТТР) на заболяването при отговорилите пациенти е било 13,0 месеца. При анализ на подгрупите, ORR е била по-висока при пациенти с IWF с хистологични подтипове В, С и D в сравнение с IWF подтип А (58% срещу 12%), по-висока при пациенти, при които най-голямата лезия е била < 5 сm срещу > 7 сm в най-големия си диаметър (53% срещу 38%) и по-висока при пациенти с рецидив, чувствителен на химиотерапия, в сравнение с резистентните на химиотерапия пациенти (определен като продължителност на повлияване < 3 месеца) (50% срещу 22%). ORR при пациенти, лекувани преди това с автоложна трансплантация на костен мозък (АТКМ), е била 78% в сравнение с 43% при пациенти без АТКМ. Възрастта, полът, клиничният стадий на лимфома, началната диагноза, наличието или отсъствието на масивно заболяване, нормалните или високи стойности на LDH и наличието на екстранодално заболяване не са повлияли статистически значимо (точен тест на Fisher) повлияването от ритуксимаб. Отбелязана е статистически значима корелация между степента на повлияване и засягането на костния мозък. Отговорили са 40% от пациентите със засягане на костния мозък в сравнение с 59% от пациентите без засягане на костния мозък (р = 0,0186). Тази находка не се поддържа от стъпаловидния логистичен регресионен анализ, при който следните фактори са идентифицирани като прогностични: хистологичен тип, позитивен резултат за bcl-2 на изходно ниво, резистентност към последната химиотерапия и масивно заболяване. Начално лечение, един път седмично, с 8 дози В едно многоцентрово изпитване с едно рамо, 37 пациенти с рецидив или с резистентност към химиотерапия, с НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В-клетъчен НХЛ са получавали 375 mg/m2 ритуксимаб под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, за осем дози. ORR е 57% (95% доверителен интервал (CI); 41% - 73%; СR 14%, PR 43%) с

предвиждана медиана на времето до прогресия на заболяването при отговорилите пациенти 19,4 месеца (граници от 5,3 до 38,9 месеца).

Начално лечение, масивно заболяване, веднъж седмично, 4 дози Според обобщените данни от 3 клинични изпитвания при 39 пациенти с рецидив или с резистентност към химиотерапия, с масивно заболяване (единична лезия ≥ 10 сm в диаметър), с НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В-клетъчен НХЛ са получавали 375 mg/m2

ритуксимаб под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, в продължение на 4 седмици. ORR е 36% (СІ95% 21% - 51%; СR 3%, PR 33%) с медиана на времето до прогресия на заболяването при отговорилите пациенти 9,6 месеца (граници от 4,5 до 26,8 месеца).

Повторно лечение, веднъж седмично, 4 дози В едно многоцентрово изпитване с едно рамо, 58 пациенти с рецидив или с резистентен към химиотерапия НХЛ с ниска степен на малигненост или фоликуларен В-клетъчен НХЛ, които са постигнали обективно клинично повлияване при предишен курс с ритуксимаб, са лекувани повторно с 375 mg/m2 ритуксимаб под формата на интравенозна инфузия веднъж седмично, в продължение на четири седмици. Трима от пациентите са получили два курса на ритуксимаб преди включването им и по този начин по време на проучването са получили трети курс на лечение. Двама пациенти са повторно лекувани два пъти по време на изпитването. За 60 повторни лечения

по време на изпитването ORR е 38% (СІ95% 26% - 51%; 10% СR, 28% PR) с предвиждана медиана на времето до прогресия на заболяването при повлиялите се пациенти от 17,8 месеца (граници от 5,4 до 26,6). Сравнението с времето до прогресия на заболяването, достигнато след предшестващия курс на лечение с ритуксимаб, е благоприятно (12,4 месеца).

Начално лечение в комбинация с химиотерапия

В едно открито рандомизирано изпитване, общо 322 нелекувани преди това пациенти с фоликуларен лимфом са били рандомизирани да получават СVР химиотерапия (циклофосфамид 750 mg/m2, винкристин 1,4 mg/m2 до максимум 2 mg на ден 1-ви и преднизолон 40 mg/m2 дневно в дните от 1-ви до 5-ти) през 3 седмици в продължение на 8 цикъла или 375 mg/m2 ритуксимаб в комбинация с СVР (R-CVP). ритуксимаб е прилаган през първия ден от всеки цикъл на лечение. Общо 321 пациенти (162 с R-CVP, 159 с СVР) са получили лечение и са анализирани за ефикасност на лечението. Медианата на периода на проследяване на пациентите е била 53 месеца. R-CVP е довела до значително по-голяма полза в сравнение с СVР по отношение на първичните крайни точки, времето до неуспех на лечението (27 месеца срещу 6,6 месеца, р < 0,0001, log-rank тест). Процентът на пациенти с туморен отговор (CR, CRu., PR) е значително по-висок (р < 0,0001 Chi-Square тест) в групата с R-CVP (80,9%) в сравнение с групата с СVР (57,2%). Лечението с R-CVP значимо е удължило времето до прогресия на заболяването или смърт в сравнение с CVP, съответно 33,6 месеца и 14,7 месеца (p < 0,0001, log-rank тест). Медианата на продължителността на повлияване е 37,7 месеца в групата с R-CVP и 13,5 месеца в групата с СVР (р < 0,0001, logrank тест).

Между групите на лечение има значима клинична разлика по отношение на общата преживяемост (p = 0,029, log-rank тест, стратифициран по център): степента на преживяемост на 53-ия месец е 80,9% при пациентите в групата на R-CVP в сравнение със 71,1% при пациентите в групата на CVP.

Резултатите от три други рандомизирани изпитвания, които използват ритуксимаб в комбинация с химиотерапевтични схеми, различни от CVP (CHOP, MCP, CHVP/интерферон-α), са показали също значимо подобрение в степента на повлияване, показателите, зависими от времето и общата преживяемост. Основните резултати от всичките четири проучвания са обобщени в Таблица 8.

Таблица 8 Обобщение на основните резултати от четири рандомизиранипроучвания фаза III, оценяващи ползата от ритуксимаб приразлични химиотерапевтични схеми при фоликуларен лимфом

EFS – Преживяемост без събития TTP – Време до прогресия или смърт PFS – Преживяемост без прогресия TTF – Време до неуспех на лечението OS степен – Степен на преживяемост по време на анализа

Поддържаща терапия

Нелекуван фоликуларен лимфом В едно проспективно, открито, международно, многоцентрово изпитване фаза III 1 193 пациенти с нелекуван авансирал фоликуларен лимфом са получили индукционна терапия с R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) или R-FCM (n = 44) според избора на изследователите. Общо 1 078 от пациентите са се повлияли от индукционната терапия, от които 1018 са рандомизирани за поддържащо лечение с ритуксимаб (n = 505) или за наблюдение (n = 513). Двете групи на лечение са добре балансирани по отношение на изходните характеристики и статуса на заболяването. Поддържащото лечение с ритуксимаб се състои от еднократна инфузия на ритуксимаб с 375 /m2 телесна повърхност, прилагана през 2 месеца до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

Предварително определеният първичен анализ е проведен при медиана на времето на наблюдение 25 месеца от рандомизирането, поддържащата терапия с ритуксимаб е довела до клинично и статистически значимо подобрение на първичната крайна точка, оценена от изследователя преживяемост без прогресия (PFS) в сравнение с наблюдението при пациентите с нелекуван дотогава фоликуларен лимфом (Таблица 9).

Значима полза от поддържащото лечение с ритуксимаб е наблюдавана също и при вторичните крайни точки – преживяемост без събития (EFS), време до следващото антилимфомно лечение (TNLT), време до следващата химиотерапия (TNCT) и обща честота на отговор (ORR) в първичния анализ (Таблица 9).

Данните от разширеното проследяване на пациенти в проучването (медиана на проследяване 9 години) потвърждават дългосрочната полза от поддържаща терапия с ритуксимаб по отношение на PFS, EFS, TNLT и TNCT (Таблица 9).

Таблица 9 Преглед на резултатите за ефикасност при поддържаща терапия с

ритуксимаб спрямо наблюдение, при определения по протокол първичен анализ и след 9 години медиана на проследяване (краен анализ)

*в края на поддържащата терапия/наблюдението; резултати от крайния анализ, основани на медиана на времето на проследяване 73 месеца. NR: Не се достига към датата на заключване на базата данни на клиничното изпитване; TNCT: време до следващата химиотерапия; TNLT: време до следващото антилимфомно лечение.

Поддържащото лечение с ритуксимаб дава сходна полза във всички предварително определени подгрупи: пол (мъже, жени), възраст (< 60 години, >= 60 години), FLIPI скор (<= 1, 2 или >= 3), индукционна терапия (R-CHOP, R-CVP или R-FCM) и независимо от качеството на отговора към индукционното лечение (CR, CRu или PR). Изследователските анализи на ползата от поддържащото лечение показват по-слабо изразен ефект при пациенти в старческа възраст (> 70 години), обаче размерът на извадката е малък.

Рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом

В едно проспективно, отворено, международно, многоцентрово изпитване фаза ІІІ 465 пациенти с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом са рандомизирани като първа стъпка във въвеждаща терапия с CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; n = 231) или ритуксимаб плюс CHOP (R-CHOP, n = 234). Двете групи на лечение са добре балансирани по отношение на изходните характеристики и статуса на заболяването. Общо 334 пациенти, постигнали пълна или частична ремисия след въвеждащата терапия, са рандомизирани във втората стъпка за поддържащо лечение с ритуксимаб (n = 167) или за наблюдение (n = 167). Поддържащата терапия с ритуксимаб се състои от еднократна инфузия на ритуксимаб в доза 375 mg/m2 телесна повърхност, приложена през 3 месеца до прогресия на заболяването или за максимален период от две години.

Крайният анализ на ефикасността включва всички пациенти, рандомизирани в двете части на проучването. След медиана на времето на наблюдение от 31 месеца, при пациентите, рандомизирани във въвеждащата фаза, R-CHOP значимо е подобрил изхода на пациентите с рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом в сравнение с CHOP (вж. Таблица 10).

Таблица 10 Въвеждаща фаза: преглед на резултатите по отношение на ефикасносттана CHOP срещу R-CHOP (31 месеца медиана на времето на наблюдение)

• 1. Оценките са изчислени с коефициенти на риск.
• 2. Последното туморно повлияване, оценено от изследователя. “Първичният” статистически тест за “повлияване” е trend тест на CR срещу PR срещу липса на отговор (p < 0,0001) Съкращения: NA, няма данни; ORR: обща честота на отговор; CR: пълно повлияване; PR: частично повлияване.

При пациентите, рандомизирани в поддържащата фаза на клиничното изпитване, медианата на времето за наблюдение е 28 месеца от рандомизирането за поддържане. Поддържащото лечение с ритуксимаб е довело до клинично и статистически значимо подобрение на първичния краен критерий, PFS, (време от рандомизирането в поддържащата фаза до рецидив, прогресия на заболяването или смърт) в сравнение с пациентите само за наблюдение (p < 0,0001, log-rank тест). Медианата на PFS е 42,2 месеца в рамото с поддържащо лечение с ритуксимаб в сравнение с 14,3 месеца в рамото за наблюдение. Като се използва cox регресионен анализ, рискът от прогресия на заболяването или смърт е намален с 61% с поддържащата терапия с ритуксимаб в сравнение с групата за наблюдение (95% CI; 45% - 72%). Изчислените степени без прогресия по Kaplan-Meier на 12-ти месец са 78% в групата с поддържащо лечение с ритуксимаб срещу 57% в групата за наблюдение. Анализът на общата преживяемост потвърждава значителната полза от поддържащата терапия с ритуксимаб пред групата за наблюдение (p = 0,0039, log-rank тест). Поддържащото лечение с ритуксимаб намалява риска от смърт с 56% (95% CI; 22%-75%).

Таблица 11 Поддържаща фаза: преглед на резултатите по отношение наефикасността на ритуксимаб срещу наблюдение (28 месеца медиана навремето на наблюдение)

NR, не е достигнато; a: приложимо само при пациенти, достигащи CR

Ползата от поддържащото лечение с ритуксимаб се потвърждава при всички анализирани подгрупи, независимо от схемата на въвеждане (CHOP или R-CHOP) или от качеството на повлияване на въвеждащото лечение (CR или PR) (Таблица 11). Поддържащата терапия с ритуксимаб значително удължава медианата на PFS при пациенти, отговарящи на въвеждащо лечение с CHOP (медиана на PFS 37,5 месеца срещу 11,6 месеца, p < 0,0001), както и при отговарящите на въвеждане с R-CHOP (медиана на PFS 51,9 месеца срещу 22,1 месеца, p = 0,0071). Въпреки че подгрупите са били малки, поддържащата терапия с ритуксимаб осигурява значителна полза по отношение на общата преживяемост както при пациентите, отговарящи на CHOP, така и при пациентите, отговарящи на R-CHOP, макар че е необходимо по-продължително проследяване, за да се потвърди това наблюдение.

Дифузен В-едроклетъчен неходжкинов лимфом при възрастни

В едно рандомизирано отворено изпитване общо 399 пациенти в старческа възраст (на възраст от 60 до 80 години) с дифузен В-едроклетъчен лимфом, нелекувани преди това, са получили стандартна СНОР химиотерапия (циклофосфамид 750 mg/m2, доксорубицин 50 mg/m2, винкристин 1,4 mg/m2 до максимална доза 2 mg на Ден 1-ви и преднизолон 40 mg/m2 дневно в дните 1-ви - 5-ти) през 3 седмици за осем цикъла или ритуксимаб 375 mg/m2 плюс CHOP (RCHOP). ритуксимаб е прилаган на ден първи от цикъла на лечението.

Крайният анализ на ефикасността включва всички рандомизирани пациенти (197 CHOP, 202 RCHOP), а медианата на времето на проследяване е приблизително 31 месеца. Двете групи на лечение са били добре балансирани на изходно ниво по отношение на характеристиките и статуса на заболяването. Крайният анализ потвърждава, че лечението с R-CHOP е свързано с клинически

и статистически значимо подобрение на продължителността на преживяемостта без събития (първичен показател за ефикасност, където събития са били смърт, рецидив или прогресия на лимфома или въвеждане на ново антилимфомно лечение) (р = 0,0001). Изчислената медиана на продължителност на преживяемостта без събития по Kaplan-Meier е 35 месеца в рамото с R-CHOP в сравнение с 13 месеца в рамото с CHOP, което представлява намаление на риска с 41%. На 24-ти месец изчислената обща преживяемост е 68,2% в рамото с R-CHOP в сравнение с 57,4 % в рамото с CHOP. Последващият анализ на продължителността на общата преживяемост, направен при медиана на продължителността на проследяване от 60 месеца, е потвърдил ползата от лечението с R-CHOP в сравнение с CHOP (р = 0,0071), представляваща намаление на риска с 32%.

Анализът на всички вторични показатели (честота на отговор, преживяемост без прогресия, преживяемост без заболяване, продължителност на повлияване) потвърждава ефекта от лечението с R-CHOP в сравнение с CHOP. Степента на пълно повлияване след цикъл 8 е 76,2% в групата с R-CHOP и 62,4% в групата с CHOP (р=0,0028). Рискът от прогресия на заболяването е намален с 46%, а рискът от рецидив – с 51%. Във всички подгрупи пациенти (пол, възраст, ІРІ, коригирана по възраст, степен по Ann Arbor, ECOG, β2-микроглобулин, LDH, албумин, В-симптоми, масивно заболяване, екстранодални локализации, засягане на костния мозък) съотношението на риска за преживяемост без събития и обща преживяемост (R-CHOP в сравнение с СНОР) е под 0,83 и 0,95 съответно. Лечението с R-CHOP е свързано с подобрение на изхода както при пациентите с висок риск, така и при тези с нисък риск според ІРІ, коригирана по възраст.

Клинико-лабораторни данни

При 67 пациенти, изследвани за човешки анти-миши антитела (НАМА), не се наблюдава отговор. От 356 пациенти, изследвани за антитела срещу лекарството (ADA), положителни са били 1,1% (4 пациенти).

Хронична лимфоцитна левкемия

В две отворени рандомизирани изпитвания общо 817 нелекувани преди това пациенти и 552 пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ са рандомизирани да получат FC химиотерапия (флударабин 25 mg/m2, циклофосфамид 250 mg/m2, дни 1-ви-3-ти) през 4 седмици в продължение на 6 цикъла или ритуксимаб в комбинация с FC (R-FC). ритуксимаб е прилаган в доза 375 mg/m2 през първия цикъл един Ден преди химиотерапията и в доза 500 mg/m2 в ден 1-ви на всеки следващ терапевтичен цикъл. Пациентите са изключвани от проучването при рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ, ако преди това са били лекувани с моноклонални антитела или ако са рефрактерни към флударабин или някой нуклеозиден аналог (определено като неуспех за достигане на частична ремисия в продължение най-малко на 6 месеца). Общо 810 пациенти (403 R-FC, 407 FC) в проучването за лечение от първа линия (Таблица 12а и Таблица 12б) и 552 пациенти (276 R-FC, 276 FC) в проучването при рецидивиращо/рефрактерно заболяване (Таблица

13. са анализирани за ефикасност. В проучването за лечение от първа линия, след време на наблюдение с медиана от 48,1 месеца, медианата на преживяемост без прогресия е 55 месеца в R-FC групата и 33 месеца в FC групата (p < 0,0001, log-rank тест). Анализите на общата преживяемост продължават да показват значима полза на лечението с R-FC в сравнение със самостоятелното приложение на химиотерапия с FC (p = 0,0319, log-rank тест) (Таблица 12а). Ползата по отношение на преживяемост без прогресия се наблюдава при повечето подгрупи пациенти, анализирани според риска на заболяването на изходно ниво (т.e. стадии A-C по Binet) (Таблица 12б).

Таблица 12а Лечение от първа линия на хронична лимфоцитна левкемияПреглед на резултатите за ефикасност при ритуксимаб плюс FC спрямо FCсамостоятелно - 48,1 месеца медиана на времето на наблюдение

Степен на повлияване и честота на CR, анализирани с помощта на Chi-square тест. NR: не е достигнато; n.a. неприложимо

• *: приложимо само при пациенти, достигащи CR, nPR, PR
• **: приложимо само при пациенти, достигащи CR;

Таблица 12б Лечение от първа линия на хронична лимфоцитна левкемияКоефициенти на риска за преживяемост без прогресия според стадия поBinet (ITT) – 48,1 месеца медиана на времето на наблюдение

СІ: Доверителен интервал

В проучването при рецидивиращо/рефрактерно заболяване медианата на преживяемост без прогресия (първична крайна точка) е 30,6 месеца в групата с R-FC и 20,6 месеца в групата с FC (p = 0,0002, log-rank тест). Ползата по отношение на PFS е наблюдавана при почти всички подгрупи пациенти, анализирани според риска на заболяването на изходно ниво. Съобщава се за леко, но незначително подобрение в общата преживяемост в рамото с R-FC в сравнение с рамото с FC.

Таблица 13 Лечение на рецидивираща/рефрактерна хронична лимфоцитна левкемия –преглед на резултатите по отношение на ефикасността на ритуксимаб плюсFC спрямо самостоятелно приложение на FC (25,3 месеца медиана на времетона наблюдение)

Степен на повлияване и честота на CR, анализирани с помощта на Хи квадрат тест.

• *: приложимо само при пациенти, достигащи CR, nPR, PR; NR: не е достигнато; n.a. неприложимо
• **: приложимо само при пациенти, достигащи CR;

Резултатите от другите поддържащи проучвания, прилагащи ритуксимаб в комбинация с други химиотерапевтични схеми (включващи CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин и кладрибин) за лечение на нелекувани преди това пациенти и/или пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ, също показват висока обща честота на отговор с полза по отношение на честотата на PFS, въпреки че се отбелязва умерено по-висока токсичност (особено миелотоксичност). Тези проучвания подкрепят употребата на ритуксимаб с всички видове химиотерапия. Данни от приблизително 180 пациенти, лекувани преди това с ритуксимаб, показват клинична полза (включително CR) и подкрепят повторно лечение с ритуксимаб.

Педиатрична популация

Проведено е многоцентрово, открито, рандомизирано проучване на LMB химиотерапия (кортикостероиди, винкристин, циклофосфамид, висока доза метотрексат, цитарабин, доксорубицин, етопозид и тройна интратекална терапия [метотрексат/цитарабин/кортикостероид]) самостоятелно или в комбинация с ритуксимаб при педиатрични пациенти с нелекуван преди това CD20 позитивен DLBCL/BL/BAL/BLL в напреднал стадий. Напредналият стадий е определен като стадий III с повишени нива на LDH (“B-high”), [LDH > два пъти над установената в лечебното заведение горна граница на нормалните стойности за възрастни (> N x 2)], всеки стадий IV или BAL. Пациентите са рандомизирани за получаване на LMB химиотерапия или шест i.v. инфузии с ритуксимаб в доза 375 mg/m2 телесна повърхност в комбинация с LMB химиотерапия (две по време на всеки от двата индукционни курса и един по време на всеки от двата консолидационни курса) според схемата LMB. Общо 328 рандомизирани пациенти са включени в анализите за ефикасност, от които един пациент на възраст под 3 години е получил ритуксимаб в комбинация с LMB химиотерапия.

Двете рамена на лечение, LMB (LMB химиотерапия) и R-LMB (LMB химиотерапия с ритуксимаб), са добре балансирани по отношение на изходните характеристики. Медианата на възрастта на пациентите е 7 и 8 години съответно в рамото с LMB и с R-LMB. Приблизително половината от пациентите са в Група B (50,6% в рамото с LMB и 49,4% в рамото с R-LMB), 39,6% в Група C1 в двете рамена и 9,8% и 11,0% са в Група C3 съответно в рамената с LMB и с R-LMB. Въз основа на стадирането по Murphy повечето пациенти са или BL стадий III (45,7% в рамото с LMB и 43,3% в рамото с R-LMB) или B-AL, ЦНС отрицателни (21,3% в рамото с LMB и 24,4% в рамото с R-LMB). При по-малко от половината пациенти (45,1% в двете рамена) е засегнат костният мозък, а при повечето пациенти (72,6% в рамото с LMB и 73,2% в рамото с R-LMB) ЦНС не е засегната. Първичната крайна точка за ефикасност е EFS, при което събитието е определено като настъпване на прогресия на заболяването, рецидив, второ злокачествено заболяване, смърт по каквито и да е причини или липса на отговор, доказано чрез откриване на остатъчни жизнеспособни клетки след втория курс CYVE, което настъпи първо. Вторичните крайни точки за ефикасност са OS и CR (пълна ремисия).

При предварително уточнения междинен анализ след медиана на проследяване приблизително 1 година е наблюдавано клинично значимо подобрение на първичната крайна точка EFS, като изчислената 1-годишна честота е 94,2% (95% CI, 88,5% - 97,2%) в рамото с R-LMB спрямо 81,5% (95% CI, 73,0% - 87,8%) в рамото с LMB, а коригираният HR по Cox е 0,33 (95% CI, 0,14 – 0,79). По препоръка на независимата комисия за мониториране на данните (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) въз основа на този резултат рандомизирането е спряно и на пациентите в рамото с LMB е позволено да преминат към получаване на ритуксимаб.

Първичните анализи на ефикасността са извършени при 328 рандомизирани пациенти с медиана на проследяване 3,1 години. Резултатите са описани в Таблица 14.

Таблица 14: Преглед на първичните резултати за ефикасност (ITT популация)

Първичният анализ за ефикасност показва полза по отношение на EFS от добавянето на ритуксимаб към LMB химиотерапия в сравнение със самостоятелно приложение на LMB химиотерапия, като HR за EFS е 0,32 (90% CI 0,17 – 0,58) от регресионен анализ по Cox, коригиран по национална група, хистология и терапевтична група. Въпреки че не е наблюдавана значителна разлика в броя на пациентите, постигнали CR, между двете групи на лечение, ползата от добавянето на ритуксимаб към LMB химиотерапия е показана също и при вторичната крайна точка OS, като HR за OS е 0,36 (95% CI, 0,16 – 0,81). Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на

резултатите от проучванията с ритуксимаб във всички подгрупи на педиатричната популация при фоликуларен лимфом и хронична лимфоцитна левкемия и при педиатрична популация на възраст от раждането до < 6 месеца при CD20 позитивен дифузен B-едроклетъчен лимфом. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Клинич на ефикасност и безопасност опит при ревматоиден артрит

Ефикасността и безопасността на ритуксимаб за облекчаване на симптомите и признаците на ревматоиден артрит при пациенти, които не се повлияват достатъчно от инхибитори на TNF, са доказани в едно пилотно рандомизирано, контролирано, двойносляпо многоцентрово изпитване (Изпитване 1).

Изпитване 1 оценява 517 пациенти с неадекватен отговор или непоносимост към един или повече видове лечение с инхибитор на TNF. Пациентите, подходящи за изпитването, са имали активен ревматоиден артрит, диагностициран според критериите на Американския колеж по ревматология (ACR). ритуксимаб е прилаган под формата на две интравенозни инфузии през интервал от 15 дни. Пациентите са получавали 2 x 1 000 mg интравенозни инфузии с ритуксимаб или плацебо в комбинация с MTX. Всички пациенти са получавали едновременно 60 mg преднизон перорално на 2-7 ден и 30 mg на дни 8-14 след първата инфузия. Първичната крайа точка е процентът пациенти, които достигат повлияване ACR20 на 24-та седмица. Пациентите са проследявани след 24-та седмица за дългосрочни крайни критерии, включително рентгенографско изследване на 56-та седмица и на 104-та седмица. През това време 81% от пациентите от първоначалната група с плацебо са получили ритуксимаб между 24-та и 56-та седмици в условията на отворено продължение на протокола на клиничното изпитване.

Изпитванията на ритуксимаб при пациенти с ранен артрит (пациенти без предшестващо лечение с метотрексат и пациенти с недостатъчен отговор към метотрексат, но все още нелекувани с TNF-алфа инхибитори) са достигнали своите първични крайни точки. ритуксимаб не е показан при тези пациенти, тъй като няма достатъчно данни за безопасността при продължително лечение с ритуксимаб, особено по отношение на риска от развитие на злокачествени заболявания и ПМЛ.

Резултати по отношение на активността на заболяването ритуксимаб в комбинация с метотрексат значително увеличава относителния дял пациенти, достигащи поне 20% подобрение на ACR скора, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат (Таблица 15). Във всички проучвания по време на разработване на продукта, ползата от лечението за пациентите е била сходна, независимо от възрастта, пола, телесната повърхност, расата, броя на предишните лечения или статуса на заболяването.

Клинично и статистически значимо подобрение е установено също и при всички индивидуални компоненти на ACR повлияване (брой на болезнени и подути стави, обща оценка на пациенти и лекар, скор на индекса на инвалидизиране (HAQ), оценка на болката и C-реактивни протеини (mg/dl).

Таблица 15 Клиничен отговор на първична крайна точка при изпитване 1 (ITTпопулация)

† Изход след 24 седмици Значима разлика от плацебо + MTX при първична времева точка: ***p ≤ 0,0001

Пациентите, лекувани с ритуксимаб в комбинация с метотрексат, са имали значително поголямо намаление на скора за активност на заболяването (DAS28) в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат (Таблица 15). Аналогично, във всички проучвания добър до умерен отговор според Европейска лига срещу ревматизма (European League Against Rheumatism, EULAR) е постигнат при значително повече пациенти, лекувани с ритуксимаб и метотрексат, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат (Таблица 15).

Рентгенографски отговор Структурните ставни увреждания са оценявани рентгенографски, като са изразени чрез промените в модифицирания Total Sharp скор (mTSS) и неговите компоненти – скор за ерозия и за стесняване на ставното пространство.

При изпитване 1, проведено при пациенти с неадекватно повлияване или непоносимост към едно или повече лечения с инхибитори на TNF и получавали ритуксимаб в комбинация с метотрексат, са показали значително по-слабо рентгенографско прогресиране в сравнение с пациентите, които са получавали първоначално само метотрексат. От пациентите, лекувани първоначално само с метотрексат, 81% са получили ритуксимаб като допълнително лечение между седмици 16-та -24-та или като продължение на клиничното изпитване преди 56-та седмица. По-голям процент от пациентите, получавали първоначално лечение с ритуксимаб/MTX, също не са имали прогресия на ерозивните процеси за 56 седмици

• (Таблица 16).

Таблица 16 Рентгенографски резултати след 1 година (mITT популация)

150 пациенти, първоначално рандомизирани за получаване на плацебо + MTX в Изпитване 1, са получили поне един курс от RTX + MTX до една година

*p < 0,05, **p < 0,001. Съкращение: NS, незначимо

Инхибирането на скоростта на прогресивно ставно увреждане е наблюдавано също продължително време. Рентгенографското изследване след 2 години при Изпитване 1 показва значимо забавена прогресия на структурните ставни увреждания при пациенти, получаващи ритуксимаб в комбинация с метотрексат, в сравнение със самостоятелното приложение на метотрексат, както и значимо по-висок процент пациенти без прогресия на ставното увреждане за период от 2 години.

Резултати по отношение на физическата функция и качеството на живот Наблюдавано е значително намаление на индекса на инвалидизиране (HAQ-DI) и скора за умора (FACIT-Fatigue) при пациенти, лекувани с ритуксимаб, в сравнение с пациентите, лекувани само с метотрексат. Процентът на пациентите, лекувани с ритуксимаб, с минимална клинически значима разлика (MCID) в HAQ-DI (определен като индивидуално намаление на общия скор от > 0,22) е също по-висок отколкото при болните, получавали само метотрексат

• (Таблица 17).

Значимото подобрение на качеството на живот, свързано със здравето, се доказва и със значимото подобрение на скора за физическо здраве (PHS) и скора за психическо здраве (MHS) при SF-36. Освен това, значимо по-висок процент пациенти са постигнали MCIDs за тези скорове (Таблица 17).

Таблица 17 Резултати от физическата функция и качеството на живот на Седмица 24при Изпитване 1

† Резултати след 24 седмици Значима разлика от плацебо в първостепенната времева точка: * p < 0,05; **p < 0,001; ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33.

Ефикасност при серопозитивни пациенти с автоантитела (RF и/или анти-CCP) Серопозитивни пациенти с ревматоиден фактор (RF) и/или анти-цикличен цитрулиниран пептид (анти-CCP), лекувани с ритуксимаб в комбинация с метотрексат, показват посилно повлияване в сравнение с пациенти, негативни за двата фактора.

Резултатите от ефикасността при пациенти, лекувани с ритуксимаб, са анализирани въз основа на статуса на автоантителата преди началото на лечението. На 24-та седмица при пациентите, серопозитивни за RF и/или анти-CCP в началото, съществува значимо по-висока вероятност от достигане на ACR20 и 50 отговори в сравнение със серонегативните пациенти (p = 0,0312 и p = 0,0096) (Таблица 18). Тези находки се повтарят на 48-та седмица, когато серопозитивността по отношение на автоантителата също значимо повишава вероятността от достигане на ACR70. На Седмица 48 вероятността серопозитивните пациенти да достигнат ACR отговори е 2-3 пъти по-голяма в сравнение със серонегативните болни. Сероположителните пациенти са имали също значимо по-голямо намаление на DAS28-ESR в сравнение със сероотрицателните пациенти (Фигура 1).

Таблица 18 Резюме на ефикасността според статуса на автоантителата на изходно ниво

Нивата на значимост са определени като * p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Фигура 1: Промени от изходното ниво на DAS28-ESR според началния статус наавтоантителата

Продължителна ефикасност при многократни курсове на терапия Лечението с ритуксимаб в комбинация с метотрексат при многократни курсове води до продължително подобрение на клиничните признаци и симптоми на РА според ACR, DAS28ESR и отговорите по EULAR, което се установява при всички изследвани популации пациенти (Фигура 2). Наблюдавано е продължително подобрение на физическата функция според точките за HAQ-DI и процента пациенти, постигнали MCID за HAQ-DI.

Фигура 2: ACR отговори за 4 курса на лечение 24 седмици след всеки курс (за пациенти,за посещение) при пациенти с недостатъчно повлияване от инхибитори наTNF (n = 146)

% от пациентите

90 80 70 60 50 40 30 20 10

0

1-ви курс

2-ри курс

3-ти курс

4-ти курс

|| | |---| <br><br>| | |---|

Клинико-лабораторни данни

Общо 392/3 095 (12,7%) пациенти с ревматоиден артрит са показали положителен резултат за ADA при клиничните изпитвания след лечение с ритуксимаб. Появата на ADAпри повечето пациенти не е свързана с клинично влошаване или с увеличен риск от реакции след последващи инфузии. Наличието на ADA може да се свърже с влошаване на реакциите към инфузията или с алергичните реакции след втората инфузия на последващите курсове.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ритуксимаб във всички подгрупи на педиатричната популация при автоимунен артрит. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Клинична ефикасност и безопасност при грануломатоза с полиангиит (ГПА) и микроскопски полиангиит (МПА)

Лечение с ъвеждане в ремисия при възрастни В ГПА/МПА Проучване 1, общо 197 пациенти на възраст 15 години или по-големи с тежка активна ГПА (75%) и МПА (24%) са включени и лекувани в контролирано с активен сравнителен продукт, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано многоцентрово изпитване за доказване на не по-малка ефективност.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 за получаване на циклофосфамид перорално дневно (2 mg/kg на ден) в продължение на 3-6 месеца или ритуксимаб (375 mg/m2) веднъж седмично в продължение на 4 седмици. Всички пациенти в рамото на циклофосфамид са получавали поддържаща терапия с азатиоприн по време на проследяването. Пациентите в двете рамена са получавали 1 000 mg пулсово интравенозно (i.v.) метилпреднизолон (или друг глюкокортикоид в еквивалентна доза) дневно за 1 до 3 дни, последвано от преднизон перорално (1 mg/kg на ден, не повече от 80 mg на ден). Намаляването на дозата на преднизон трябва да е завършило до 6 месеца от началото на лечението в изпитването.

Измерител за първичния резултат е постигане на пълна ремисия на 6-ия месец, определена като 0 точки според Бирмингамския скор за активност на васкулита при грануломатоза на Wegener (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis - BVAS/WG) и спиране на терапията с глюкокортикоид. Предварително определената граница за не по-малка ефективност за разлика в лечението е 20%. Клиничното изпитване показва не по-малка ефективност на ритуксимаб в сравнение с циклофосфамид по отношение на пълна ремисия (complete remission

• CR) на 6-ия месец (Таблица 19).

Ефикасност е наблюдавана както при пациенти с новодиагностицирано заболяване, така и при пациенти с рецидивиращо заболяване (Таблица 20).

Таблица 19 Процент на възрастните пациенти, постигнали пълна ремисия на 6-иямесец (популация Intent-to-treat*)

Таблица 20 Пълна ремисия на 6-ия месец според статуса на заболяването

Прилага се приписване на най-лошия случай за пациенти с липсващи данни

Пълна ремисия на 12-ия и 18-ия месец В групата с ритуксимаб, 48% от пациентите са постигнали CR на 12-ия месец, а 39% от пациентите са постигнали CR на 18-ия месец. При пациентите, лекувани с циклофосфамид (последвано от азатиоприн за поддържане на пълна ремисия), 39% от пациентите са постигнали CR на 12-ия месец, а 33% от пациентите са постигнали CR на 18-ия месец. От 12-ия месец до 18ия месец са наблюдавани 8 случая на рецидив в групата на ритуксимаб, в сравнение с четири в групата на циклофосфамид.

Лабораторна оценка Общо 23/99 (23%) от пациентите, лекувани с ритуксимаб от клиничното изпитване за въвеждане в ремисия, са били положителни за ADA до 18-тия месец. Нито един от 99-те пациенти, лекувани с ритуксимаб не е бил положителен за ADA при скрининга. Няма видима тенденция или отрицателно въздействие на наличието на ADA върху безопасността или ефикасността в клиничното изпитване за въвеждане в ремисия.

Поддържащо лечение при възрастни в ремисия Общо 117 пациенти (88 с ГПА, 24 с МПА и 5 с ограничен в бъбреците васкулит, свързан с ANCA) в ремисия на заболяването, са рандомизирани да получават азатиоприн (59 пациенти) или ритуксимаб (58 пациенти) в проспективно, многоцентрово, контролирано, открито проучване. Включените пациенти са на възраст от 21 до 75 години и имат новодиагностицирано или рецидивиращо заболяване в пълна ремисия след комбинирано лечение с глюкокортикоиди и пулсово лечение с циклофосфамид. Повечето от пациентите са били положителни за ANCA при диагностицирането или в хода на тяхното заболяване, имат хистологично потвърден некротизиращ васкулит на малките кръвоносни съдове с клиничен фенотип на ГПА или МПА, или ограничен в бъбреците васкулит, свързан с ANCA, или и двете.

Терапията за въвеждане в ремисия включва преднизон интравенозно, прилаган по преценка на изследователя, предхождан при някои пациенти от пулсово лечение с метилпреднизолон и с циклофосфамид до постигане на ремисия след 4 до 6 месеца. По това време и в рамките на максимум 1 месец след последния пулс с циклофосфамид, пациентите са разпределени на случаен принцип да получават ритуксимаб (две интравенозни инфузии от 500 mg, разделени през две седмици (на Ден 1 и Ден 15), последвани от 500 mg i.v. на всеки 6 месеца в продължение на 18 месеца), или азатиоприн (прилаган перорално в доза 2 mg/kg/ден в продължение на 12 месеца, след това 1,5 mg/kg/ден за 6 месеца и накрая 1 mg/kg/ден в продължение на 4 месеца (преустановяване на лечението след тези 22 месеца)). При лечението с преднизон дозата е намалявана постепенно и след това задържана на ниска доза (приблизително 5 mg на ден) в продължение на най-малко 18 месеца след рандомизацията. Намаляването на дозата на преднизон и решението за спиране на лечението с преднизон след 18-ия месец са били по преценка на изследователя.

Всички пациенти са проследявани до 28-ми месец (10 или 6 месеца съответно след последната инфузия на ритуксимаб или доза на азатиоприн). Необходима е профилактика на пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii, при всички пациенти с брой на CD4+ T лимфоцити под 250 на кубичен милиметър.

Измерител за първичния резултат е честотата на значителен рецидив на 28-ми месец. Резултати На 28-ия месец значителен рецидив (определен като повторна поява на клинични и/или лабораторни признаци на активност на васкулита ([BVAS] > 0), които биха могли да доведат до органна недостатъчност или увреждане, или биха могли да бъдат животозастрашаващи) е настъпил при 3 пациенти (5%) в групата с ритуксимаб и 17 пациенти (29%) в групата с азатиоприн (p=0,0007). Незначителни рецидиви (които не са животозастрашаващи и не предизвикват значително органно увреждане) са настъпили при седем пациенти в групата с ритуксимаб (12%) и при осем пациенти в групата с азатиоприн (14%).

Кривите на кумулативната честота показват, че времето до първия значителен рецидив е попродължително при пациенти с ритуксимаб, като се започне от 2-ия месец и се поддържа до 28ия месец (Фигура 3).

Фигура 3: Кумулативна честота на първи значителен рецидив във времето

Процент от пациенти с първи значителен

рецидив

Време на преживяемост (месеци)

Забележка: Пациентите са цензурирани на 28-ия месец, ако не са имали събитие.

Лабораторни оценки Общо 6/34 (18%) от пациентите, лекувани с ритуксимаб в клиничното изпитване с поддържаща терапия, са развили ADA. Няма видима тенденция или отрицателно въздействие на наличието на ADA върху безопасността или ефикасността в клиничното изпитване с поддържаща терапия.

Педиатрична популация

Проучване WA25615 (PePRS) е многоцентрово, открито, неконтролирано проучване с едно рамо при 25 педиатрични пациенти (на възраст ≥ 2 до < 18 години) с тежка активна ГПА или МПА. Медианата на възрастта на пациентите в проучването е 14 години (диапазон: 6-17 години), като повечето от пациентите (20/25 [80%]) са от женски пол. Общо 19 пациенти (76%) имат ГПА и 6 пациенти (24%) имат МПА на изходно ниво. Осемнадесет пациенти (72%) имат новодиагностицирано заболяване при включване в проучването (13 пациенти с ГПА и 5 пациенти с МПА), а 7 пациенти имат рецидивиращо заболяване (6 пациенти с ГПА и 1 пациент с МПА).

Дизайнът на проучването се състои от начална 6-месечна фаза на въвеждане в ремисия с наймалко 18-месечно проследяване до общо максимално 54 месеца (4,5 години). Пациентите трябва да получат най-малко 3 дози i.v. метилпреднизолон (30 mg/kg/ден, без да се надвишава 1 g/ден) преди първата i.v. инфузия на ритуксимаб. Ако е клинично показано, могат да бъдат приложени до три допълнителни дневни дози i.v. метилпреднизолон. Схемата на въвеждане в ремисия се състои от общо четири i.v. инфузии с ритуксимаб, по една веднъж седмично, в доза 375 mg/m2 телесна повърхност на дни 1, 8, 15 и 22 от проучването, в комбинация с перорален преднизолон или преднизон 1 mg/kg/ден (макс. 60 mg/ден), като дозата се намалява постепенно до минимума от 0,2 mg/kg/ден (макс. 10 mg/ден) към Месец 6. След фазата на въвеждане в ремисия, пациентите могат (по преценка на изследователя) да получават последващи инфузии с ритуксимаб на или

след Месец 6 за поддържане на ремисията по PVAS (Педиатричен скор за активност на васкулит, Pediatric Vasculitis Activity Score) и контрол на активността на заболяването (включително прогресия на заболяването или обостряне) или за постигане на първа ремисия.

Всички 25 пациенти са завършили всичките четири i.v. инфузии веднъж седмично за 6месечната фаза на въвеждане в ремисия. Общо 24 от 25 пациенти са завършили най-малко 18 месеца на проследяване.

Целите на това проучване са оценка на безопасност, ФК параметри и ефикасност на ритуксимаб при педиатрични пациенти с ГПА и МПА (на възраст ≥ 2 до < 18 години). Целите за ефикасност в проучването са експлораторни и са оценявани предимно при използване на PVAS (Таблица 21).

Кумулативна доза на глюкокортикоиди (i.v. и перорална) към месец 6:

Двадесет и четири от 25 пациенти (96%) в проучване WA25615 са постигнали постепенно намаляване на дозата на глюкокортикоида до 0,2 mg/kg/ден (по-малко от или равно на 10 mg/ден, което е по-ниско) на или до Месец 6 по време на фазата на постепенно намаляване на пероралните стероиди, определена според протокола на проучването.

Намаление на медианата на общата перорална употреба на глюкокортикоиди се наблюдава от Седмица 1 (медиана = 45 mg еквивалентна доза преднизон [IQR: 35 – 60]) до Месец 6 (медиана = 7,5 mg [IQR: 4-10]), която след това се поддържа до Месец 12 (медиана = 5 mg [IQR: 2-10]) и Месец 18 (медиана = 5 mg [IQR: 1-5]).

Последващо лечение

По време на периода на цялото проучване, пациентите са получили между 4 и 28 инфузии на ритуксимаб (до 4,5 години [53,8 месеца]). Пациентите са получили до 4 пъти по 375 mg/m2 от ритуксимаб, приблизително на всеки 6 месеца по преценка на изследователя. Общо 17 от 25 пациенти (68%) са получили допълнително лечение с ритуксимаб на или след Месец 6 до приключване на проучването, а 14 от 17-те са получили допълнително лечение с ритуксимаб между Месец 6 и Месец 18.

Таблица 21 Проучване WA25615 (PePRS) – Ремисия според PVAS към Месец 1, 2, 4, 6, 12и 18

Лабораторни оценки Общо 4/25 пациенти (16%) развиват ADA по време на целия период на проучване. Ограничени данни показват, че не се наблюдава тенденция в нежеланите реакции, съобщени при положителни за ADA пациенти.

Няма видима тенденция или отрицателно въздействие на наличието на ADA върху безопасността или ефикасността в клиничните изпитвания при педиатрични пациенти с ГПА и МПА.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ритуксимаб при педиатричната популация на възраст < 2 години при тежка активна ГПА или МПА. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Клинична ефикасност и безопасностпри пемфигус вулгарис

• ПВ Проучване 1 (Проучване ML22196) Ефикасността и безопасността на ритуксимаб в комбинация с краткотрайна терапия с ниски дози глюкокортикоид (преднизон) са оценени при новодиагностицирани пациенти с умерен до тежък пемфигус (74 с пемфигус вулгарис [ПВ] и 16 с пемфигус фолиацеус [ПФ]) в това рандомизирано, открито, контролирано, многоцентрово проучване. Пациентите са на възраст между 19 и 79 години и не са получавали преди това лечение за пемфигус. В популацията с ПВ 5 (13%) пациенти в групата на ритуксимаб и 3 (8%) пациенти в групата на стандартна доза преднизон са имали умерено заболяване, а 33 (87%) пациенти в групата на ритуксимаб и 33 (92%) пациенти в групата на стандартна доза преднизон са имали тежко заболяване според критериите на Harman за тежест на заболяването. Пациентите са стратифицирани по изходна тежест на заболяването (умерено или тежко) и са рандомизирани 1:1 да получават ритуксимаб и ниска доза преднизон, или стандартна доза преднизон. Пациентите, рандомизирани в групата на ритуксимаб, са получавали начална

интравенозна инфузия с 1 000 mg ритуксимаб на Ден 1 от проучването в комбинация с 0,5 mg/kg/ден преднизон перорално, с постепенно намаляване на дозата в продължение на 3 месеца, ако са имали умерено заболяване, или 1 mg/kg/ден преднизон перорално, с постепенно намаляване на дозата в продължение на 6 месеца, ако са имали тежко заболяване, и втора интравенозна инфузия с 1 000 mg на Ден 15 от проучването. Поддържащи инфузии с ритуксимаб 500 mg са прилагани на 12-ия и 18-ия месец. Пациентите, рандомизирани в групата на стандартна доза преднизон, са получавали първоначално 1 mg/kg/ден преднизон перорално, с постепенно намаляване на дозата в продължение на 12 месеца, ако са имали умерено заболяване, или 1,5 mg/kg/ден преднизон перорално, с постепенно намаляване на дозата в продължение на 18 месеца, ако са имали тежко заболяване. Пациентите в групата на ритуксимаб, които са получили рецидив, могат да получат допълнителна инфузия с ритуксимаб 1 000 mg в комбинация с преднизон във възобновена или повишена доза. Инфузиите за поддържаща терапия и рецидив са прилагани не по-рано от 16 седмици след предшестващата инфузия.

Първичната цел на проучването е постигане на пълна ремисия (пълна епителизация и липса на нови и/или установени лезии) на 24-ия месец без прилагане на терапия с преднизон в продължение на два или повече месеца (CRoff за ≥2 месеца).

• Резултати от ПВ Проучване 1 Проучването показва статистически значими резултати на ритуксимаб и ниска доза преднизон в сравнение със стандартна доза преднизон при постигане на CRoff ≥ 2 месеца на 24-ия месец при пациенти с ПВ (вж. Таблица 22).

Таблица 22: Процент на пациентите с ПВ, които са постигнали пълна ремисия безтерапия с кортикостероиди в продължение на два или повече месеца, на 24-ия месец (Intent-to-Treat популация - ПВ)

Броят на пациентите на ритуксимаб плюс ниска доза преднизон, без терапия с преднизон или на минимална терапия (доза преднизон 10 mg или по-малка на ден) в сравнение с пациенти на стандартна доза преднизон през 24-месечния период на лечение демонстрира спестяващ употребата на стероиди ефект на ритуксимаб (Фигура 4).

Фигура 4: Брой пациенти, които през времето са били на терапия без или съсминимално количество кортикостероид (≤10 mg/ден)

Post-hoc ретроспективна лабораторна оценка Oбщо 19/34 (56%) пациенти с ПВ, лекувани с ритуксимаб, са били положителни за ADA антитела до 18 месеца. Не е ясна клиничната значимост на образуването на ADA при пациенти с ПВ, лекувани с ритуксимаб.

• ПВ Проучване 2 (Проучване WA29330) В рандомизирано, двойносляпо, двойномаскирано, многоцентрово проучване с активно сравнително лекарство, е сравнена безопасността с ефикасността на ритуксимаб с тази на микофенолат мофетил (MMF) при пациенти с умерен до тежък ПВ, които получават 60 – 120 mg/ден перорален преднизон или еквивалент (1,0 – 1,5 mg/kg/ден) при включване в проучването с постепенно намаляване на дозата до 60 или 80 mg/ден към Ден 1. Пациентите са с потвърдена диагноза ПВ в рамките на предишните 24 месеца и с доказано умерено до тежко заболяване (определено като общ PDAI (Pemphigus Disease Area Index) скор на активност ≥ 15).

Сто тридесет и пет пациенти са рандомизирани за лечение с ритуксимаб 1 000 mg, приложен в Ден 1, Ден 15, Седмица 24 и Седмица 26 или перорален MMF 2 g/ден за 52 седмици, в комбинация с 60 или 80 mg перорален преднизон, като дозата на преднизона се намалява постепенно до 0 mg/ден до Седмица 24.

Първичната цел за ефикасност на това изпитване е да оцени ефикасността на ритуксимаб в Седмица 52, в сравнение с MMF, за постигане на продължителна пълна ремисия, определена като постигане на излекуване на лезиите без нови активни лезии (т.е. PDAI скор за активност 0), при 0 mg/ден преднизон или еквивалент, както и поддържането на този отговор за поне 16 последователни седмици по време на 52-седмичния период.

• Резултати от ПВ Проучване 2 Проучването демонстрира превъзходството на ритуксимаб над MMF в комбинация с постепенно намаляващ курс на перорални кортикостероиди при постигане на пълна ремисия без кортикостероиди ≥ 16 седмици в Седмица 52 при пациенти с ПВ (Таблица 23). Мнозинството от пациентите в модифицираната ITT популация са новодиагностицирани (74%), а 26% от пациентите имат установено заболяване (продължителност на болестта ≥ 6 месеца) и са получавали лечение за ПВ.

Таблица 23: Процент на пациентите с ПВ, които постигат стабилна пълна ремисия безкортикостероидна терапия за 16 или повече седмици в Седмица 52(модифицирана ITT популация)

Анализът на всички вторични параметри (вкл. кумулативна перорална кортикостероидна доза, общ брой обостряния на заболяването, промяна в качеството на живот, свързано със здравето и измерено чрез Дерматологичния индекс на качеството на живот) потвърждават статистически занчимите резултати с ритуксимаб в сравнение с MMF. Изпитването за вторични крайни точки е контролирано за множественост.

Глюкокортикоидна експозиция Кумулативната доза перорални кортикостероиди е значително по-ниска при пациенти, лекувани с ритуксимаб. Медианата на кумулативната доза преднизон (min, max) в Седмица 52 е 2 775 mg (450, 22 180) в групата с ритуксимаб, в сравнение с 4 005 mg (900, 19 920) в групата с MMF (p=0,0005). Общият брой обостряния при пациентите, лекувани с ритуксимаб, в сравнение с MMF, е значително по-нисък (6 срещу 44 (p<0,0001)), а пациентите с поне едно обостряне на заболяването са по-малко (8,1% срещу 41,3%).

Лабораторни оценки Към Седмица 52, общо 20/63 (31,7%) от пациентите, лекувани с ритуксимаб за ПВ, показват положителни резултати за ADA (при 19 от тях те са индуцирани от лечението, а при 1 са подсилени от лечението). Наличието на ADA няма видимо негативно влияние върху безопасността или ефикасността в ПВ Проучване 2.

5.2 Фармакокинетични свойства Неходжкинов лимфом при възрастни При един популационен фармакокинетичен анализ при 298 пациенти с НХЛ, които са получавали еднократно или многократно инфузия с ритуксимаб като монотерапия или в комбинация с CHOP терапия (приложените дози на ритуксимаб са варирали от 100 дo 500 mg/m2), обичайните популационни изчисления на неспецифичния клирънс (CL1), специфичния клирънс (CL2), вероятно с приноса на В клетките или туморния товар, и обема на разпределение в централния компартимент (V1) показват съответно 0,14 l на ден, 0,59 l на ден и 2,7 l. Изчисленият медианен терминален елиминационен полуживот на ритуксимаб е 22 дни (граница 6,1 до 52 дни). Изходният брой на CD19-позитивните клетки и размерът на измеримите туморни лезии допринасят за известна вариабилност на CL2 на ритуксимаб при данните от 161 пациенти, получавали 375 mg/m2 под формата на интравенозна инфузия в продължение на 4 седмици. Пациентите с по-висок брой на CD19-позитивни клетки или туморни лезии са имали по-голям

CL2. След корекция за броя на CD19-позитивни клетки и размера на туморните лезии, обаче, CL2 остава голям компонент на интериндивидуална вариабилност. V1 варира според площта на телесната повърхност (ПТП) и CHOP терапията. Тази вариабилност на V1 (27,1% и 19,0%), зависеща съответно от границите на ПТП (1,53 до 2,32 m2) и едновременно прилаганата CHOP терапия, е относително малка. Възрастта, полът и статусът на представяне по СЗО нямат ефект върху фармакокинетиката на ритуксимаб. Този анализ показва, че коригирането на дозата на ритуксимаб според някой от изследваните показатели не се очаква да доведе до значимо намаление на фармакокинетичната вариабилност.

ритуксимаб, прилаган под формата на интравенозна инфузия в доза 375 mg/m2 през интервал от една седмица в продължение на 4 дози при 203 пациенти с НХЛ, които не са лекувани с ритуксимаб дотогава, води до средна Cmax след четвъртата инфузия от 486 µg/ml (граница 77,5 до 996,6 µg/ml). Ритуксимаб се открива в серума на пациенти 3 – 6 месеца след края на последното лечение.

При приложението на ритуксимаб в доза 375 mg/m2 под формата на интравенозна инфузия през интервал от една седмица в продължение на 8 дози на 37 пациенти с НХЛ, средната Cmax се увеличава след всяка последваща инфузия, като варира от средно 243 µg/ml (гранцица 16 – 582 µg/ml) след първата инфузия до 550 µg/ml (граница 171 – 1 177 µg/ml) след осмата инфузия.

Фармакокинетичният профил на ритуксимаб при прилагане на 6 инфузии по 375 mg/m2 в комбинация с 6 цикъла на CHOP химиотерапия е подобен на този, наблюдаван при самостоятелно приложение на ритуксимаб.

DLBCL/BL/BAL/BLL при педиатрични пациенти В клиничното изпитване, проучващо DLBCL/BL/BAL/BLL при педиатрични пациенти, ФК е проучвана в подгрупа от 35 пациенти на възраст 3 и повече години. ФК е сравнима между двете възрастови групи (≥ 3 до < 12 години спрямо ≥ 12 до < 18 години). След две i.v. инфузии с ритуксимаб в доза 375 mg/m2 във всеки от двата индукционни цикъла (цикъл 1 и 2), последвани от една i.v. инфузия с ритуксимаб в доза 375 mg/m2 във всеки от консолидационните цикли (цикъл 3 и 4), максималната концентрация е най-висока след четвъртата инфузия (цикъл 2) със средна геометрична стойност 347 µg/ml, последвана от по-ниски средни геометрични максимални концентрации след това (цикъл 4: 247 µg/ml). При тази схема на прилагане найниските нива са постоянни (средни геометрични стойности: 41,8 µg/ml (преди дозата на цикъл 2; след 1 цикъл), 67,7 µg/ml (преди дозата на цикъл 3, след 2 цикъла) и 58,5 µg/ml (преди дозата на цикъл 4, след 3 цикъла)). Медианата на елиминационния полуживот при педиатрични пациенти на възраст 3 и повече години е 26 дни. ФК характеристики на ритуксимаб при педиатрични пациенти с DLBCL/BL/BAL/BLL са подобни на тези, наблюдавани при възрастни пациенти с НХЛ. Няма налични ФК данни за групата на възраст от ≥ 6 месеца до < 3, но въпреки това популационна ФК прогноза подкрепя подобието на системната експозиция (AUC, Cthrough) в тази възрастова група, в сравнение с ≥ 3 години (Таблица 24). По-малкият размер на тумора на изходно ниво е свързан с по-голямата експозиция поради по-ниския клирънс, зависим от времето; въпреки това, системните екзпозиции, повлияни от различните размери на тумора, се запазват в границите на ефикасната експозиция с приемлив профил на безопасност.

Таблица 24: Прогнозни ФК параметри след схема на прилагане на ритуксимаб припедиатрични пациенти с DLBCL/BL/BAL/BLL

Резултатите са представени под формата на медиана (min – max); Ctrough представлява Цикъл 4 преди дозата.

Хронична лимфоцитна левкемия ритуксимаб е прилаган като интравенозна инфузия в доза 375 mg/m2 при първия цикъл, увеличена на 500 mg/m2 за всеки цикъл в продължение на 5 дози в комбинация с флударабин и циклофосфамид при пациенти с ХЛЛ. Средната Cmax (N=15) е 408 µg/ml (граници 97 – 764 µg/ml) след петата инфузия с 500 mg/m2, а средният терминален полуживот е 32 дни (граници 14 – 62 дни). Ревматоиден артрит След две интравенозни инфузии на ритуксимаб в доза 1 000 mg, през две седмици, средният терминален полуживот е 20,8 дни (граница 8,58 до 35,9 дни), средният системен клирънс е 0,23 l дневно (граница 0,091 до 0,67 l дневно), а средният стационарен обем на разпределение е 4,6 l (граници 1,7 до 7,51 l). Популационният фармакокинетичен анализ на същите данни дава подобни средни стойности за системния клирънс и полуживота, 0.26 l дневно и 20,4 дни, съответно. Популационният фармакокинетичен анализ показва, че ПТП и пола са най- значимите ковариати за обяснение на интериндивидуалната вариабилност на фармакокинетичните показатели. След коригиране по отношение на ПТП, мъжете са имали по-голям обем на разпределение и по-бърз клирънс отколкото жените. Половите разлики във фармакокинетиката не се считат клинично значими и не е необходимо коригиране на дозата. Няма фармакокинетични данни при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.

Фармакокинетиката на ритуксимаб е оценявана след две интравенозни дози от 500 mg и 1 000 mg на 1 и 15 ден в четири проучвания. Във всичките проучвания, фармакокинетиката на ритуксимаб е пропорционална на дозата за изследвания ограничен дозов диапазон. Средната Cmax на ритуксимаб в серума след първата инфузия варира от 157 до 171 µg/ml при доза 2 x 500 mg и от 298 до 341 µg/ml при доза 2 x 1 000 mg. След втората инфузия средната Cmax варира от 183 до 198 µg/ml при дозата 2 × 500 mg и от 355 до 404 µg/ml при дозата 2 × 1 000 mg. Средният терминален елиминационен полуживот варира от 15 до 16 дни за групата с доза 2 x 500 mg и от 17 до 21 дни в групата с доза 2 × 1 000 mg. Средната Cmax е 16 до 19% по-висока след втората инфузия в сравнение с първата инфузия при двете дози.

Фармакокинетиката на ритуксимаб е оценявана след две интравенозни дози от 500 mg и 1 000 mg след повторно лечение във втория курс. Средната Cmax на ритуксимаб в серума след първата инфузия е от 170 до 175 µg/ml при дозата от 2 x 500 mg и от 317 до 370 µg/ml за дозата от 2 x 1 000 mg. Cmax след втората инфузия е 207 µg/ml при дозата от 2 x 500 mg и варира от 377 до 386 µg/ml при дозата от 2 x 1 000 mg. Средният терминален елиминационен полуживот след втората инфузия, след втория курс, е 19 дни при дозата от 2 x 500 mg и варира от 21 до22 дни при дозата от 2 x 1 000 mg. ФК показатели на ритуксимаб са сравними в двата курса на лечение.

Фармакокинетичните (ФК) показатели при популация от пациенти, неадекватно отговарящи на анти-TNF след същата схема на прилагане (2 x 1 000 mg, i.v., през 2 седмици), са подобни със средна максимална серумна концентрация от 369 µg/ml и среден терминален полуживот от 19,2 дни.

Грануломатоза с полиангиит (ГПА) и микроскопски полиангиит (МПА) Възрастни

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на данни от 97 пациенти с грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит, които са получавали четири дози от 375 mg/m2 ритуксимаб веднъж седмично, медианата на изчисления терминален елиминационен полуживот е 23 дни (граници 9 до 49 дни). Средният клирънс и обем на разпределение на ритуксимаб са съответно 0,313 l дневно (граници 0,116 до 0,726 l дневно) и 4,50 l (граници 2,25 до 7,39 l). Максималната концентрация през първите 180 дни (Cmax), минималната концентрация на ден 180 (C180) и кумулативната площ под кривата концентрация/време за 180 дни (AUC180) са съответно 372,6 (252,2-533,5) µg/ml, 2,1 (0-29,3) µg/ml и 10 302(3 653-21 874) µg/ml*дни (медиана [граници]). ФК показатели на ритуксимаб при възрастни пациенти с ГПА и МПА са подобни на тези, които се наблюдават при пациенти с ревматоиден артрит.

Педиатрична популация

Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ на данни от 25 деца (между 6-17годишни) с ГПА и МПА, които са получавали четири дози от 375 mg/m2 ритуксимаб веднъж седмично, медианата на изчисления терминален елиминационен полуживот е 22 дни (граници 11 до 42 дни). Средният клирънс и обем на разпределение на ритуксимаб са съответно 0,221 l/ден

(граници 0,0996 до 0,381 l/ден) и 2,27 l (граници 1,43 до 3,17 l). Максималната концентрация през първите 180 дни (Cmax), минималната концентрация на ден 180 (C180) и кумулативната площ под кривата концентрация/време за 180 дни (AUC180) са съответно 382,8 (270,6-513,6) µg/ml, 0,9 (017,7) µg/ml и 9 787 (4 838-20 446) µg/ml*дни (медиана [граници]). ФК показатели на ритуксимаб при педиатрични пациенти с ГПА или МПА са подобни на тези при възрастни пациенти с ГПА или МПА, когато се вземе предвид ефектът на телесната повърхност върху клирънса и обема на разпределение.

Пемфигус вулгарис Фармакокинетичните параметри при възрастни пациенти с ПВ, получаващи 1 000 mg ритуксимаб в Дни 1, 15, 168 и 182, са обобщени в Таблица 25. Таблица 25: Популационна фармакокинетика при възрастни пациенти с ПВ от ПВ

Проучване 2

След първите две приложения на ритуксимаб (в Дни 1 и 15, съответстващи на цикъл 1), ФК

параметри на ритуксимаб при пациенти с ПВ са подобни на тези при пациенти с ГПА/МПА и пациенти с РА. След последните две приложения (в Дни 168 и 182, съответстващи на цикъл 2), клирънсът на ритуксимаб намалява, а централният обем на разпределение остава непроменен.

• 5.3 Предклинични данни за безопасност

Ритуксимаб е показал висока специфичност по отношение на CD20 антигена на В-клетките. Проучванията за токсичност при дългоопашати макаци не са показали друг ефект освен очакваното фармакологично обусловено намаляване на броя на В-клетките в периферната кръв и лимфоидната тъкан. Проведени са проучвания за токсичност за развитието при дългоопашати макаци в дози до 100 mg/kg (третиране от 20-ти до 50-ти ден на бременността), които не са показали данни за токсичност по отношение на фетуса, дължаща се на ритуксимаб. Наблюдавано е доза-зависимо, фармакологично обусловено намаление на В-клетките в лимфоидните органи на фетуса, което персистира постнатално и е съпроводено с намаление на нивата на IgG в засегнатите новородени животни. Броят на В-клетките се е върнал към нормата при тези животни до 6 месеца след раждането, като реакцията към имунизация не е компрометирана. Стандартни тестове за мутагенност не са провеждани, тъй като тези тестове не са уместни при тази молекула. Не са провеждани продължителни проучвания върху животни за установяване на карциногенния потенциал на ритуксимаб. Не са провеждани специфични проучвания за определяне на ефектите на ритуксимаб върху фертилитета. В проучванията за обща токсичност при дългоопашати макаци не са наблюдавани вредни ефекти върху репродуктивните органи при мъжките или женските.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

• 6.1 Списък на помощните вещества

Натриев цитрат (Е331) Лимонена киселина (E330) Полисорбат 80 (Е433) Натриев хлорид Вода за инжекции

• 6.2 Несъвместимости

Не са наблюдавани несъвместимости между ритуксимабритуксимаб и саковете от поливинил хлорид или полиетилен или инфузионната система.

Лекарственият продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

• 6.3 Срок на годност

Неотворен флакон 3 години

Разреден лекарствен продукт

• След асептично разреждане с разтвор на натриев хлорид Приготвеният инфузионен разтвор на Ituxredi в 0,9% разтвор на натриев хлорид е физично и химично стабилен в продължение на 60 дни при 2°C – 8°C и 30 дни при 25±2°С.

• След асептично разреждане с разтвор на D-глюкоза Приготвеният инфузионен разтвор на Ituxredi в 5% разтвор на D-глюкоза е физично и химично стабилен в продължение на 48 часа при 2°C – 8°C и 25±2°С стайна температура.

От микробиологична гледна точка приготвеният инфузионен разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение преди употребата са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2°C – 8°C.

• 6.4 Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

• 6.5 Вид и съдържание на опаковката Ituxredi 100 mg концентратзаинфузионенразтвор Флакони от прозрачно стъкло тип І със запушалка от бутилова гума, съдържащи 100 mg ритуксимаб в 10 ml. Опаковка от 1 флакон или 2 флакона. Ituxredi 500 mg концентратзаинфузионенразтвор Флакони от прозрачно стъкло тип I със запушалка от бутилова гума, съдържащи 500 mg ритуксимаб в 50 ml. Опаковка от 1 флакон или 2 флакона.

• 6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа Ituxredi се доставя в стерилни, апирогенни флакони за еднократна употреба, без консерванти. Използвайте стерилни игла и спринцовка, за да приготвите Ituxredi. Асептично изтеглете необходимото количество Ituxredi и разредете до изчислена концентрация от 1 до 4 mg/ml ритуксимаб в инфузионния сак, съдържащ стерилен, апирогенен инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) или 5% воден разтвор на D-Глюкоза. За размесване на разтвора внимателно обърнете сака, за да се избегне образуването на пяна. Трябва да се внимава, за да се запази стерилността на приготвените разтвори. Тъй като лекарственият продукт не съдържа никакви антимикробни консерванти или бактериостатични средства, трябва да се спазва асептична техника. Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да бъдат проверявани визуално преди приложение за наличие на частици и промяна на цвета.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Reddy Holding GmbH Kobelweg 95 Augsburg 86156 Германия

8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

• EU/1/24/1861/001
• EU/1/24/1861/002
• EU/1/24/1861/003
• EU/1/24/1861/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗАУПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 19.09.2024 Дата на последно подновяване:

10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА03/2025

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://example.com

ПРИЛОЖЕНИЕ II

A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И) НА БИОЛОГИЧНО АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) И ПРОИЗВОДИТЕЛ(И), ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ

Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА

В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И) НА БИОЛОГИЧНО АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) И ПРОИЗВОДИТЕЛ(И), ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ

Име и адрес на производителя на биологично активното вещество Dr. Reddy's Laboratories Ltd., Biologics, Survey No. 47 & 44 (Part), Bachupally Village, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Pincode 500090, Telangana State, Индия Име и адрес на производителя, отговорен за освобождаване на партидите Betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg Германия

Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА

Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж Приложение I: Кратка характеристика на продукта, точка 4.2).

В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

• Периодични актуализирани доклади за безопасност

Изискванията за подаване на ПАДБ за този лекарствен продукт са посочени в в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО и във всички следващи актуализации, публикувани на европейския уебпортал за лекарства.

Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

• План за управление на риска (ПУР)

Притежателят на разрешението за употреба (ПРУ) трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2. на разрешението за употреба, както и във всички следващи одобрени актуализации на ПУР.

Актуализиран ПУР трябва да се подава:

• по искане на Европейската агенция по лекарствата;
• винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум).

Ако датите за подаването на ПАДБ и актуализирането на ПУР съвпадат, те може да се подадат едновременно.

• Допълнителни мерки за свеждане на риска до минимум Неонкологични показания: ПРУ трябва да осигури на всички лекари, които се очаква да предписват ритуксимаб, следното: Продуктова информация Сигнална карта на пациента Сигналната карта на пациента за ритуксимаб при неонкологични показания тябва да съдържа следните основни елементи:

• Необходимостта да се носи картата през цялото време и да се показва на всички лекуващи медицински специалисти
• Предупреждения за риска от инфекции и ПМЛ, включително симптомите
• Необходимостта за пациентите да се свържат със своя медицински спецаилист, ако се появят симптоми

Cигналната карта на пациента трябва да се съгласуват с националните компетентни органи преди разпространение

ПРИЛОЖЕНИЕ III ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКА

A. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА

Ituxredi 100 mg концентрат за инфузионен разтвор ритуксимаб

1 флакон съдържа 10 mg/ml ритуксимаб.

Натриев цитрат (E331), лимонена киселина (E330), полисорбат 80 (E433), натриев хлорид, вода за инжекции. Прочетете листовката за допълнителна информация.

Концентрат за инфузионен разтвор 100 mg/10 ml

• 1 флакон по 10 ml

• 2 флакона по 10 ml

За интравенозно приложение след разреждане Преди употреба прочетете листовката.

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Годен до:

Да се съхранява в хладилник. Да не се замразява. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина

Reddy Holding GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg Германия

• EU/1/24/1861/001

• EU/1/24/1861/002

Парт. №

Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание

Прието е основание да не се включи информация на Брайлова азбука.

Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор

PC SN NN

Ituxredi 100 mg концентрат за инфузионен разтвор ритуксимаб

За i.v. приложение след разреждане

EXP

Lot

Флакон от 10 ml (10 mg/ml) 100 mg/10 ml

Ituxredi 500 mg концентрат за инфузионен разтвор ритуксимаб

1 флакон съдържа 10 mg/ml ритуксимаб.

Натриев цитрат (E331), лимонена киселина (E330), полисорбат 80 (E433), натриев хлорид, вода за инжекции. Прочетете листовката за допълнителна информация.

Концентрат за инфузионен разтвор 500 mg/50 ml

• 1 флакон по 10 ml
• 2 флакона по 10 ml

• 3а интравенозно приложение след разреждане Преди употреба прочетете листовката.

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Годен до:

Да се съхранява в хладилник. Да не се замразява. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина

Reddy Holding GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg Германия

• EU/1/24/1861/003

• EU/1/24/1861/004

Парт. №

Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание

Прието е основание да не се включи информация на Брайлова азбука.

Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор

PC SN NN

Ituxredi 500 mg концентрат за инфузионен разтвор ритуксимаб

За i.v. приложение след разреждане

EXP

Lot

Флакон от 50 ml (10 mg/ml) 500 mg/50 ml

ТЕКСТ НА СИГНАЛНА КАРТА НА ПАЦИЕНТА ЗА НЕОНКОЛОГИЧНИ ПОКАЗАНИЯ

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за пациента

Ituxredi 100 mg концентрат за инфузионен разтвор Ituxredi500 mg концентрат за инфузионен разтвор

ритуксимаб (rituximab)

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. Можете да дадете своя принос като съобщите всяка нежелана реакция, която сте получили. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте края на точка 4.

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да използвате това лекарство, тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

• Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.
• Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.
• Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

1. Какво представлява Ituxredi и за какво се използва
2. Какво трябва да знаете, преди да Ви се приложи Ituxredi
3. Как се прилага Ituxredi
4. Възможни нежелани реакции
5. Как да съхранявате Ituxredi
6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1. Какво представлява Ituxredi и за какво се използва

Какво представлява Ituxredi Ituxredi съдържа активното вещество ритуксимаб. Това е вид белтък, наречен „моноклонално антитяло“. Той се свързва към повърхността на един вид бели кръвни клетки, наречени „В лимфоцити“. Когато ритуксимаб се свърже към повърхността на тази клетка, той предизвиква смъртта й.

За какво се използва Ituxredi Ituxredi може да се използва за лечение на няколко различни заболявания при възрастни и деца. Вашият лекар може да Ви предпише ритуксимаб за лечение на:

а) Неходжкинов лимфом Това е заболяване на лимфната тъкан (част от имунната система), което засяга един вид бели кръвни клетки, наречени В лимфоцити. При възрастни пациенти ритуксимаб може да се прилага самостоятелно или с други лекарства, наречени „химиотерапия“. При възрастни пациенти, при които лечението е ефикасно, ритуксимаб може да се използва като поддържащо лечение в продължение на 2 години след приключване на първоначалното лечение. При деца и юноши ритуксимаб се прилага в комбинация с „химиотерапия“.

б) Хронична лимфоцитна левкемия Хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) е най-често срещаната форма на левкемия при възрастните. ХЛЛ засяга един конкретен тип лимфоцити – B-клетките, които произхождат от костния мозък и се развиват в лимфните възли. Пациентите с ХЛЛ имат твърде много абнормни

лимфоцити, които се натрупват предимно в костния мозък и кръвта. Нарастването на тези абнормни B-лимфоцити е причина за симптомите, които може да имате. ритуксимаб в комбинация с химиотерапия разрушава тези клетки, които постепенно се отстраняват от организма чрез биологичните процеси.

в) Ревматоиден артрит ритуксимаб се използва за лечение на ревматоиден артрит. Ревматоидният артрит е заболяване на ставите. В лимфоцитите са причината за някои от симптомите, които имате. ритуксимаб се използва за лечение на ревматоиден артрит при хора, които вече са опитали други лекарства, които или са престанали да действат или не са подействали достатъчно добре, или са причинили нежелани реакции. ритуксимаб обикновено се прилага заедно с друго лекарство, наречено метотрексат.

ритуксимаб забавя увреждането на ставите Ви, предизвикано от ревматоидния артрит, и подобрява способността Ви да извършвате нормални ежедневни дейности.

Най-добре се повлияват от ритуксимаб пациенти с положителен кръвен тест за ревматоиден фактор (РФ) и/или антицикличен цитрулиниран пептид (анти-CCP). Двата теста обикновено са положителни при ревматоиден артрит и спомагат за потвърждаване на диагнозата.

г) Грануломатоза с полиангиит или микроскопски полиангиит ритуксимаб, прилаган в комбинация с кортикостероиди, се използва за лечение на грануломатоза с полиангиит (наричана по-рано грануломатоза на Вегенер) или микроскопски полиангиит при възрастни и деца на възраст 2 години и повече.

Грануломатоза с полиангиит и микроскопски полиангиит са две форми на възпаление на кръвоносните съдове, което засяга предимно белите дробове и бъбреците, но може да засегне също и други органи. Част от причината за тези състояния са B лимфоцитите.

д) Пемфигус вулгарис ритуксимаб се използва за лечение на пациенти с умерен до тежък пемфигус вулгарис. Пемфигус вулгарис е автоимунно заболяване, при което се появяват болезнени мехури по кожата и лигавицата на устата, носа, гърлото и половите органи.

2. Какво трябва да знаете, преди да Ви се приложи ItuxrediНе трябва да Ви се прилага Ituxredi, ако:

• сте алергични към ритуксимаб, други белтъци, които са подобни на ритуксимаб, или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6)
• имате тежка активна инфекция в момента
• имате отслабена имунна система
• имате тежка сърдечна недостатъчност или тежко неконтролирано сърдечно заболяване и имате ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит, микроскопски полиангиит или пемфигус вулгарис.

Не трябва да Ви се прилага ритуксимаб, ако някое от изброените по-горе се отнася за Вас. Ако не сте сигурни, говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да Ви се приложи ритуксимаб.

Предупреждения и предпазни мерки Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да Ви се приложи ритуксимаб, ако:

• някога сте имали или може сега да имате инфекция с хепатит. Това е, защото в някои случаи ритуксимаб може да доведе до повторно активиране на хепатит В, което в много редки случаи може да завърши със смърт. Пациенти, които са имали инфекция с хепатит

• В, ще бъдат внимателно прегледани от своя лекар за признаци на тази инфекция.

• някога сте имали проблеми със сърцето (напр. стенокардия, сърцебиене или сърдечна недостатъчност) или проблеми с дишането.

Ако някое от изброените по-горе се отнася за Вас (или не сте сигурни), говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да Ви се приложи ритуксимаб. Може да се наложи Вашият лекар да положи специални грижи за Вас по време на лечението с ритуксимаб.

Също така, говорете с Вашия лекар, ако смятате, че може да имате нужда от ваксиниране в близко бъдеще, включително ваксиниране, необходимо за пътуване в други страни. Някои ваксини не трябва да се прилагат едновременно с ритуксимаб или в месеците след приложението на ритуксимаб. Вашият лекар ще провери дали трябва да Ви се приложат ваксини, преди да започнете лечение с ритуксимаб.

Ако имате ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит, микроскопски полиангиит или пемфигус вулгарис, уведомете Вашия лекар също и

• ако смятате, че може да имате инфекция, дори и лека като простуда. Клетките, на които въздейства ритуксимаб, помагат в борбата с инфекцията и трябва да изчакате докато инфекцията отзвучи, преди да Ви се приложи ритуксимаб. Моля, уведомете Вашия лекар и ако в миналото сте имали много инфекции или страдате от тежки инфекции.

Деца и юноши Неходжкинов лимфом ритуксимаб може да се използва за лечение на деца и юноши, на възраст 6 месеца и повече, с неходжкинов лимфом, по-специално CD20 позитивен дифузен B-едроклетъчен лимфом (DLBCL), лимфом на Бъркит (BL)/ левкемия на Бъркит (зряла B-клетъчна остра левкемия) (BAL) или Бъркит-подобен лимфом (BLL). Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да Ви се приложи това лекарство, ако Вие сте или Вашето дете е на възраст под 18 години.

Грануломатоза с полиангиит или микроскопски полиангиит ритуксимаб може да се използва за лечение на деца и юноши на възраст 2 години и повече с грануломатоза с полиангиит (наричана по-рано грануломатоза на Вегенер) или микроскопски полиангиит. Няма много информация относно употребата на ритуксимаб при деца и млади хора с други заболявания.

Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да Ви се приложи това лекарство, ако Вие сте или Вашето дете е на възраст под 18 години.

Други лекарства и Ituxredi Трябва да кажете на Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства. Това включва лекарства, отпускани без рецепта, и растителни лекарства. Това е, защото ритуксимаб може да повлияе действието на някои други лекарства. Също така, някои други лекарства може да повлияят начина, по който действа ритуксимаб.

По-специално, трябва да кажете на Вашия лекар:

• ако приемате лекарства за високо кръвно налягане. Може да Ви бъде казано да не приемате тези лекарства 12 часа преди да Ви се приложи ритуксимаб. Това е, защото при някои хора има понижаване на кръвното налягане, докато се прилага ритуксимаб.
• ако някога сте приемали лекарства, които повлияват имунната Ви система – като например химиотерапия или имуносупресивни лекарства.

Ако някое от изброените по-горе се отнася за Вас (или не сте сигурни), говорете с Вашия лекар,

фармацевт или медицинска сестра, преди да Ви се приложи ритуксимаб. Бременност и кърмене Трябва да кажете на Вашия лекар или медицинска сестра, ако сте бременна, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност. Това се налага, защото ритуксимаб може да премине през плацентата и да засегне бебето Ви.

Ако има вероятност да забременеете, Вие и Вашият партньор трябва да използвате ефективен метод за предпазване от забременяване, докато използвате ритуксимаб и в продължение на 12 месеца след последното Ви лечение с ритуксимаб. ритуксимаб преминава в кърмата в много малки количества. Тъй като дългосрочните ефекти за кърмачето не са известни, поради съображения за безопасност, не се препоръчва кърмене по време на лечение с ритуксимаб и в продължение на 6 месеца след лечението.

Шофиране и работа с машини Не е известно дали ритуксимаб повлиява способността Ви за шофиране или работа с инструменти или машини.

Ituxredi съдържа натрий Това лекарство съдържа 52,2 mg натрий (основна съставка на готварска/трапезна сол) във всеки флакон от 10 ml и 261,2 mg натрий във всеки флакон от 50 ml. Това е еквивалентно на 2,6% (за флакона от 10 ml) и 13,2% (за флакона от 50 ml) от препоръчителния максимален дневен прием на натрий за възрастни.

3. Как се прилага Ituxredi

Как се прилага Ituxredi ще Ви се прилага от лекар или медицинска сестра, които имат опит в използването на това лечение. Те ще Ви наблюдават внимателно, докато Ви се прилага това лекарство. Това е в случай, че получите някакви нежелани реакции. Ituxredi винаги ще Ви се прилага като вливане (интравенозна инфузия).

Лекарства, давани преди всяко приложение на Ituxredi Преди да Ви се приложи Ituxredi, ще Ви бъдат дадени други лекарства (премедикация) за предотвратяване или намаляване на възможни нежелани реакции.

По колко и колко често ще получавате Вашето лечение а) Ако се лекувате за неходжкинов лимфом

• Ако Ви се прилага само Ituxredi Ituxredi ще Ви се прилага веднъж седмично за 4 седмици. Възможни са и повторни курсове на лечение с Ituxredi.
• Ако Ви се прилага Ituxredi с химиотерапия Ituxredi ще Ви се приложи в деня на химиотерапията. Това се повтаря обикновено на всеки 3 седмици до 8 пъти.
• Ако се повлиявате добре от лечението, Ituxredi може да Ви се прилага като поддържащо лечение на всеки 2 или 3 месеца в продължение на две години. Вашият лекар може да промени това в зависимост от Вашето повлияване от лекарството.
• Ако сте на по-малко от 18 години, Ituxredi ще Ви се прилага с химиотерапия. Вие ще получите Ituxredi до 6 пъти за период от 3,5 – 5,5 месеца.

б) Ако се лекувате за хронична лимфоцитна левкемия Когато се лекувате с ритуксимаб в комбинация с химиотерапия, Вие ще получавате инфузия с Ituxredi на Ден 0 от цикъл 1 и след това на Ден 1-ви от всеки цикъл в продължение на общо 6

цикъла. Всеки цикъл има продължителност от 28 дни. Химиотерапията трябва да се прилага след инфузията с ритуксимаб. Вашият лекар ще реши дали трябва да получавате едновременно поддържащо лечение.

в) Ако се лекувате за ревматоиден артрит Всеки курс на лечение се състои от две отделни инфузии, които се правят през 2 седмици. Възможни са повторни курсове на лечение с ритуксимаб. В зависимост от признаците и симптомите на Вашето заболяване, Вашият лекар ще реши кога трябва да получите още ритуксимаб. Това може да бъде след месеци.

г) Ако се лекувате за грануломатоза с полиангиит или микроскопски полиангиит Лечението с ритуксимаб се състои от четири отделни инфузии, които се прилагат през интервали от една седмица. Преди началото на лечението с ритуксимаб обикновено ще се прилагат кортикостероиди чрез инжекция. За лечение на състоянието Ви Вашият лекар може по всяко време да започне лечение с кортикостероиди, които се прилагат през устата. Ако сте на възраст 18 години и повече и отговаряте добре на лечението, ритуксимаб може да Ви се прилага като поддържащо лечение. То ще се прилага като 2 отделни инфузии през интервал от 2 седмици, последвани от 1 инфузия на всеки 6 месеца в продължение на най-малко 2 години. Вашият лекар може да реши да Ви лекува по-дълго с ритуксимаб (до 5 години), в зависимост от това как се повлиявате от лекарството.

д) Ако се лекувате за пемфигус вулгарис Всеки курс на лечение се състои от две отделни инфузии, които се прилагат през 2 седмици. Ако се повлиявате добре от лечението, може да Ви се приложи ритуксимаб като поддържаща терапия. Тя ще се приложи 1 година и 18 месеца след началното лечение и след това на всеки 6 месеца, ако е необходимо, или Вашият лекар може да промени тази схема в зависимост от това как се повлиявате от лекарството. Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.

4. Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава.

Повечето нежелани реакции са леки до умерени, но някои може да са тежки и да изискват лечение. Рядко някои от тези реакции са били фатални.

Реакции към инфузията През или в рамките на първите 24 часа на инфузия може да получите повишена температура, студени тръпки и треперене. Не така често, някои пациенти може да получат болка на мястото на инфузията, мехури, сърбеж, гадене, умора, главоболие, затруднено дишане, повишено кръвно налягане, хрипове, дискомфорт в гърлото, подуване на езика или гърлото, сърбеж в носа или хрема, повръщане, зачервяване на кожата или сърцебиене, инфаркт или нисък брой тромбоцити. Ако имате сърдечно заболяване или стенокардия, тези реакции може да се влошат. Информирайте незабавно лицето, което провежда инфузията, ако Вие или Вашето дете развивате някои от тези симптоми, тъй като може да се наложи инфузията да се забави или да се спре. Може да се наложи допълнително лечение с антихистамини или парацетамол. Когато тези симптоми отзвучат или се подобрят, инфузията може да продължи. По-малко вероятно е да получите тези реакции след втората инфузия. Вашият лекар може да реши да спре лечението Ви с ритуксимаб, ако тези реакции са сериозни.

Инфекции Уведомете Вашия лекар незабавно, ако Вие или Вашето дете получите симптоми на инфекция, включително:

• повишена температура, кашлица, възпалено гърло, пареща болка при уриниране или чувство на слабост и общо неразположение
• загуба на паметта, затруднено мислене, затруднение при ходене или загуба на зрението – те може да се дължат на много рядка, сериозна мозъчна инфекция с летален изход (прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия или ПМЛ).
• повишена температура, главоболие и скованост на врата, нарушена координация (атаксия), личностни промени, халюцинации, променено съзнание, гърчове или кома - те може да се дължат на сериозна инфекция на мозъка (ентеровирусен менингоенцефалит), която може да бъде фатална.

По време на лечението с ритуксимаб може да получавате инфекции по-лесно. Често те са простудни заболявания, но има случаи на пневмония, инфекции на пикочните пътища и сериозни вирусни инфекции. Те са изброени по-долу в „Други нежелани реакции“.

Ако се лекувате за ревматоиден артрит, грануломатоза с полиангиит или микроскопски полиангиит или пемфигус вулгарис, ще намерите тази информация също и в Сигналната карта за пациента, която Ви е дадена от Вашия лекар. Важно е да пазите Сигналната карта за пациента и да я покажете на Вашия партньор или на човека, който се грижи за Вас.

Кожни реакции Много рядко може да настъпят тежки кожни заболявания с образуване на мехури, които могат да бъдат животозастрашаващи. Може да се появи зачервяване, често свързано с мехури по кожата или лигавиците, например по вътрешната страна на устата, гениталната област или клепачите, като може да има и повишена температура. Уведомете Вашия лекар незабавно, ако имате някои от тези симптоми. Други нежелани реакции включват: а) Ако Вие или Вашето дете се лекувате за неходжкинов лимфом или хронична лимфоцитна левкемия Много чести нежелани реакции (може да засегнат повече от 1 на 10 души):

• бактериални или вирусни инфекции, бронхит,
• нисък брой бели кръвни клетки със или без повишена температура или нисък брой кръвни клетки, наречени „тромбоцити“,
• гадене,
• петна на оплешивяване по скалпа, студени тръпки, главоболие,
• намален имунитет – поради по-ниски нива в кръвта на антитела, наречени „имуноглобулини“ (IgG), които подпомагат защитата срещу инфекции.

Чести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 души):

• инфекции на кръвта (сепсис), пневмония, херпес, простуда, инфекции на бронхите, гъбични инфекции, инфекции с неизвестен произход, възпаление на синусите, хепатит В,

• нисък брой червени кръвни клетки (анемия), нисък брой на всички кръвни клетки,

• aлергични реакции (свръхчувствителност),

• високи нива на кръвната захар, загуба на тегло, оток на лицето и тялото, повишени нива в кръвта на ензима „LDH“, ниски нива на калция в кръвта,

• необичайни усещания по кожата като изтръпване, мравучкане, бодежи, парене, усещане на тръпки по кожата, намалено усещане при допир,

• чувство на безпокойство, проблеми със заспиването,

• зачервяване на лицето и на други участъци от кожата поради разширение на кръвоносните съдове,

• замайване или тревожност,

• повишено образуване на сълзи, проблеми със слъзния канал, възпаление на окото (конюнктивит),

• звънене в ушите, болка в ушите,

• сърдечни проблеми - като инфаркт, неравномерна или ускорена сърдечна честота,

• високо или ниско кръвно налягане (ниско кръвно налягане особено при изправяне),

• свиване на мускулите на дихателните пътища, което причинява затруднено дишане (бронхоспазъм), възпаление, дразнене на белите дробове, гърлото или синусите, задух, хрема,

• повръщане, диария, болка в стомаха, възпаление или язви на гърлото и устата, проблеми при преглъщане, запек, нарушено храносмилане,

• нарушения в храненето: недостатъчно приемане на храна, водещо до загуба на тегло,

• копривна треска, повишено изпотяване, нощни изпотявания,

• проблеми с мускулите – като например стягане в мускулите, ставна или мускулна, болка, болка в гърба и във врата,

• туморна болка,

• общ дискомфорт или чувство на безпокойство или умора, треперене, симптоми на грип,

• мултиорганна недостатъчност.

Нечести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 100 души):

• проблеми с кръвосъсирването, намалено образуване на червени кръвни клетки и повишено разграждане на червените кръвни клетки (апластична хемолитична анемия), подути или увеличени лимфни възли,
• понижено настроение и загуба на интерес или удоволствие от обичайните дейности, нервност,
• проблеми с вкуса – като например промяна на вкуса,
• проблеми със сърцето - като например намалена сърдечна честота или гръдна болка (стенокардия),
• астма, намален приток на кислород до органите,
• подуване на стомаха.

Много редки нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 000 души):

• временно повишение на количеството на някои видове антитела в кръвта (наречени имуноглобулини – IgM), химични нарушения на кръвта, причинени от разпадане на загиващите ракови клетки,
• увреждане на нервите на ръцете и краката, парализирано лице,
• сърдечна недостатъчност,
• възпаление на кръвоносните съдове, включително тези, които водят до кожни симптоми,
• дихателна недостатъчност,
• увреждане на чревната стена (перфорация),
• тежки кожни проблеми с образуване на мехури, които могат да бъдат животозастрашаващи. Може да се появи зачервяване, често свързано с мехури по кожата или лигавиците, като например по вътрешната страна на устата, гениталната област или клепачите, като може да има и повишена температура.
• бъбречна недостатъчност,
• тежка загуба на зрението.

С неизвестна честота (не е известно колко често възникват тези нежелани реакции):

• намаляване на белите кръвни клетки, което не се случва веднага,

• намален брой на тромбоцитите непосредствено след инфузията – това може да е обратимо, но в редки случаи може да е фатално,

• загуба на слуха, загуба на други усещания,

• инфекция/възпаление на мозъка и менингите (ентеровирусен менингоенцефалит).

Деца и юноши с неходжкинов лимфом Като цяло, нежеланите реакции при деца и юноши с неходжкинов лимфом са подобни на тези при възрастни с неходжкинов лимфом или хронична лимфоцитна левкемия. Най-честите наблюдавани нежелани реакции са повишена температура, свързана с ниски нива на вид бели кръвни клетки (неутрофили), възпаление или разязвяване на лигавицата на устата и алергични реакции (свръхчувствителност).

б) Ако се лекувате за ревматоиден артрит Много чести нежелани реакции (може да засегнат повече от 1 на 10 души):

• инфекции, напр. пневмония (бактериална),
• болка при уриниране (инфекция на пикочните пътища),
• алергични реакции, които най-често възникват по време на инфузията, но може да се появят до 24 часа след нея,
• промени в артериалното налягане, гадене, обрив, повишена температура, сърбеж, течащ или запушен нос, кихане, треперене, учестена сърдечна дейност и умора
• главоболие,
• промени в лабораторните изследвания, назначени от Вашия лекар. Те включват намаление на количеството на някои специфични белтъци в кръвта (имуноглобулини), които подпомагат защитата срещу инфекции.

Чести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 души):

• инфекции, напр. възпаление на бронхите (бронхит),
• чувство за тежест или пулсираща болка зад носа, бузите и очите (синузит), болка в корема, повръщане и диария, проблеми с дишането,
• гъбична инфекция на стъпалата (атлетично стъпало),
• високи нива на холестерол в кръвта,
• необичайни кожни усещания, като изтръпване, мравучкане, бодежи или парене, ишиас, мигрена, замайване,
• опадане на косата,
• тревожност, депресия
• нарушено храносмилане, диария и рефлукс, дразнене и/или разязвявания в гърлото и устата
• болка в корема, гърба, мускулите и/или ставите.

Нечести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 100 души):

• задържане на прекомерно количество течности в лицето и тялото,
• възпаление, дразнене и/или стягане в белите дробове и гърлото, кашлица,
• кожни реакции, включващи уртикария, сърбеж и обрив
• алергични реакции, включващи хрипове или задух, подуване на лицето и езика, колапс.

Много редки нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 000 души):

• комплекс от симптоми, възникващи няколко седмици след инфузия с ритуксимаб, включващи реакции, подобни на алергичните, напр. обрив, сърбеж, болка в ставите, подути лимфни възли и повишена температура.
• тежки състояния с образуване на мехури по кожата, които могат да бъдат животозастрашаващи. Може да се появи зачервяване, често свързано с мехури по кожата или лигавиците, например по вътрешната страна на устата, гениталната област или клепачите, като може да има и повишена температура.

С неизвестна честота (честотата не може да бъде определена от наличните данни):

• сериозна вирусна инфекция
• инфекция/възпаление на мозъка и менингите (ентеровирусен менингоенцефалит)

Други рядко съобщавани нежелани реакции, дължащи се на ритуксимаб, включват намален брой на белите кръвни клетки (неутрофили), които помагат в борбата срещу инфекции. Някои инфекции може да са тежки (моля, вижте информацията за „Инфекции“ в тази точка).

в) Ако Вие или Вашето дете се лекувате за грануломатоза с полиангиит или микроскопски полиангиит

Много чести нежелани реакции (може да засегнат повече от 1 на 10 души):

• инфекции, напр. гръдни инфекции, инфекции на пикочните пътища (болка при уриниране), простуда и херпесни инфекции,
• алергични реакции, които е най-вероятно да настъпят по време на инфузията, но може да се появят до 24 часа след инфузията,
• диария,
• кашлица или задух,
• кървене от носа,
• повишено кръвно налягане,
• болки в ставите или гърба,
• мускулни потрепвания или треперене,
• замаяност,
• тремор (треперене, често на ръцете),
• трудно заспиване (безсъние)
• подуване на ръцете или глезените

Чести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 души):

• нарушено храносмилане
• запек
• кожни обриви, включително акне или петна
• зачервяване на лицето или кожата
• повишена температура
• запушен или течащ нос
• схванати или болезнени мускули
• болка в мускулите на ръцете или краката
• нисък брой на червените кръвни клетки (анемия)
• нисък брой на тромбоцитите в кръвта
• повишаване на количеството на калий в кръвта
• промени в ритъма на сърцето или сърцебиене

Много редки нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 000 души):

• тежки състояния с образуване на мехури по кожата, които могат да бъдат животозастрашаващи. Може да се появи зачервяване, често свързано с мехури по кожата или лигавиците, например по вътрешната страна на устата, гениталната област или клепачите, като може да има и повишена температура.
• повторна поява на предишна инфекция с хепатит В.

С неизвестна честота (честотата не може да бъде определена от наличните данни):

• сериозна вирусна инфекция
• инфекция/възпаление на мозъка и менингите (ентеровирусен менингоенцефалит)

Деца и юноши с грануломатоза с полиангиит или микроскопски полиангиит Като цяло,

нежеланите реакции при деца и юноши с грануломатоза с полиангиит или микроскопски полиангиит са подобни по вид на тези при възрастни с грануломатоза с полиангиит или микроскопски полиангиит. Най-честите наблюдавани нежелани реакции са инфекции, алергични реакции и гадене.

г) Ако се лекувате за пемфигус вулгарис Много чести нежелани реакции (може да засегнат повече от 1 на 10 души):

• алергични реакции, които е най-вероятно да настъпят по време на инфузията, но може да се появят до 24 часа след инфузията
• главоболие
• инфекции, като например инфекции на гръдния кош
• продължителна депресия
• косопад

Чести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 души):

• инфекции, като например простуда, херпесни инфекции, очна инфекция, млечница и инфекции на пикочните пътища (болка при уриниране)
• нарушения на настроението като например раздразнителност и депресия
• нарушения на кожата, като например сърбеж, уртикария и доброкачествени бучки
• чувство на умора или замаяност
• повишена температура
• болка в ставите или гърба
• болка в корема
• болка в мускулите
• ускорен сърдечен ритъм повече от нормалното

С неизвестна честота (честотата не може да бъде определена от наличните данни):

• сериозна вирусна инфекция,
• инфекция/възпаление на мозъка и менингите (ентеровирусен менингоенцефалит).

ритуксимаб може също да предизвика промени в лабораторните изследвания, назначени от Вашия лекар.

Ако получавате ритуксимаб с други лекарства, някои от нежеланите реакции, които може да получите, може да се дължат на другите лекарства.

Съобщаване на нежелани реакции Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. Това включва всички възможни, неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националнатасистемаза съобщаване, посочена в Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5. Как да съхранявате Ituxredi Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка след „Годен до:“. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

Да се съхранява в хладилник (2°С – 8°С). Не замразявайте. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

• След асептично разреждане в разтвор на натриев хлорид Приготвеният инфузионен разтвор на Ituxredi в 0,9% разтвор на натриев хлорид е физически и химически стабилен за 60 дни при 5±3°С и 30 дни при 25±2°С.
• След асептично разреждане в разтвор на декстроза Приготвеният инфузионен разтвор на Ituxredi в 5% разтвор на декстроза е физически и химически стабилен в продължение на 48 часа при 2°С - 8°С и 25±2°С.

От микробиологична гледна точка приготвеният инфузионен разтвор трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, времето за съхранение в употреба и условията преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не би трябвало да са по-дълги от 24 часа при температура 2°С - 8°С.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6. Съдържание на опаковката и допълнителна информацияКакво съдържа Ituxredi

• Активното вещество на Ituxredi се нарича ритуксимаб. Флаконът от 10 ml съдържа 100 mg ритуксимаб (10 mg/ml). Флаконът от 50 ml съдържа 500 mg ритуксимаб (10 mg/ml).
• Други съставки: натриев цитрат (E331), лимонена киселина (E330), полисорбат 80 (E433), натриев хлорид и вода за инжекции. Как изглежда Ituxredi и какво съдържа опаковката

Ituxredi е бистър до опалесцентен, безцветен до жълтеникав разтвор, който се доставя като концентрат за инфузионен разтвор в стъклени флакони. Всяка опаковка съдържа 1 флакон или 2 флакона Ituxredi.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара. Притежател на разрешението за употреба

Reddy Holding GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg Германия

Производител betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg Германия

За допълнителна информация относно това лекарство, моля, свържете се с локалния представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien

Lietuva

Tél/Tel: + 49 821 74881 [email protected]

България betapharm Arzneimittel GmbH Teл.: +49 821 74881 0 [email protected]

Česká republika betapharm Arzneimittel GmbH Tel: +49 821 74881 0 [email protected]

Tél/Tel: + 49 821 74881 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg betapharm Arzneimittel GmbH Tél/Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

Magyarország betapharm Arzneimittel GmbH Tel.: + 49 821 74881 0 [email protected]

Danmark betapharm Arzneimittel GmbH Tlf: + 49 821 74881 0 [email protected]

Deutschland betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg Tel: + 49 821 74881 0 info@betapharm.

Eesti betapharm Arzneimittel GmbH Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

Malta betapharm Arzneimittel GmbH Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

Nederland betapharm Arzneimittel GmbH Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

Norge betapharm Arzneimittel GmbH Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

Ελλάδα Arzneimittel GmbH Τηλ: + 49 821 74881 0 [email protected]

Österreich betapharm Arzneimittel GmbH Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

España Reddy Pharma Iberia S.A.U. Avenida Josep Tarradellas nº 38

• E-08029 Barcelona Tel: + 34 93 355 49 16 [email protected]

Polska betapharm Arzneimittel GmbH Tel.: + 49 821 74881 0 [email protected]

France Reddy Pharma SAS 9 avenue Edouard Belin

• F-92500 Rueil-Malmaison Tél: + 33 1 85 78 17 34 [email protected]

Portugal betapharm Arzneimittel GmbH Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

Hrvatska betapharm Arzneimittel GmbH Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

România Dr. Reddy´s Laboratories Romania SRL Tel: + 4021 224 0032 [email protected]

Ireland

Slovenija

Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

Ísland betapharm Arzneimittel GmbH Sími: + 49 821 74881 0 [email protected]

Italia Dr. Reddy’s S.r.l. Piazza Santa Maria Beltrade, 1 I-20123 Milano Tel: + 39(0)2 70106808 [email protected]

Κύπρος betapharm Arzneimittel GmbH Puh/Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

Latvija betapharm Arzneimittel GmbH Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

Slovenská republika betapharm Arzneimittel GmbH Sími: + 49 821 74881 0 [email protected]

Suomi/Finland betapharm Arzneimittel GmbH Puh/Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

Sverige betapharm Arzneimittel GmbH Puh/Tel: + 49 821 74881 0 [email protected]

Дата на последно преразглеждане на листовката

Ituxredi съдържа същото активно вещество и действа по същия начин като „референтно лекарство“, което вече е разрешено в ЕС.

Други източници на информация март 2025 г.

Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата: https://example.com

Тази листовка е налична на всички езици на ЕС/ЕИП на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата