PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Remsima 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg infliximabu*. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 10 mg infliximabu.

• Infliximab je chimérická lidská-myší IgG1 monoklonální protilátka, produkovaná v myších hybridních buňkách pomocí technologie rekombinantní DNA.

Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 (E 433) v jedné injekční lahvičce. Ú plný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Prášek je bílý.
4. KLINICKÉ Ú DAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Revmatoidní artritida

Přípravek Remsima v kombinaci s methotrexátem je indikován k redukci známek a příznaků, jakož i zlepšení fyzické funkce u:

• dospělých pacientů s aktivní chorobou, jestliže odpověď na chorobu modifikující antirevmatické léky (DMARD), včetně methotrexátu, není postačující,

• dospělých pacientů s těžkou, aktivní a progresivní chorobou, dříve neléčených methotrexátem nebo ostatními DMARD.

• U těchto populací pacientů bylo rentgenologicky prokázáno snížení rychlosti progrese poškození kloubů (viz bod 5.1). Crohnova choroba u dospělých Přípravek Remsima je indikován k:

• léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby, u dospělých pacientů nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim s kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována,

• léčbě dospělých pacientů s aktivní Crohnovou chorobou s píštělemi, nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim konvenční léčby (včetně antibiotik, drenáže a imunosupresivní léčby).

Crohnova choroba u dětí Přípravek Remsima je indikován k léčbě těžké aktivní Crohnovy choroby u dětí a dospívajících ve věku 6-17 let, kteří neodpovídali na konvenční léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a

primární nutriční terapii; nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Infliximab byl studován pouze v kombinaci s konvenční imunosupresivní léčbou.

Ulcerózní kolitida Přípravek Remsima je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů adekvátně nereagujících na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA), nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Ulcerózní kolitida u dětí Přípravek Remsima je indikován k léčbě těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dětí a dospívajících ve věku 6-17 let adekvátně neodpovídajících na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6-MP nebo AZA, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Ankylozující spondylitida Přípravek Remsima je indikován k léčbě těžké aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali adekvátně na konvenční léčbu. Psoriatická artritida Přípravek Remsima je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů v případě, že u nich nebyla předchozí odpověď na léčbu DMARD adekvátní. Přípravek Remsima má být podáván:

• v kombinaci s methotrexátem

• nebo samotný u pacientů s nesnášenlivostí methotrexátu nebo pacientů s kontraindikací podávání methotrexátu.

• U infliximabu se prokázalo, že zlepšuje fyzickou funkci u pacientů s psoriatickou artritidou a zpomaluje progresi poškození periferních kloubů hodnocenou rentgenologicky u pacientů s polyartikulárními symetrickými podtypy choroby (viz bod 5.1). Psoriáza Přípravek Remsima je indikován k léčbě středně až těžké psoriázy s plaky u dospělých pacientů,

• u nichž selhala, byla kontraindikována či nebyla tolerována jiná systémová léčba, včetně cyklosporinu, methotrexátu nebo psoralenu s ultrafialovým zářením A (PUVA) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Remsima musí být zahájena a kontrolována kvalifikovanými lékaři se zkušenostmi

• v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy, zánětlivých onemocnění střev, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy nebo psoriázy. Přípravek Remsima se musí podávat intravenózně. Infuze přípravku Remsima musí podávat kvalifikovaní zdravotníci proškolení v rozpoznávání jakýchkoli problémů spojených s infuzí. Pacienti léčení přípravkem Remsima musí obdržet příbalovou informaci a kartu pacienta.

Během léčby přípravkem Remsima musí být optimalizována souběžná léčba např. kortikoidy a imunosupresivy.

Je důležité zkontrolovat označení na obalu a ujistit se, že je pacientovi podáván přípravek ve správné předepsané lékové formě (intravenózní nebo subkutánní). Přípravek Remsima k subkutánnímu podání není určen k intravenóznímu podání a musí být podáván pouze subkutánní injekcí.

Dávkování Dospělí (≥ 18 let) Revmatoidní artritida

• 3 mg/kg podané ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 3 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každý 8. týden. Přípravek Remsima musí být podáván současně s methotrexátem.

Dostupná data naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby. Pokud odpověď pacienta není dostačující nebo pokud dojde po uplynutí tohoto období ke ztrátě odpovědi, má se zvážit postupné zvýšení dávky o přibližně 1,5 mg/kg každý 8. týden, až do maxima 7,5 mg/kg. Alternativně lze zvážit i podávání 3 mg/kg každý 4. týden. Pokud se dosáhne přiměřené odpovědi, u pacienta se má pokračovat se zvolenou dávkou nebo dávkovacím intervalem.

• U pacientů, kteří během prvních 12 týdnů léčby nebo po nastavení dávky nevykazují žádné známky léčebného přínosu, se musí pečlivě zvážit pokračování léčby.

Středně těžká až těžká aktivní Crohnova choroba

• 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg 2 týdny po první infuzi. Pokud pacient neodpovídá na léčbu po 2 dávkách, nesmí se podávat žádná další léčba infliximabem. Dostupná data nepodporují další léčbu infliximabem u pacientů, kteří neodpovídali na léčbu během 6 týdnů po počáteční infuzi.

• U pacientů, kteří odpovídali na léčbu, jsou alternativní postupy pro pokračování léčby následující:

• Udržovací fáze: Dodatečná infuze dávky 5 mg/kg v 6. týdnu po počáteční dávce, s následnými infuzemi každý 8. týden, nebo

• Opětovné podání: Infuze dávky 5 mg/kg v případě, že se opět objevily známky a příznaky nemoci (viz „Opětovné podání“ níže a bod 4.4).

Ačkoliv chybí srovnávací údaje, omezená data od pacientů, kteří na začátku odpovídali na dávku 5 mg/kg, ale pak u nich došlo ke ztrátě odpovědi, naznačují, že někteří z nich mohou znovu začít odpovídat na léčbu po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů bez známek léčebného přínosu po úpravě dávky se musí pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

Crohnova choroba s píštělemi 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi. Jestliže pacient neodpovídá na léčbu po 3 dávkách, nesmíse další léčba infliximabem podávat.

• U pacientů, kteří odpovídali na léčbu, jsou alternativní postupy pro pokračování léčby následující:

• Udržovací fáze: Další infuze 5 mg/kg každý 8. týden nebo

• Opětovné podání: Infuze 5 mg/kg, objeví-li se znovu známky a příznaky nemoci, následovaná infuzemi 5 mg/kg každý 8. týden (viz „Opětovné podání“ níže a bod 4.4).

Ačkoliv chybí srovnávací údaje, omezená data od pacientů, kteří na začátku odpovídali na dávku 5 mg/kg, ale pak u nich došlo ke ztrátě odpovědi, naznačují, že někteří z nich mohou znovu začít odpovídat na léčbu po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů bez známek léčebného přínosu po úpravě dávky se musí pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

• U Crohnovy choroby je omezená zkušenost s opětovným podáváním, v případě, že se znovu objeví známky a příznaky nemoci, a chybí srovnávací údaje přínosu/rizika těchto alternativních postupů pro pokračování léčby.

Ulcerózní kolitida 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každý 8. týden.

Dostupné údaje naznačují, že klinická odpověď je obvykle dosažena během 14 týdnů léčby, tj. po třech dávkách. U pacientů, kteří během tohoto období nevykazují žádné známky léčebného přínosu, se musí pokračování léčby pečlivě přehodnotit.

Ankylozující spondylitida 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každých 6 až 8 týdnů. Jestliže pacient nereaguje na léčbu do šesti týdnů (tj. po

• 2 dávkách), nesmíse další léčba infliximabem podávat.

Psoriatická artritida 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každý 8. týden.

Psoriáza 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každý 8. týden. Jestliže pacient neodpovídá na léčbu do 14 týdnů (tj. po

• 4 dávkách), nesmí se další léčba infliximabem podávat.

Opětovné podání u Crohnovy choroby a revmatoidní artritidy Jestliže se známky a příznaky choroby znovu objeví, infliximab může být opět podán během 16 týdnů po poslední infuzi. V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a objevily se po intervalu bez léčby infliximabem kratším než 1 rok (viz body 4.4 a 4.8). Bezpečnost a účinnost opětovného podávání po intervalu bez léčby infliximabem delším než 16 týdnů nebyla prokázána. To platí u pacientů s Crohnovou chorobou i u pacientů s revmatoidní artritidou.

Opětovné podání u ulcerózní kolitidy Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden, nebyla stanovena (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u ankylozující spondylitidy Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 6. až 8. týden, nebyla stanovena (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u psoriatické artritidy Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden, nebyla stanovena (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u psoriázy Omezené zkušenosti s opětovnou léčbou psoriázy jednotlivou dávkou infliximabu po 20 týdnech svědčí pro snížení účinnosti a vyšší incidenci mírných až středně závažných reakcí na infuzi v porovnání s úvodní indukční terapií (viz bod 5.1).

Omezené zkušenosti z opětovné léčby reindukčním režimem po vzplanutí onemocnění svědčí oproti udržovací léčbě podávané v 8-týdenních intervalech pro vyšší incidenci reakcí na infuzi, včetně závažných (viz bod 4.8).

Opětovné podání napříč indikacemi

• V případě přerušení udržovací léčby a nutnosti nového zahájení léčby se používání reindukčního režimu nedoporučuje (viz bod 4.8). V této situaci se musí podávání přípravku Remsima znovu zahájit jednorázovou dávkou následovanou udržovací dávkou podle výše uvedených doporučení.

Zvláštní populace Starší pacienti

Specifické studie nebyly s přípravkem infliximabem u starších pacientů provedeny. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významnější na věku závislé rozdíly v clearance nebo distribučním objemu. Žádná úprava dávky není potřeba (viz bod 5.2). Více informací o bezpečnosti přípravku

• infliximabu u starších pacientů (viz body 4.4 a 4.8). Porucha funkce ledvin a/nebo jater

Přípravek infliximab nebyl studován u této populace pacientů. Žádná doporučení ohledně dávkování nelze dát (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Crohnova choroba (6 až 17 let)

• 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každých 8 týdnů. Dostupné údaje nepodporují další léčbu infliximabem u dětí a dospívajících, kteří neodpovídali na léčbu během prvních 10 týdnů léčby (viz bod 5.1).

Někteří pacienti mohou k udržení klinického prospěchu potřebovat kratší dávkovací interval, zatímco pro jiné bude delší interval postačující. Pacienti, u kterých byl dávkovací interval zkrácen na méně než 8 týdnů, mohou mít zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků. Pokračování v léčbě se zkrácenými intervaly je třeba pečlivě zvážit u pacientů, kteří nevykazují další léčebný přínos po změně dávkovacího intervalu.

Bezpečnost a účinnost přípravku infliximabu u dětí s Crohnovou chorobou mladších než 6 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí mladších 6 let.

Ulcerózní kolitida (6 až 17 let)

• 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každých 8 týdnů. Dostupné údaje nepodporují další léčbu infliximabem u dětských pacientů, kteří nereagují během prvních 8 týdnů léčby (viz bod 5.1).

Bezpečnost a účinnost přípravku infliximabu u dětí s ulcerózní kolitidou mladších než 6 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí mladších 6 let.

Psoriáza Bezpečnost a účinnost přípravku infliximabu u dětí a dospívajících mladších 18 let pro indikaci psoriáza nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Juvenilní idiopatická artritida, psoriatická artritida a ankylozující spondylitida Bezpečnost a účinnost přípravku infliximabu u dětí a dospívajících mladších 18 let pro indikace juvenilní idiopatická artritida, psoriatická artritida a ankylozující spondylitida nebyla dosud stanovena.

• V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Juvenilní revmatoidní artritida Bezpečnost a účinnost přípravku infliximabu u dětí a dospívajících mladších 18 let pro indikaci juvenilní revmatoidní artritida nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Infliximab se musí podávat ve formě intravenózní infuze trvající 2 hodiny. Všichni pacienti, kterým je podáván přípravek infliximab, musí být nejméně po dobu 1-2 hodin po infuzi sledováni pro akutní reakce související infuzí. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc, jako je epinefrin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. Ke snížení rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí, zvláště pokud se reakce související s infuzí dříve objevily, mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem a rychlost infuze může být snížena (viz bod 4.4). Zkrácené doby infuze u všech indikací u dospělých osob

• U pečlivě vybraných dospělých pacientů, kteří tolerovali alespoň tři úvodní 2-hodinové infuze infliximabu (indukční fáze) a kterým je podávána udržovací léčba, je možné uvažovat o podání následných infuzí trvajících nejméně 1 hodinu. Pokud při zkrácené infuzi dojde k reakci na infuzi, lze v případě pokračování léčby zvážit u dalších infuzí nižší rychlost podávání infuze. Zkrácené infuze dávek > 6 mg/kg nebyly studovány (viz bod 4.8). Instrukce pro přípravu a podání, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s tuberkulózou nebo s jinými závažnými infekcemi, jako jsou sepse, abscesy a oportunní infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažným nebo závažným srdečním selháním (NYHA třída III/IV) (viz body 4.4 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíSledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Reakce na infuzi a hypersenzitivita Podávání infliximabu bylo spojeno s akutními reakcemi souvisejícími s infuzí, včetně anafylaktického šoku, a opožděnými hypersenzitivními reakcemi (viz bod 4.8). Akutní reakce na infuzi včetně anafylaktických reakcí se mohou rozvinout (během několika sekund) v průběhu infuze nebo během několika málo hodin po podání infuze. Jestliže se objeví akutní reakce na infuzi, musí být infuze okamžitě přerušena. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc, jako je epinefrin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. K prevenci mírných a přechodných reakcí mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem. Proti infliximabu se mohou vyvinout protilátky, spojené se vzrůstem frekvence reakcí na infuzi. Malá část reakcí na infuzi byly těžké alergické reakce. Byla pozorována také souvislost mezi vývojem protilátek proti infliximabu a redukcí trvání odpovědi na léčbu. Současné podávání imunomodulátorů bylo spojeno s nižší incidencí protilátek proti infliximabu a redukcí frekvence reakcí na infuzi. Účinek současné imunomodulační terapie byl větší u občasně léčených pacientů než u pacientů s udržovací léčbou. U pacientů, kteří přerušili imunosupresivní léčbu před nebo v průběhu léčby infliximabem, je větší riziko vývoje těchto protilátek. Protilátky proti infliximabu nemusejí být ve vzorcích séra vždy

detekovány. Pokud se dostaví těžké reakce, je nutné zahájit symptomatickou léčbu a další infuze přípravku infliximabu se nesmí podávat (viz bod 4.8).

• V klinických studiích byly hlášeny opožděné hypersenzitivní reakce. Dostupná data nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby přípravkem infliximabem. Pacienty je nutno poučit, že v případě výskytu jakýchkoli opožděných nežádoucích reakcí (viz bod 4.8) musí neprodleně vyhledat lékařskou péči. Pokud jsou pacienti opětovně léčeni infliximabem po delším období bez léčby, musí být pečlivě sledováni z hlediska eventuálního výskytu známek a symptomů opožděné hypersenzitivity. Infekce

Před započetím, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem infliximabem musí být pacienti pečlivě monitorováni na přítomnost infekce včetně tuberkulózy. Protože eliminace infliximabu může trvat až šest měsíců, monitorování musí po tuto dobu pokračovat. Pokud se rozvine u pacienta závažná infekce nebo sepse, nesmí být zahájena další léčba přípravkem infliximabem.

Opatrnosti je třeba při zvažování užití infliximabu u pacientů trpících chronickou infekcí či s anamnézou rekurentních infekcí, včetně současné imunosupresivní léčby. Pacienty je nutno poučit, aby se vhodným způsobem vyvarovali možných rizikových faktorů rozvoje infekce.

Tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) zprostředkovává zánět a moduluje buněčnou imunitní odpověď. Experimentální data ukazují, že TNFα je nezbytný pro eliminaci intracelulárních infekcí. Klinická zkušenost ukazuje, že obranyschopnost proti infekci je u některých pacientů léčených infliximabem snížena.

Je třeba zdůraznit, že suprese TNFα může maskovat příznaky infekce, jako je horečka. Časné rozpoznání atypických klinických projevů závažných infekcí a typického klinického projevu vzácných a neobvyklých infekcí je nesmírně důležité s ohledem na minimalizaci časového prodlení k zahájení diagnózy a léčby.

Pacienti užívající inhibitory TNF jsou náchylnější k závažným infekcím.

• U pacientů léčených infliximabem byly pozorovány tuberkulóza, bakteriální infekce, včetně sepse a pneumonie, invazivní mykotické, virové a ostatní oportunní infekce. Některé z těchto infekcí byly fatální, nejčastěji hlášené oportunní infekce s poměrem mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu.

Pacienti, u kterých se v průběhu infliximabem objeví nová infekce, musíbýt pečlivě monitorováni a musípodstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud se u pacienta rozvine nová závažná infekce nebo sepse, infliximabu se musí přerušit a až do zvládnutí infekce se musí podávat příslušná antimikrobiální či antimykotická terapie.

Tuberkulóza

• U pacientů léčených infliximabem byly hlášeny případy aktivní tuberkulózy. Je třeba zdůraznit, že ve většině těchto hlášení byla tuberkulóza extrapulmonální, projevující se jako lokální nebo diseminované onemocnění.

Před započetím infliximabem musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní a inaktivní (latentní) tuberkulózy. Toto vyšetření musí obsahovat podrobnou anamnézu s anamnézou tuberkulózy nebo možného dřívějšího kontaktu s tuberkulózou a dřívější a/nebo současné imunosupresivní léčby. Příslušná screeningová vyšetření (např. tuberkulinový kožní test, rentgen plic, a/nebo vyšetření na stanovení uvolňování interferonu gama) musí být provedena u všech pacientů (podle místních doporučení). Doporučuje se, aby provedení těchto vyšetření bylo zapsáno do karty pacienta léčeného přípravkem Remsima. Je třeba, aby lékař vzal do úvahy riziko falešně negativních výsledků

tuberkulinového kožního testu, zvláště u pacientů se závažnou chorobou nebo imunosuprimovaných pacientů.

• V případě diagnózy aktivní tuberkulózy nesmí být léčba přípravkem infliximabem započata (viz

• bod 4.3).

• U podezření na latentní tuberkulózu je nutno konzultovat lékaře specializovaného na léčbu tuberkulózy. Ve všech níže popsaných situacích je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika léčby infliximabem.

Jestli je diagnostikována neaktivní (latentní) tuberkulóza, musí být před zahájením léčby infliximabem započata léčba latentní tuberkulózy antituberkulotiky podle místních pokynů.

• U pacientů s vícečetnými nebo významnými rizikovými faktory tuberkulózy a negativním vyšetřením na latentní tuberkulózu je nutno před zahájením podávání infliximabu zvážit antituberkulózní terapii.

Použití antituberkulózní terapie je nutno zvážit rovněž před zahájením léčby infliximabem u pacientů s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze zajistit patřičný průběh léčby.

• U pacientů, kterým se během léčby a po léčbě latentní tuberkulózy podával infliximab, bylo hlášeno několik případů aktivní tuberkulózy.

Všichni pacienti musí být informováni, že mají vyhledat lékaře, jakmile se u nich během léčby nebo po ukončení léčby infliximabem projeví známky/příznaky svědčící pro tuberkulózu (např. vytrvalý kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, zvýšená teplota).

Invazivní mykotické infekce

Pacientů léčených infliximabem musí být vyšetřeni na invazivní mykotické infekce, jako je aspergilóza, kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, pokud se u nich vyvine těžké systémové onemocnění, a již v časné fázi vyšetření musí být konzultován lékař specializovaný na diagnostiku a léčbu invazivních mykotických infekcí.

Invazivní mykotické infekce se mohou projevovat spíše jako diseminované než lokalizované onemocnění a testované antigeny a protilátky mohou být u některých pacientů s aktivní infekcí negativní. V průběhu stanovení diagnózy musí být zvážena příslušná empirická antimykotická terapie, beroucí v úvahu jak riziko těžké mykotické infekce, tak riziko antimykotické léčby.

• U pacientů, kteří žili nebo cestovali v oblastech s endemickým výskytem invazivních mykotických infekcí, jako je histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, se ještě před zahájením léčby infliximabem musí pečlivě zvážit její přínosy a rizika.

Crohnova choroba s píštělemi Pacienti s Crohnovou chorobou s píštělemi s akutně hnisajícími píštělemi nesmí zahájit léčbu infliximabem, dokud není vyloučen zdroj možné infekce, zvláště absces (viz bod 4.3).

Reaktivace hepatitidy B (HBV) Reaktivace hepatitidy B se objevila u pacientů, kteří dostávali inhibitory TNF, včetně infliximabu, kteří jsou chronickými přenašeči tohoto viru. Některé případy skončily fatálně. Pacienti před zahájením léčby infliximabem musí být vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hepatitidy B. Přenašeči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem infliximabem, musí být pečlivě monitorováni ohledně známek a příznaků aktivní infekce HBV během léčby a po několik

• měsíců po jejím ukončení. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou přenašeči HBV a užívají spolu s terapií inhibitorem TNF jako prevenci reaktivace HBV antivirovou léčbu, nejsou k dispozici.

• U pacientů, u kterých dojde k reaktivaci HBV, se musípodávání přípravku infliximabu zastavit a měla by se zahájit účinná antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou. Poruchy jater a žlučových cest

Po uvedení infliximabu na trh byly pozorovány případy žloutenky a neinfekční hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy. Vyskytly se ojedinělé případy jaterního selhání, které měly za následek transplantaci jater nebo úmrtí. Pacienty s příznaky nebo známkami jaterní dysfunkce je nutno vyšetřit na poškození jater. Jestliže se objeví žloutenka a/nebo zvýšení ALT ≥ 5násobek horního limitu normálního rozmezí, je třeba přerušit podávání infliximabu a zajistit pečlivé vyšetření abnormality.

Současné podávání inhibitoru TNF-alfa a anakinry

• V klinických studiích se současným užíváním anakinry a jiného inhibitoru TNFα etanerceptu byly zjištěny těžké infekce a neutropenie, bez přídavného klinického přínosu ve srovnání s etanerceptem samotným. Vzhledem k povaze nežádoucích účinků, pozorovaných při kombinované léčbě etanerceptem a anakinrou, mohou být podobné toxicity také výsledkem kombinace anakinry a ostatních inhibitorů TNFα. Proto se kombinace infliximabu a anakinry nedoporučuje. Současné podávání inhibitoru TNF-alfa a abataceptu

Současné podávání inhibitoru TNF a abataceptu bylo v klinických studiích spojeno se zvýšeným rizikem infekcí, včetně závážných infekcí, v porovnání se samotnými inhibitory TNF-, bez zvýšeného klinického prospěchu. Kombinace infliximabu a abataceptu se nedoporučuje.

Současné podávání s jinou biologickou léčbou Informace týkající se současného podávání infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako infliximab jsou nedostatečné. Současné používání infliximabu s těmito biologickými přípravky se nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného rizika infekce a dalších potenciálních farmakologických interakcí. Změna mezi biologickými DMARD

Pokud se u pacienta přechází z jedné biologické látky na jinou, je nutná zvýšená opatrnost a pacienti musí být i nadále monitorováni, jelikož překrývající se biologická aktivita může dále zvyšovat riziko výskytu nežádoucích účinků, včetně infekce.

Vakcinace Pokud je to možné, doporučuje se, aby byli všichni pacienti proočkování v souladu se současnými pokyny k očkování před zahájením léčby přípravkem Remsima. Pacienti léčení infliximabem mohou podstoupit souběžné očkování, kromě očkování živými vakcínami (viz body 4.5 a 4.6).

• V podskupině 90 dospělých pacientů s revmatoidní artritidou ze studie ASPIRE, došlo k účinnému dvojnásobnému zvýšení titrů na polyvalentní pneumokokovou vakcínu s podobným rozčleněním v každé skupině (metotrexát plus: placebo [n = 17], 3 mg / kg [n = 27] nebo 6 mg / kg infliximabu [n = 46]) což naznačuje, že přípravek infliximab neinterferoval s humorální imunitní odpovědí nezávisle na T-buňkách. Nicméně studie z publikované literatury týkající se různých indikací (např. revmatoidní artritida, psoriáza, Crohnova choroba) naznačují, že neživá očkovací séra přijatá během léčby inhibitory TNF, včetně přípravku infliximabu, mohou vyvolat nižší imunitní odpověď než u pacientů, kteří nedostávali léčbu inhibitory TNF. Živé vakcíny/terapeutické infekční agens

• U pacientů, léčených inhibitory TNF jsou k dispozici omezené údaje týkající se odpovědi na očkování živými vakcínami nebo sekundárního přenosu infekce živými vakcínami. Použití živých vakcín může

způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Současné podávání živých vakcín s infliximabem se nedoporučuje.

Expozice kojenců in utero

• U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, bylo po podání BCG vakcíny po narození hlášeno úmrtí způsobené diseminovanou infekcí Bacillus Calmette Guérin (BCG). U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, se po narození doporučuje počkat 12 měsíců před podáním živých vakcín. Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence (viz bod 4.6) Expozice kojenců přes mateřské mléko

Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné (viz bod 4.6).

Terapeutická infekční agens Další použití terapeutických infekčních agens, jako jsou živé atenuované bakterie (např. instilace BCG do močového měchýře při léčbě rakoviny), by mohlo způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Nedoporučuje se podávat terapeutické infekční agens současně s přípravkem obsahujícím infliximab.

Autoimunitní procesy Relativní deficit TNFα způsobený terapií inhibitory TNF může vést k iniciaci autoimunitního procesu. Pokud se u nemocného po léčbě infliximabem objeví příznaky, které svědčí pro lupus-like syndrom a pacient má pozitivní protilátky proti dvouvláknové DNA, další léčba infliximabem nesmí být podávána (viz bod 4.8). Neurologické příhody Používání inhibitorů TNF, včetně infliximabu, bylo spojeno s případy vzniku nebo exacerbací klinických symptomů a/nebo radiografického nálezu demyelinizačních poruch centrálního nervového systému, včetně sclerosis multiplex, a periferních demyelinizačních poruch, včetně Guillain-Barré syndromu. U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními poruchami je nutné pečlivě zvážit prospěch a riziko terapie inhibitory TNF před zahájením léčby infliximabem. Jestliže se tyto poruchy rozvinou, je nutné zvážit přerušení léčby infliximabem. Malignity a lymfoproliferativní poruchy

• V kontrolovaných klinických studiích s inhibitory TNF, bylo pozorováno více případů malignit včetně lymfomu u pacientů, kteří dostávali inhibitor TNF ve srovnání s kontrolními pacienty. V průběhu klinických studií infliximabu u všech schválených indikací byl výskyt lymfomu u pacientů léčených infliximabem vyšší, než se očekávalo pro běžnou populaci, výskyt lymfomu byl však vzácný. V postmarketingovém sledování byly u pacientů léčených inhibitory TNF hlášeny případy leukemie. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří trpí dlouhotrvajícím, vysoce aktivním, zánětlivým onemocněním, je zvýšené základní riziko lymfomu a leukemie, což odhad rizika komplikuje.

• V explorativní klinické studii hodnotící použití infliximabu u pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) bylo ve skupině pacientů léčených infliximabem v porovnání s kontrolní skupinou pacientů hlášeno více malignit. Všichni pacienti měli anamnézu

• těžkého kuřáctví. U pacientů s vyšším rizikem malignity v důsledku těžkého kuřáctví je při zvažování léčby nutno dbát zvýšené opatrnosti. Při současných znalostech nelze vyloučit možné riziko vývoje lymfomů a ostatních malignit

• u pacientů léčených inhibitory TNF (viz bod 4.8). Obezřetně je třeba postupovat při léčbě inhibitorem

TNF u pacientů s nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u nichž se nádorové onemocnění objevilo.

Opatrnosti je též zapotřebí u pacientů s psoriázou a anamnézou extenzivní imunosupresivní terapie nebo dlouhodobé léčby PUVA.

Malignity, některé fatální, byly hlášeny v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni inhibitory TNF (začátek léčby ≤ 18 let věku), včetně infliximabu. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u pacientů léčených inhibitory TNF nelze vyloučit.

• U pacientů léčených inhibitory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (HSTCL). Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s inhibitorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s infliximabem se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u dospívajících nebo mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s infliximabem. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených přípravkem infliximabem nemůže být vyloučeno (viz bod 4.8).

• U pacientů, kteří byli léčeni inhibitory TNF včetně infliximabu byl hlášen výskyt melanomu a karcinomu Merkelových buněk (viz bod 4.8). Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření, zvláště

• u pacientů s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže.

Retrospektivní populační kohortová studie využívající údaje ze švédských národních zdravotních registrů zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let. U žen léčených přípravkem infliximabem se musí pokračovat v pravidelném screeningu včetně pacientek starších 60 let.

Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, kteří mají zvýšené riziko dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (například pacienti s dlouhodobou ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou) nebo pacienti s anamnézou dysplazie či karcinomu tlustého střeva, musí být

• v pravidelných intervalech před zahájením léčby a v průběhu onemocnění vyšetřováni. Toto vyšetření musí zahrnovat kolonoskopii a biopsii podle místních doporučení. Současné údaje nenaznačují, zda léčba infliximabem ovlivňuje riziko vývoje dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva.

Jelikož možnost zvýšeného rizika vývoje karcinomu u pacientů léčených přípravkem Remsima s nově diagnostikovanou dysplazií není stanovena, rizika a přínosy pokračujicí léčby pro jednotlivé pacienty musí být klinickým lékařem pečlivě zhodnoceny.

Srdeční selhání

Infliximab musíbýt podáván s opatrností u pacientů s mírným srdečním selháním (NYHA třída I/II). Pacienti musíbýt pečlivě monitorováni a léčba infliximabem nesmí pokračovat u pacientů, u kterých se rozvinuly nové nebo zhoršily původní příznaky srdečního selhání (viz body 4.3 a 4.8).

Hematologické reakce

• U pacientů, kterým byly podávány inhibitory TNF, včetně infliximabu, byla hlášena pancytopenie, leukopenie, neutropenie a trombocytopenie. Všichni pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, jestliže se u nich objeví známky nebo příznaky připomínající krevní dyskrazie (např. perzistující horečka, podlitiny, krvácení, bledost). Přerušení léčby infliximabem se musízvážit u pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami.

Ostatní Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas eliminace infliximabu. Pacient léčený infliximabem, u kterého je potřeba provést chirurgický výkon, musí být pečlivě monitorován infekinfekčních a neinfekčních komplikací a musí být provedena příslušná opatření (viz

• bod 4.8)..

Nedostatečná reakce na léčbu Crohnovy choroby může signalizovat přítomnost fixní fibrotické striktury, která může vyžadovat chirurgickou léčbu. Není žádný důkaz o tom, že infliximab zhoršuje nebo vyvolává fibrotické striktury.

Zvláštní populace Starší pacienti

• U pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem byl výskyt závažných infekcí vyšší než u pacientů mladších 65 let. Některé případy byly fatální. Při léčbě starších pacientů je třeba věnovat zvláštní pozornost riziku infekcí (viz bod 4.8). Pediatrická populace Infekce

• V klinických studiích byly infekce u pediatrických pacientů hlášeny častěji než u dospělých pacientů (viz bod 4.8). Vakcinace

• U pediatrických pacientů se před zahájením léčby přípravkem infliximabem doporučuje, pokud možno, provést všechny vakcinace podle současných směrnic o očkování. Pediatričtí pacienti na infliximabu mohou podstoupit souběžné očkování, kromě očkování živými vakcínami (viz body 4.5 a

• 4.6).

Malignity a lymfoproliferativní poruchy Malignity, některé fatální, byly hlášeny v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni inhibitory TNF (začátek léčby ≤ 18 let věku), včetně infliximabu. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených inhibitory TNF nelze vyloučit.

• U pacientů léčených inhibitory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s inhibitorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s infliximabem se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u dospívajících nebo mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s infliximabem. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených infliximabem nemůže být vyloučeno (viz bod 4.8). Pomocné látky se známým účinkem Obsah sodíku

Přípravek Remsima obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě je, bez sodíku. Avšak přípravek Remsima je ředěn na infuzi roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku (viz bod 6.6).

Polysorbát 80

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,05 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

• U pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou se ukazuje, že současné podávání methotrexátu a ostatních imunomodulátorů redukuje tvorbu protilátek proti infliximabu a zvyšuje plasmatickou koncentraci infliximabu. Nicméně výsledky nejsou jisté, vzhledem k nedostatečným metodám, používaným ke stanovení infliximabu v séru a protilátek proti infliximabu. Kortikosteroidy nejeví klinicky významný vliv na farmakokinetiku infliximabu.

Kombinace infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako infliximab, včetně anakinry a abataceptu, se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Současně s infliximabem se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Také se nedoporučuje podávat živé vakcíny kojencům po in utero expozici infliximabu po dobu 12 měsíců po narození. Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence (viz bod 4.4).

Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.6).

Nedoporučuje se podávat terapeutická infekční agens současně s infliximabem (viz bod 4.4).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy, které mohou otěhotnět Ženy, které mohou otěhotnět mají zvážit užívání adekvátní antikoncepce k zábraně otěhotnění a

• v jejím užívání mají pokračovat nejméně 6 měsíců po poslední kúře infliximabem Těhotenství

Nevelký počet prospektivně shromážděných těhotenství vystavených infliximabu se známými výsledky, včetně přibližně 1 100 těhotenství vystavených působení během prvního trimestru, nenaznačuje zvýšenou četnost malformací u novorozenců.

Na základě výsledků observační studie ze severní Evropy u žen vystavených působení infliximabu v průběhu těhotenství (s nebo bez imunomodulátorů/kortikosteroidů, 270 těhotenství) ve srovnání s ženami vystavenými pouze imunomodulátorům a/nebo kortikosteroidům (6 460 těhotenství), byly pozorovány zvýšené riziko (OR, 95 % CI; p-value) pro císařský řez (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), předčasné narození dítěte (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), nízký gestační věk (2,79, 1,54-5,04; p =

• 0,0007), a nízká porodní váha (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002). Potenciální přínos expozice infliximabem a/nebo závažnost základního onemocnění ve vztahu k těmto výsledkům zůstávají nejasné.

Vzhledem k inhibici TNFα může podávání infliximabu v průběhu těhotenství ovlivnit normální imunitní reakce u novorozeného dítěte. Ve studii toxických účinků na normální vývoj u myší za užití analogické protilátky selektivně inhibující funkční aktivitu myšího TNFα nebyla zjištěna toxicita pro matku ani žádné embryotoxické ani teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Dostupná klinická zkušenost je omezená. Infliximab má být v průběhu těhotenství používán, pouze pokud je to zcela nezbytné.

Infliximab prochází placentou a byl detekován v séru kojenců po dobu až 12 měsíců od narození.

• U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, může být zvýšené riziko infekce, včetně závažných diseminovaných infekcí, které mohou být fatální. Nedoporučuje se podávání živých vakcín (např. BCG vakcína) kojencům vystaveným in utero infliximabu po dobu 12 měsíců po narození (viz body 4.4 a 4.5). Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence. Byly také hlášeny případy agranulocytózy (viz bod 4.8). Kojení

Omezené údaje z publikované literatury naznačují, že infliximab byl detekován v nízkých hladinách v mateřském mléce v koncentracích až do 5 % jeho hladiny v séru matky. Infliximab byl také detekován v séru kojence po expozici infliximabem prostřednictvím mateřského mléka. Přestože se očekává, že systémová expozice u kojeného dítěte bude nízká, protože je infliximab do značné míry degradován v gastrointestinálním traktu, podávání živých vakcín kojenému dítěti během doby, kdy je matce podáván infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné. Podávání infliximabu může být zvažováno během kojení.

Fertilita Preklinická data jsou nedostatečná, aby mohl být učiněn závěr o účincích infliximabu na fertilitu a na celkovou reprodukční funkci (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Remsima může mít slabý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání infliximabu se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byla infekce horních cest dýchacích, vyskytující se u 25,3 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 16,5 % pacientů v kontrolní skupině. Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním inhibitorů TNF, které byly u infliximabu hlášeny, zahrnují reaktivaci HBV, CHSS (chronické srdeční selhání), těžké infekce (včetně sepse, oportunní infekce a TBC), sérovou nemoc (opožděná hypersenzitivní reakce), hematologické reakce, systémový lupus erythematodes/lupus-like syndrom, demyelizační poruchy, hepatobiliární příhody, lymfom, HSTCL, leukemii, karcinom Merkelových buněk, melanom, pediatrické malignity, sarkoidózu/reakci podobnou sarkoidóze (sarkoid-like reakce), intestinální nebo perianální absces (u Crohnovy choroby) a těžké reakce na infuzi (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky založené na zkušenosti z klinických studií i nežádoucí účinky,

• některé s fatálními následky, hlášené po uvedení přípravku na trh. V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedené podle popisu frekvence výskytu v následujících kategoriích: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh

• • Po s.c. podání přípravku Remsima bylo pozorováno onemocnění COVID-19

• ** Včetně bovinní tuberkulózy (diseminovaná BCG infekce), viz bod 4.4

• 1 Ve 12. měsíci kontrolovaného období klinických hodnocení u dospělých byl ve všech indikacích medián nárůstu tělesné hmotnosti 3,50 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem. Medián nárůstu tělesné hmotnosti u indikací zánětlivého onemocnění střev byl 4,14 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem a medián nárůstu tělesné hmotnosti u revmatologických indikací byl 3,40 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem.

Popis vybraných nežádoucích účinků léčivého přípravku: Reakce související s infuzí Reakce související s infuzí byla definována v klinických studiích jako nežádoucí účinek objevující se během infuze nebo během 1 hodiny po ukončení infuze. V klinických studiích fáze III byly reakce související s infuzí zaznamenány přibližně u 18 % pacientů léčených infliximabem a přibližně u 5 % pacientů z placebové skupiny. Celkově zaznamenal reakci související s infuzí vyšší podíl pacientů užívajících monoterapii infliximabem v porovnání s pacienty užívajícími infliximab spolu s imunomodulancii. Přibližně u 3 % pacientů byla léčba kvůli reakci na infuzi přerušena, přičemž všichni pacienti se uzdravili za pomoci léčby, nebo bez ní. Z pacientů léčených infliximabem, u kterých došlo k reakci na infuzi v průběhu indukčního období trvajícího až do 6. týdne, zaznamenalo 27 % reakci na infuzi v průběhu udržovacího období, tj. od 7. týdne až do 54. týdne. Z pacientů, u kterých nedošlo v průběhu indukčního období k reakci na infuzi, zaznamenalo reakci na infuzi v průběhu udržovacího období 9 %. V klinickém hodnocení u pacientů s revmatoidní artritidou (ASPIRE) se měly infuze podávat po dobu

• 2 hodin, pokud jde o první 3 infuze. U pacientů, u kterých se nevyskytly těžké reakce na infuzi, mohla být doba trvání dalších infuzí zkrácena na nejméně 40 minut. V tomto klinickém hodnocení obdrželo šedesát šest procent pacientů (686 z 1 040) alespoň jednu zkrácenou infuzi v trvání 90 minut či méně a 44 % pacientů (454 z 1 040) alespoň jednu zkrácenou infuzi v trvání 60 minut či méně. U pacientů léčených infliximabem, kteří obdrželi alespoň jednu zkrácenou infuzi, se vyskytly reakce související s infuzí v 15 % případů a těžké reakce související s infuzí se vyskytly v 0,4 % případů.

• V klinickém hodnocení pacientů s Crohnovou chorobou (SONIC) se reakce související s infuzí objevily u 16,6 % (27/163) pacientů léčených infliximabem v monoterapii, u 5 % (9/179) pacientů užívajících infliximab v kombinaci s AZA a u 5,6 % (9/161) pacientů užívajících AZA v monoterapii. Jedna závažná reakce související s infuzí (< 1 %) se objevila u pacienta s monoterapií infliximabem.

Po uvedení na trh byly s podáváním infliximabu spojeny případy reakcí podobných anafylaktickým, včetně laryngeálního/faryngeálního otoku a těžkého bronchospazmu, a záchvaty křečí (viz bod 4.4). Byly také hlášeny případy dočasné ztráty zraku vyskytující se během nebo do dvou hodin po infuzi infliximabu. Byly hlášeny případy (některé fatální) myokardiální ischemie/infarktu a arytmie, některé v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu; také byly hlášeny případy cévní mozkové příhody v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu.

Reakce na infuzi po opětovném podání infliximabu Bylo navrženo klinické hodnocení u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou k posouzení účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé udržovací léčby ve srovnání s opětovnou léčbou indukčním režimem infliximabu (maximum čtyř infuzí v týdnu 0, ve 2., 6. a 14. týdnu) po vzplanutí onemocnění. Pacienti neužívali žádnou souběžnou imunosupresivní léčbu. V rameni s opětovnou léčbou došlo u

• 4 % pacientů (8/219) k těžké reakci na infuzi, oproti < 1 % pacientů (1/222) na udržovací léčbě. Většina závažných reakcí na infuzi se objevila během druhé infuze ve 2. týdnu. Interval mezi poslední udržovací dávkou a první reindukční dávkou byl v rozmezí od 35 do 231 dní. Příznaky zahrnovaly

mimo jiné dušnost, kopřivku, otok obličeje a hypotenzi. Ve všech případech byla léčba infliximabem přerušena a/nebo byla zahájena jiná terapie, s úplným vymizením známek a příznaků.

Opožděná hypersenzitivita

• V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a vyskytly se po intervalu bez léčby infliximabem kratším než 1 rok. Ve studiích zaměřených na psoriázu se časně v průběhu léčby objevovaly reakce opožděné hypersenzitivity. Známky a příznaky zahrnovaly myalgii a/nebo altralgii s horečkou a/nebo vyrážkou, u některých pacientů s výskytem svědění, otoku obličeje, rukou nebo rtů, dysfagie, kopřivky, bolesti v krku a bolesti hlavy.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o incidenci opožděných hypersenzitivních reakcí po intervalu bez léčby infliximabem delším než 1 rok, ale omezená data z klinických studií nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby infliximabem (viz bod 4.4).

• V jednoroční klinické studii s opakovanými infuzemi u pacientů s Crohnovou chorobou (studie ACCENT 1) byla incidence reakcí podobných sérové nemoci (serum sickness-like) 2,4 %. Imunogenicita

Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky na infliximab, byli s větší pravděpodobností (přibližně 2-3násobně) náchylní k rozvoji reakcí souvisejících s infuzi. Ukazuje se, že současné podání imunosupresivních látek redukuje frekvenci reakcí souvisejících s infuzí.

• V klinických studiích, ve kterých byly podávány jednorázové nebo opakované dávky infliximabu v rozmezí 1 až 20 mg/kg, byly zjištěny protilátky na infliximab u 14 % pacientů léčených různými imunosupresivy, a u 24 % pacientů bez imunosupresivní léčby. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří dostávali opakovanou dávku methotrexátu v doporučeném dávkovacím režimu, se vyvinuly protilátky proti infliximabu u 8 % pacientů. U pacientů trpících psoriatickou artritidou, kterým bylo podáváno 5 mg/kg s methotrexátem i bez něj, byl výskyt protilátek zaznamenán u 15 % pacientů (protilátky se objevily celkem u 4 % pacientů původně léčených methotrexátem a 26 % pacientů původně neléčených methotrexátem). U pacientů s Crohnovou chorobou, kteří podstoupili udržovací léčbu, se protilátky proti infliximabu vyvinuly přibližně u 3,3 % pacientů užívajících imunosupresiva a u 13,3 % pacientů, kteří imunosupresiva neužívali. Incidence protilátek je 2 až 3násobně vyšší u pacientů léčených epizodicky. Vzhledem k metodologickým omezením nebylo možno na základě negativního výsledku vyšetření vyloučit přítomnost protilátek na infliximab. U některých pacientů s vysokým titrem protilátek na infliximab byla prokázána snížená účinnost léčby. U pacientů s psoriázou léčených infliximabem v udržovacím režimu bez současné přítomnosti imunomodulátorů došlo přibližně ve 28 % k tvorbě protilátek proti infliximabu (viz bod 4.4: „Reakce na infuzi a hypersenzitivita“). Infekce

• U pacientů léčených infliximabem byl zaznamenán výskyt tuberkulózy, bakteriálních infekcí včetně sepse a pneumonie, invazivních mykotických, virových a dalších oportunních infekcí. Některé z těchto infekcí byly fatální; nejčastěji hlášené oportunní infekce s mírou mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu (viz bod 4.4).

• V klinických studiích bylo 36 % pacientů léčených infliximabem léčeno na infekční komplikace ve srovnání s 25 % pacientů ze skupiny placebové.

• V klinických studiích revmatoidní artritidy byla incidence závažných infekcí včetně pneumonie vyšší ve skupině pacientů léčených infliximabem a methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem, zvláště při dávkách 6 mg/kg nebo vyšších (viz bod 4.4).

Ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh jsou infekce nejčastější závažnou nežádoucí reakcí. Některé případy končily fatálně. Téměř 50 % hlášených úmrtí bylo spojeno s infekcí. Byly

hlášeny případy tuberkulózy, někdy fatální, včetně miliární tuberkulózy a extrapulmonální tuberkulózy (viz bod 4.4).

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

• V klinických studiích s infliximabem, v rámci nichž bylo léčeno 5 780 pacientů, reprezentujících

• 5 494 paciento-roků se vyskytlo 5 případů lymfomů a 26 jiných malignit ve srovnání se žádným lymfomem a jednou malignitou jiného typu v placebové skupině o 1 600 pacientech, reprezentující941 paciento-roků.

• V dlouhodobém sledování bezpečnosti klinických studií s infliximabem v trvání až 5 let, reprezentujících 6 234 paciento-roků (3 210 pacientů), bylo hlášeno 5 případů lymfomů a 38 malignit jiného typu. Po uvedení na trh byly také hlášeny případy malignit, včetně lymfomu (viz bod 4.4).

• V explorativní klinické studii zahrnující pacienty se středně těžkou až těžkou CHOPN, kteří byli buď současnými, nebo bývalými kuřáky, bylo 157 dospělých pacientů léčeno infliximabem v dávkách podobných dávkám užívaným u revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby. U devíti z těchto pacientů se objevily malignity, včetně 1 lymfomu. Medián dalšího sledování byl 0,8 roku (incidence 5,7 % [95 % CI 2,65 %-10,6 %]). Mezi 77 kontrolními pacienty byl hlášen jeden případ malignity (medián sledování byl 0,8 roku; incidence 1,3 % [95 % CI 0,03 %-7,0 %]). Většina malignit se objevila v plicích, hlavě nebo krku.

Retrospektivní populační kohortová studie zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let (viz bod 4.4).

Kromě tohobyly u pacientů léčených infliximabem po uvedení na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu, přičemž velká většina případů se objevila u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, z nichž většina byli dospívající nebo mladí dospělí muži (viz bod 4.4).

Srdeční selhání Ve studii Fáze II, provedené za účelem zhodnocení infliximabu u CHSS, byla pozorována vyšší incidence mortality způsobená zhoršením srdečního selhání u pacientů léčených infliximabem, zvláště

• u těch, kteří byli léčeni vyšší dávkou 10 mg/kg (tj. dvojnásobek maximální schválené dávky). V této studii byla skupina 150 pacientů s NYHA třídy III-IV CHF (ejekce levé ventrikulární frakce ≤ 35 %) léčena třemi infuzemi infliximabu 5 mg/kg, 10 mg/kg nebo placebem po dobu 6 týdnů. Za 38 týdnů zemřelo 9 ze 101 pacientů léčených infliximabem (2 při 5 mg/kg a 7 při 10 mg/kg) ve srovnání s jedním úmrtím ze 49 pacientů, kteří dostávali placebo.

• V hlášeních po uvedení na trh byly u pacientů užívajících infliximab případy zhoršení srdečního selhání, s identifikovatelnými vyvolávajícími faktory nebo bez nich. Po uvedení na trh byla také hlášení nově vzniklých srdečních selhání, včetně srdečního selhání u pacientů bez preexistujícího kardiovaskulárního onemocnění. Někteří z těchto pacientů byli ve věku do 50 let. Poruchy jater a žlučových cest

• V klinických studiích bylo u pacientů, kteří dostávali infliximab, pozorováno mírné nebo středníě těžké zvýšení ALT a AST bez progrese k těžkému poškození jater. Bylo pozorováno zvýšení ALT ≥5 x horní limit normálního rozmezí (viz Tabulka 2). Zvýšení aminotransferáz bylo pozorováno (ALT častěji než AST) z větší časti u pacientů léčených infliximabem než u kontrol, jak při podávání infliximabu jako monoterapie, tak při podávání v kombinaci s ostatními imunosupresivními látkami. Abnormality aminotransferáz byly většinou přechodné, u malého počtu pacientů se však vyskytlo déletrvající zvýšení. Obecně byli pacienti, u kterých se objevilo zvýšení ALT a AST, asymptomatičtí a

abnormality se zmenšily nebo vymizely buď při pokračování nebo přerušení podávání infliximabu nebo modifikací doprovodné léčby. Při sledování po uvedení na trh byly u pacientů, kteří dostávali infliximab, hlášeny případy žloutenky a hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy (viz

• bod 4.4).

Tabulka 2 Podíl pacientů se zvýšenou aktivitou ALT v klinických studiích

• 1 Pacienti s placebem dostávali methotrexát, zatímco pacienti s infliximabem dostávali infliximab i methotrexát.

• 2 Pacienti s placebem ve 2 studiích fáze III Crohnovy choroby, ACCENT I a ACCENT II, dostávali úvodní dávku infliximabu 5 mg/kg na začátku studie a v udržovací fázi užívali placebo. Pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem v udržovací fázi a pak zkříženi na infliximab, byli při analýze ALT zahrnuti do skupiny s infliximabem. Ve studii Crohnovy choroby fáze III, SONIC, dostávali pacienti léčení placebem AZA 2,5 mg/kg/den jako aktivní kontrolu navíc k placebovým infuzím infliximabu.

• 3 Počet pacientů, u kterých byla hodnocena ALT.

• 4 Medián doby sledování se týká léčených pacientů. Antinukleární protilátky (ANA)/protilátky proti dvouvláknové DNA (dsDNA)

• V klinických studiích se přibližně u poloviny pacientů léčených infliximabem, kteří byli na začátku ANA negativní, vyvinula během studie pozitivita na ANA ve srovnání přibližně s jednou pětinou pacientů léčených placebem. Protilátky proti dsDNA byly nově detekovány u přibližně 17 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 0 % u placebem léčených pacientů. V posledním vyhodnocení 57 % pacientů léčených infliximabem zůstávalo pozitivní na protilátky proti dsDNA. Nicméně zprávy o lupusu nebo lupus-like syndromu zůstávají méně časté (viz bod 4.4). Pediatrická populace Pacienti s juvenilní revmatoidní artritidou

Infliximab byl studován v klinické studii se 120 pacienty (věkové rozmezí: 4-17 let) s aktivní juvenilní revmatoidní artritidou bez ohledu na léčbu methotrexátem. Pacienti obdrželi infliximab v dávce 3 nebo

• 6 mg/kg v třídávkovém indukčním režimu (0., 2. a 6. týden nebo 14., 16., 20. týden) následovaném udržovací léčbou podávanou každých 8 týdnů, v kombinaci s methotrexátem.

Reakce na infuzi Reakce na infuzi se vyskytly u 35 % pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou léčených infliximabem

• v dávce 3 mg/kg ve srovnání s 17,5 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. Ve skupině léčené dávkou infliximabu 3 mg/kg byla u 4 ze 60 pacientů hlášena závažná reakce na infuzi a ve 3 případech byla u pacientů hlášena možná anafylaktická reakce (z nichž 2 případy byly zařazeny mezi závažnými reakcemi na infuzi). Ve skupině léčené dávkou 6 mg/kg byla závažná reakce na infuzi hlášena u 2 z 57 pacientů, přičemž v jednom případě se jednalo o potenciální anafylaktickou reakci (viz bod 4.4).

Imunogenicita Protilátky proti infliximabu se vytvořily u 38 % pacientů léčených dávkou 3 mg/kg v porovnání s 12 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. V porovnání se skupinou léčenou dávkou 3 mg/kg byly titry protilátek výrazně vyšší, než tomu bylo u skupiny léčené dávkou 6 mg/kg.

Infekce Infekce se vyskytla u 68 % (41/60) dětí léčených infliximabem v dávce 3 mg/kg po dobu 52 týdnů, u 65 % (37/57) dětí léčených dávkou 6 mg/kg po dobu 38 týdnů a u 47 % (28/60) dětí, jimž bylo podáváno placebo po dobu 14 týdnů (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti s Crohnovou chorobou

Následující nežádoucí reakce byly ve studii REACH (viz bod 5.1) hlášeny častěji u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou než u dospělých pacientů s Crohnovou chorobou: anemie (10,7 %), leukopenie (8,7 %), zrudnutí (8,7 %), virové infekce (7,8 %), neutropenie (6,8 %), bakteriální infekce (5,8 %) a alergické reakce dýchacího traktu (5,8 %). Kromě toho byly hlášeny zlomeniny kostí (6,8 %) kauzální spojitost však nebyla stanovena. Další zvláštní faktory jsou rozebírány v dalším textu.

Reakce souvisejícís infuzí

Ve studii REACH došlo u celkem 17,5 % randomizovaných pacientů k 1 nebo více reakcím na infuzi. Nevyskytly se žádné těžké reakce na infuzi a 2 subjekty měly ve studii REACH netěžké anafylaktické reakce.

Imunogenita

• Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 3 (2,9 %) pediatrických pacientů.

Infekce Ve studii REACH byly infekce zaznamenány u 56,3 % randomizovaných subjektů léčených infliximabem. Infekce byly hlášeny častěji u těch, kteří dostávali infuze v 8-týdenních intervalech, oproti těm, kteří dostávali infuze ve 12-týdenních intervalech (73,6 %, respektive 38,0 %), přičemž těžké infekce byly hlášeny u 3 subjektů ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a u

• 4 subjektů ze skupiny s udržovací léčbou podávanou po 12 týdnech. Nejčastějšími hlášenými infekcemi byly infekce horních cest dýchacích a zánět hltanu, nejčastější hlášenou závažnou infekcí byl absces. Byly hlášeny tři případy pneumonie (1 závažný) a 2 případy pásového oparu (oba netěžké). Pediatričtí pacienti s ulcerózní kolitidou

Celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dětí (C0168T72) a ulcerózní kolitidy u dospělých (ACT 1 a ACT 2) byl obecně konzistentní. V klinickém hodnocení C0168T72 mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patřily infekce horních cest dýchacích, faryngitida, bolesti břicha, horečka a bolest hlavy. Nejčastější nežádoucí příhodou bylo zhoršení ulcerózní kolitidy, které bylo vyšší u pacientů s dávkovacím režimem každých 12 týdnů, než

• u pacientů s dávkovacím režimem každých 8 týdnů.

Reakce související s infuzí Celkově se u 8 (13,3 %) z 60 léčených pacientů objevila jedna nebo více reakcí na infuzi, 4 z 22 (18,2 %) se objevily ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 3 z 23

(13,0 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 12 týdnech. Nebyly hlášeny žádné

• těžké reakce na infuzi. Všechny reakce na infuzi byly lehké nebo středně těžké.

Imunogenita

• Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 4 (7,7 %) pacientů během 54 týdenního sledování.

Infekce Infekce byly hlášeny u 31 (51,7 %) z 60 léčených pacientů v C0168T72 a 22 (36,7 %) pacientů vyžadovalo perorální nebo parenterální antimikrobiální léčbu. Poměr pacientů s infekcemi

• v C0168T72 byl podobný jako v klinickém hodnocení Crohnovy choroby u dětí (REACH), ale byl vyšší než v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dospělých (ACT 1 a ACT 2). Celková incidence infekcí v C0168T72 byla 13/22 (59 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 14/23 (60,9 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 12 týdnech. Infekce horních cest dýchacích (7/60 [12 %] a faryngitida (5/60 [8 %]) byly nejčastěji hlášené systémové respirační infekce. Těžké infekce byly hlášeny u 12 % (7/60) ze všech léčených pacientů.

• V této studii bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až 11 let věku (45/60 [75,0 %]) vs. 15/60 [25,0 %]). I když jsou počty pacientů v jednotlivých podskupinách příliš malé na to, aby mohly být stanoveny závěry o vlivu věku na bezpečnost, byl zde vyšší podíl pacientů se závažnými nežádoucími účinky a ukončením léčby kvůli nežádoucím účinkům u mladší skupiny než

• u skupiny starší. Zatímco podíl pacientů s infekcemi byl také vyšší u mladší skupiny, u závažných infekcí byl podíl u těchto dvou skupin podobný. Celkový podíl nežádoucích účinků a reakcí na infuzi byl mezi skupinami 6 až 11 let věku a 12 až 17 let věku podobný. Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Spontánně hlášené těžké nežádoucí reakce infliximabu v pediatrické populaci po uvedení na trh zahrnovaly malignity včetně hepatosplenických T-buněčných lymfomů, přechodné abnormality jaterních enzymů, lupus-like syndromy a pozitivní autoprotilátky (viz body 4.4 a 4.8).

Další zvláštních populacích Starší pacienti

• V klinických studiích revmatoidní artritidy byl výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem + methotrexátem (11,3 %) než u pacientů mladších 65 let (4,6 %). U pacientů léčených samotným methotrexátem byl u pacientů ve věku 65 let a starších výskyt závažných infekcí 5,2 % oproti 2,7 % u pacientů mladších 65 let (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Po podání jednotlivých dávek ve výši až 20 mg/kg nebyl zjištěn toxický účinek.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), ATC kód: L04AB02

Remsima je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com

Mechanismus účinku Infliximab je chimérická lidská-myší monoklonální protilátka, která se váže s vysokou afinitou na rozpustné a transmembránové formy TNFα, ale ne na lymfotoxin α (TNFß). Farmakodynamické účinky Infliximab inhibuje funkční aktivitu TNFα v širokém spektru in vitro biologických metodik. Infliximab zabraňoval vývoji polyartritidy u transgenních myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako výsledek vrozené exprese lidského TNFα, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil hojení erodovaných kloubů. In vivo tvoří infliximab velmi rychle stabilní komplexy s lidským TNFα, a současně s tím ztrácí TNFα svou bioaktivitu.

• V kloubech pacientů s revmatoidní polyartritidou byly nalezeny zvýšené koncentrace TNFα, které korelují se zvýšenou aktivitou nemoci. Léčba infliximabem redukovala u revmatoidní artritidy infiltraci zánětlivých buněk do zanícené oblasti kloubu, jakož i expresi molekul zprostředkujících celulární adhesi, chemotaxi a tkáňovou degradaci. Po léčbě infliximabem byl u pacientů prokázán pokles sérových hladin interleukinu 6 (IL-6) a C-reaktivního proteinu (CRP), a zvýšení hladin hemoglobinu u pacientů s revmatoidní artritidou se sníženými hladinami hemoglobinu, ve srovnání s hodnotami před léčbou. Periferní krevní lymfocyty dále nevykazovaly signifikantní pokles v počtu nebo v proliferativních odpovědích na in vitro mitogenní stimulaci ve srovnání s buňkami neléčených pacientů. U pacientů s psoriázou vedla léčba infliximabem k poklesu epidermálního zánětu a normalizaci diferenciace keratinocytů v psoriatických placích. U psoriatické artritidy snížilo krátkodobé podávání infliximabu počet T-lymfocytů a cév v synovii i psoriaticky změněné kůži.

Histologické hodnocení biopsií kolonu, získaných před léčbou a za čtyři týdny po podání infliximabu prokázalo významný pokles detekovatelného TNFα. Léčba pacientů s Crohnovou chorobou infliximabem vedla též k podstatnému snížení obvykle zvýšených sérových hladin markeru zánětu, CRP. Celkový počet leukocytů v periferní krvi byl u pacientů léčených infliximabem ovlivněn jen zcela minimálně, i když změny lymfocytů, monocytů a neutrofilů odrážely posuny k normálním hodnotám. Mononukleáry v periferní krvi (PBMC) u pacientů léčených infliximabem vykazovaly ve srovnání s neléčenými pacienty nezmenšenou proliferativní reaktivitu na stimuly, a k žádným podstatným změnám nedocházelo po léčbě infliximabem ani v produkci cytokinů stimulovanými PBMC. Analýza mononukleárních buněk lamina propria, získaných biopsií střevní sliznice, prokázala, že podávání infliximabu vede k poklesu počtu buněk schopných exprese TNFα a interferonu γ. Dodatečné histologické studie přinesly důkazy toho, že léčba infliximabem omezuje infiltraci zánětlivých buněk do postižených oblastí střeva a hladiny markerů zánětu v těchto místech. Endoskopická vyšetření střevní sliznice prokázala u pacientů léčených infliximabem, že se sliznice hojí.

Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida u dospělých

Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, pivotních klinických hodnoceních: ATTRACT a ASPIRE. V obou studiích bylo

povoleno současné podávání stabilních dávek kyseliny listové, perorálních kortikosteroidů (≤ 10 mg/den) a/nebo nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID).

Primárními cílovými parametry byly redukce známek a příznaků, stanovených podle kritérií „American College of Rheumatology“ (ACR20 pro ATTRACT, orientační bod ACR-N pro ASPIRE), prevence strukturálního poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce. Redukce známek a příznaků byla definována jako nejméně 20 % zlepšení (ACR 20) jak u, bolesti, tak u otoku kloubů, a u 3 z následujících 5 kritérií: (1) celkové hodnocení zkoušejícího, (2) celkové hodnocení pacienta, (3)

• měření funkce/invalidity, (4) vizuální analogová stupnice hodnocení bolesti a (5) sedimentace erytrocytů nebo C-reaktivní protein. ACR-N užívá stejná kriteria jako ACR20, počítáno podle nejnižšího procenta zlepšení bolesti i otoku kloubů, počtu citlivých kloubů a mediánu 5 zbývajících kritériíodpovědi ACR. Strukturální poškození kloubů (eroze a zúžení kloubní štěrbiny) u rukou i nohou bylo hodnoceno změnou oproti výchozí hodnotě podle Sharpova bodovacího systému v modifikaci van der Heijdové 0-440 („van der Heijde-modified Sharp score“). K měření průměrné změny fyzické funkce oproti výchozím hodnotám u pacientů v průběhu času bylo použito dotazníku HAQ (Health Assessment Questionnaire scale 0-3).

V klinickém hodnocení ATTRACT kontrolovaném placebem, kterého se zúčastnilo 428 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou navzdory léčbě methotrexátem, byly hodnoceny odpovědi ve 30. a 54. a

102. týdnu. Přibližně 50 % pacientů bylo ve funkční třídě III. Pacientům bylo podáváno placebo,

• 3 mg/kg nebo 10 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 4. nebo 8. týden. Všichni pacienti dostávali 6 měsíců před zařazením do studie stabilní dávky methotrexátu (medián 15 mg/týden) a zůstali na stabilních dávkách v průběhu studie. Výsledky v 54. týdnu (ACR20, celkové „van der Heijde-modified Sharp score“, a HAQ) jsou uvedeny

• v Tabulce 3. Vyšší stupně klinické odpovědi (ACR 50 a ACR 70) byly pozorovány ve 30. a 54. týdnu

• u všech skupin pacientů léčených infliximabem ve srovnání s methotrexátem samotným.

Redukce v rychlosti progrese strukturálního poškození kloubů (eroze a zúžení kloubní štěrbiny) byla pozorována v 54. týdnu u všech skupin pacientů léčených infliximabem (Tabulka 3).

Účinky pozorované v 54. týdnu přetrvávaly až do 102. týdne. Vzhledem k velkému počtu pacientů vyřazených z léčby nemohla být definována závažnost rozdílu účinku mezi skupinou pacientů léčených infliximabem a samotným methotrexátem.

Tabulka 3 Účinky na ACR20, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54. týdnu, ATTRACT

Infliximabb Kontrolaa 3 mg/kg

Celkem infliximabb

• 3 mg/kg každých
• 4 týdnů

10 mg/kg každých

10 mg/kg každých

každých 8 týdnů

8 týdnů

4 týdnů

Pacienti s ACR20 odpovědí/ pacienti hodnocení (%)c

15/88 (17 %)

36/86 (42 %)

41/86 (48 %)

51/87 (59 %)

48/81 (59 %)

176/340 (52 %)

Celkové skóred (van der Heijde-modified Sharp score) Změna oproti výchozí hodnotě (průměr ± SDc)

7.0±10.3 1.3 ± 6.0 1.6 ± 8.5 0.2 ± 3.6 -0.7 ± 3.8

0.6 ± 5.9

Mediánc (Rozsah mezi kvartily)

4.0 (0.5,9.7)

0.5 (-1.5,3.0)

0.1 (-2.5,3.0)

0.5 (-1.5,2.0)

-0.5 (-3.0,1.5)

0.0 (-1.8,2.0)

Pacienti bez zhoršení/pacienti hodnocení (%)c

13/64 (20 %)

34/71 (48 %)

35/71 (49 %)

37/77 (48 %)

44/66 (67 %)

150/285 (53 %)

Změna HAQ oproti výchozí hodnotě v průběhu časue (pacienti hodnocení)

87 86 85 87 81 339

průměr ± SDc 0.2 ± 0.3 0.4 ± 0.3 0.5 ± 0.4 0.5 ± 0.5 0.4 ± 0.4 0.4 ± 0.4

Infliximabb Kontrolaa 3 mg/kg

Celkem infliximabb

• 3 mg/kg každých
• 4 týdnů

10 mg/kg každých

10 mg/kg každých

každých 8 týdnů

8 týdnů

4 týdnů

• a Kontroly = všichni pacienti měli aktivní RA i když byli léčeni stabilními dávkami methotrexátu po dobu 6 měsíců před zařazením a zůstali na stabilních dávkách během studie. Souběžné podávání stabilních dávek perorálních kortikosteroidů (≤ 10 mg/den) a/nebo NSAID bylo povoleno, a jako doplněk byla podávána kyselina listová.
• b Všechny dávky infliximabu, podávané v kombinaci s methotrexátem a kyselinou listovou, s některými kortikosteroidy a/nebo NSAID
• c p< 0,001, pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání s kontrolní skupinou
• d Větší hodnoty znamenají větší poškození kloubů
• e HAQ = Health Assessment Questionnaire; větší hodnoty znamenají menší invaliditu

Ve studii ASPIRE, které se zúčastnilo 1 004 pacientů dosud neléčených methotrexátem s časnou (≤ 3 roky trvání choroby, medián 0,6 roku) aktivní revmatoidní artritidou, byly hodnoceny odpovědi

• v 54. týdnu (medián oteklých a citlivých kloubů byl 19, respektive 31). Všem pacientům byl podáván methotrexát (optimalizováno na 20 mg/týden v 8 týdnu) a placebo, 3 mg/kg nebo 6 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 8. týden. Výsledky z 54. týdnu jsou uvedeny v Tabulce 4.

Po 54 týdnech bylo výsledkem léčby dávkami infliximabu + methotrexátu statisticky významně větší zlepšení známek a symptomů ve srovnání se samotným methotrexátem, jak prokázal poměr pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20, ACR 50 a ACR 70.

Ve studii ASPIRE mělo více než 90 % pacientů nejméně dvě vyhodnotitelná rentgenová vyšetření. Snížení rychlosti progrese strukturálního poškození byla zjištěna ve 30. a 54. týdnu u skupiny léčené infliximabem + metotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem.

Tabulka 4 Účinky na ACRn, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54. týdnu, ASPIRE

Infliximab + MTX

Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Kombinace Randomizovaní pacienti 282 359 363 722 Procento zlepšení ACR Průměr ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1 Změna oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre (van der Heijde modified Sharp scoreb) Průměr ± SDa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68 Medián 0,43 0,00 0,00 0,00 Zlepšení oproti výchozí hodnotě v HAQ, zprůměrováno v průběhu času od 30. do 54. týdnec Průměr ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65

• a p < 0,001 pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání s kontrolní skupinou
• b Větší hodnoty znamenají větší poškození kloubu
• c HAQ = Health Assessment Questionnaire: větší hodnoty ukazují menší invaliditu
• d p = 0,030 a < 0,001 pro skupiny pacientů léčených 3 mg/kg a 6 mg/kg ve srovnání s placebem

• MTX

Ú daje podporující titrování dávky u revmatoidní artritidy vycházejí ze studií ATTRACT, ASPIRE a START. START byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, trojramenná studie bezpečnosti na paralelních skupinách. V jednom z ramen studie (skupina 2, n=329) bylo umožněno titrovat dávku u pacientů s nedostatečnou odpovědí z 3 mg/kg postupným zvyšováním dávky o

• 1,5 mg/kg až na 9 mg/kg. Většina (67 %) těchto pacientů nepotřebovala žádnou titraci dávky.

Z pacientů, kteří tuto titraci potřebovali, dosáhlo 80 % klinické odpovědi a u většiny z nich (64 %) k tomu stačilo pouze jedno zvýšení o 1,5 mg/kg.

Crohnova choroba u dospělých Zahajovací léčba u středně těžké až těžké Crohnovy choroby Účinnost jednorázového podání infliximabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s podáváním různě velkých dávek, do níž bylo zařazeno 108 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou („Crohn´s Disease Activity Index“ (CDAI) ≥ 220 ≤ 400). Z těchto 108 pacientů jich bylo 27 léčeno doporučenými dávkami infliximabu 5 mg/kg. Všichni tito pacienti se vyznačovali neadekvátní odpovědí na předchozí konvenční léčbu. Nemocní zařazení do studie mohli pokračovat v současném užívání stabilních dávek konvenční léčby, což také v 92 % případů nastalo.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat léčebnou odpověď, definovanou poklesem CDAI o ≥ 70 bodů oproti výchozí hodnotě ve 4. týdnu studie, a to bez nutnosti zvýšení užívání léčivých přípravků nebo provedení chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu. Pacienti, u nichž byla ve 4. týdnu zaznamenána léčebná odpověď, byli dále sledování až do 12. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, u nichž bylo možno ve 4. týdnu zaznamenat klinickou remisi (CDAI < 150) a celková odpověď na léčbu.

Ve 4. týdnu po podání jedné dávky bylo dosaženo klinické odpovědi u 22 z 27 (81 %) pacientů léčených infliximabem v dávce 5 mg/kg ve srovnání se 4 z 25 (16 %) pacientů léčených placebem (p < 0,001). Ve 4. týdnu bylo také u 13 z 27 (48 %) infliximabem léčených pacientů dosaženo klinické remise (CDAI < 150) ve srovnání s 1 z 25 (4 %) pacientů léčených placebem. Léčebná odpověď byla pozorována v průběhu 2 týdnů s maximální odpovědí ve 4. týdnu. Při posledním vyšetření ve

12. týdnu 13 z 27 (48 %) infliximabem léčených pacientů stále odpovídalo na léčbu. Udržovací léčba u středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby u dospělých Účinnost opakovaných infuzí s infliximabem byla studována v jednoroční klinické studii (ACCENT I). Všem 573 pacientům se středně závažnou až závažnou aktivní Crohnovou chorobou (CDAI ≥ 220 ≤ 400) byla aplikována jedna infuze dávky 5 mg/kg v týdnu 0. U 178 z 580 zařazených pacientů (30,7 %) se jednalo o těžký stupeň choroby (skóre CDAI > 300 a souběžně podávané kortikoidy a/nebo imunosupresiva), což odpovídalo populaci určené v indikaci (viz bod 4.1). Ve druhém týdnu se u všech pacientů hodnotila klinická odpověď a byli randomizováni do jedné ze

• 3 léčených skupin; skupina léčená placebem, skupina na udržovací léčbě 5 mg/kg a skupina na udržovací léčbě 10 mg/kg. Všechny 3 skupiny dostaly opakované infuze v týdnu 2 a 6 a pak každý

8. týden. Z 573 randomizovaných pacientů bylo u 335 (58 %) dosaženo klinické odpovědi ve 2. týdnu. Tito pacienti byli klasifikováni jako respondéři 2. týdne a byli zahrnuti do primární analýzy (viz Tabulka 5). Mezi pacienty, kteří byli ve 2. týdnu klasifikováni jako non-respondéři, bylo v 6. týdnu dosaženo klinické odpovědi u 32 % (26/81) z placebové skupiny a 42 % (68/183) ze skupiny s infliximabem. Později se obě skupiny počtem pozdních respondérů nelišily. Ko-primárními cílovými parametry byly podíl pacientů v klinické remisi (CDAI< 150) ve 30. týdnu a doba do ztráty odpovědi až do 54. týdne. Po 6. týdnu bylo povoleno snížit dávku kortikoidů.

Vliv na míru odpovědi a remise, údaje z klinického hodnocení ACCENT I (respondéři 2. týdne)

ACCENT I (respondéři 2. týdne) % pacientů

Infliximab Udržovací léčba 10 mg/kg (n=112) (hodnota p) Medián času do ztráty odpovědi až do

Placebo Udržovací léčba (n=110)

Infliximab Udržovací léčba 5 mg/kg (n=113) (hodnota p)

19 týdnů 38 týdnů (0,002)

54 týdnů (< 0,001)

54. týdne

55. týden Klinická odpověďa 27,3 51,3

59,1 (< 0,001) Klinická remise 20,9 38,9

(< 0,001)

45,5 (< 0,001) Remise bez steroidů 10,7 (6/56) 31,0 (18/58)

(0,003)

36,8 (21/57) (0,001)

(0,008)

54. týden Klinická odpověďa 15,5 38,1

47,7 (< 0,001) Klinická remise 13,6 28,3

(< 0,001)

38,4 (< 0,001) Setrvalá remise bez steroidůb

(0,007)

17,9 (10/56) (0,075)

28,6 (16/56) (0,002)

5,7 (3/53)

• a Snížení CDAI ≥ 25 % a ≥ 70 bodů.
• b CDAI < 150 ve 30. i 54. týdnu a 3 měsíce před 54. týdnem bez kortikoidů u pacientů, kteří při zařazení užívali kortikoidy.

Od 14. týdne mohli pacienti, kteří odpovídali na léčbu, ale následně došlo k vytracení jejich klinického prospěchu, přejít na dávku infliximabu o 5 mg/kg vyšší než byla dávka, ke které byli původně randomizováni. Osmdesát devět procent (50/56) pacientů, u kterých došlo ke ztrátě klinické odpovědi na udržovací léčbu infliximabem v dávce 5 mg/kg, po 14. týdnu odpovídalo na léčbu infliximabem v dávce 10 mg/kg.

Zlepšení měřítek kvality života, snížení hospitalizací souvisejících s chorobou a užívání kortikosteroidů bylo zřejmé ve 30. a 54. týdnu u skupin na udržovací léčbě infliximabem v porovnání se skupinou na udržovací léčbě placebem.

Infliximab s AZA nebo bez AZA byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii s aktivním komparátorem (SONIC) u 508 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou (CDAI ≥ 220 ≤ 450), kteří v minulosti nebyli léčeni biologickou léčbou a imunosupresivy a měli medián trvání choroby 2,3 roku. Na začátku 27,4 % pacientů užívalo systémové kortikosteroidy, 14,2 % pacientů užívalo budesonid a 54,3 % pacientů užívalo sloučeniny 5-ASA. Pacienti byli randomizováni do skupin s AZA v monoterapii, infliximabem v monoterapii nebo infliximabem a AZA v kombinované léčbě. Infliximab byl podáván v dávce 5 mg/kg v 0., 2., 6.týdnu a poté každý 8 týden. AZA byl podáván v denní dávce 2,5 mg/kg.

Primárním cílovým parametrem této studie byla remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu, která byla definována jako pacient v klinické remisi (CDAI < 150), který po dobu nejméně 3 týdnů neužíval perorální systémové kortikosteroidy (prednison nebo jeho ekvivalenty) nebo budesonid v dávce > 6 mg/den. Výsledky viz Tabulka 6. Podíl pacientů se slizničním hojením v 26. týdnu byl signifikantně vyšší ve skupinách infliximab s AZA v kombinaci (43,9 % p< 0,001) a

• infliximabu v monoterapii (30,1 %, p=0,023) ve srovnání se skupinou AZA v monoterapii (16,5 %).

Procento pacientů, kteří dosáhli klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu, SONIC Monoterapie AZA

Kombinovaná terapie Infliximab + AZA

Monoterapie Infliximab

26. týden Všichni randomizovaní pacienti 30,0 % (51/170) 44,4 % (75/169)

56,8 % (96/169) (p < 0,001)*

(p=0,006)*

• Hodnoty p reprezentují jednotlivé léčebné skupiny s infliximabem ve srovnání s monoterapií AZA.

Obdobné trendy v dosažení klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy byly pozorovány v 50. týdnu. Navíc bylo při užívání infliximabu pozorováno zlepšení kvality života, měřené dle IBDQ.

Zahajovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi Účinnost byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do níž bylo zařazeno 94 pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi, trvající nejméně 3 měsíce. Z nich bylo

• 31 léčeno infliximabem v dávce 5 mg/kg. Přibližně 93 % z účastníků studie bylo v předchozím období léčeno antibiotiky nebo imunosupresivy.

Současné užívání stálých dávek léků konvenční terapie bylo povoleno a 83 % pacientů pokračovalo alespoň v jedné z těchto terapií. Nemocní dostávali tři dávky infliximabu nebo placeba, a to v 0., 2. a

6. týdnu. Pacienti byli sledováni celkem po dobu 26 týdnů. Primárním cílovým parametrem bylo procento pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat klinickou odpověď, definovanou jako pokles počtu píštělí, drénovatelných mírnou kompresí, o ≥ 50 % oproti výchozí hodnotě, a to nejméně při dvou po sobě následujících návštěvách lékaře s odstupem 4 týdnů, bez nutnosti zvyšovat užívání léčivých přípravků nebo nutnosti chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu.

Ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg dosáhlo klinické odpovědi 21 z 31 (68 %) pacientů (p=0,002), zatímco u pacientů dostávajících placebo to bylo 8 ze 31 (26 %) pacientů. Medián doby do nástupu klinické odpovědi činil ve skupině léčené infliximabem 2 týdny. Medián trvání klinické odpovědi byl 12 týdnů. Uzavření píštěle se podařilo dosáhnout u 55 % pacientů léčených infliximabem, ale jen u 13 % pacientů ze skupiny placebové (p=0,001).

Udržovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi Účinnost opakovaných infuzí infliximabu u pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byla hodnocena v jednoroční klinické studii (ACCENT II). Celkem 306 pacientů dostalo 3 dávky infliximabu 5 mg/kg v týdnu 0, 2 a 6. Na začátku mělo 87 % pacientů perianální píštěle, 14 % abdominální píštěle a 9 % rektovaginální píštěle. Medián skóre CDAI byl 180. Ve 14. týdnu proběhlo hodnocení klinické odpovědi u 282 pacientů, kteří pak byli randomizováni do skupin, které dostávaly buď placebo nebo 5 mg/kg infliximabu každý 8 týden po dobu 46 týdnů.

Respondéři 14. týdne (195/282) byli analyzováni na primární cílový parametr, kterým byla doba od randomizace do ztráty odpovědi (viz Tabulka 7). Po 6. týdnu bylo možné snižovat dávku kortikoidů.

Vliv na míru odpovědi, údaje ze studie ACCENT II (respondéři 14. týdne)

ACCENT II (respondéři 14. týdne) Placebo Udržovací léčba (n=99)

Infliximab Udržovací léčba (5 mg/kg) (n=96)

Hodnota p

Medián času do ztráty odpovědi až do

14 týdnů > 40 týdnů < 0,001

54. týdne

54. týden

Odpověď píštělí (%) a 23,5 46,2 0,001 Úplná odpověď píštělí (%)b 19,4 36,3 0,009

• a A ≥ 50 % snížení počtu drénujících píštělí oproti výchozímu stavu za období ≥ 4 týdny.
• b Absence jakýchkoli drénujících píštělí.

Počínaje 22. týdnem mohli pacienti, kteří původně odpovídali na léčbu a následně došlo ke ztrátě odpovědi, přejít k aktivní nové léčbě každých 8 týdnů, s dávkou infliximabu o 5 mg/kg vyšší než byla dávka, ke které byli původně randomizováni. Mezi pacienty ze skupiny s dávkou infliximabu 5 mg/kg, kteří po 22. týdnu přešli na vyšší dávku z důvodu ztráty odpovědi píštělí, celkem 57 % (12/21) odpovědělo na novou terapii infliximabem v dávce 10 mg/kg každých 8 týdnů.

Nebyl signifikantní rozdíl mezi infliximabem a placebem v poměru pacientů s udrženým uzavřením všech píštělí do 54. týdne, dále nebyl signifikantní rozdíl v symptomech, jako jsou proktalgie, abscesy a infekce močového traktu nebo v počtu nově vzniklých píštělí během léčby.

Udržovací léčba infliximabem podávaným každých 8 týdnů oproti placebu významně snižovala potřebu hospitalizací spojených s nemocí a chirurgických zákroků. Navíc bylo pozorováno snížení

• užívání kortikosteroidů a zlepšení kvality života. Ulcerózní kolitida u dospělých

Bezpečnost a účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích (ACT 1 a ACT 2) u dospělých pacientů se středně

• těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6 až 12; Endoskopické podskóre ≥2) s nedostatečnou odpovědí na konvenční léčby [perorální kortikosteroidy, aminosalicyláty a/nebo imunomodulátory (6-MP, AZA)]. Byly povoleny současně podávané stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. V obou studiích byli pacienti randomizováni buď do skupiny, ve které užívali placebo, infliximab v dávce 5 mg/kg nebo infliximab v dávce 10 mg/kg v t 0., 2., 6., 14. a 22. týdnu a ve studii ACT 1 ve 30., 38. a 46. týdnu. Snížení dávky kortikosteroidů bylo povoleno po 8. týdnu.

Účinky na klinickou odpověď, klinickou remisi a slizniční hojení v 8. a 30. týdnu. Kombinované údaje z ACT 1 a 2.

Infliximab

Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Kombinovaná léčba Randomizované subjekty 244 242 242 484 Procento subjektů s klinickou odpovědí a s trvalou klinickou odpovědí Klinická odpověď v 8. týdnua 33,2 % 66,9 % 65,3 % 66,1 % Klinická odpověď ve 30. týdnua 27,9 % 49,6 % 55,4 % 52,5 % Trvalá odpověď (klinická odpověď v 8. i 30. týdnu)a

19,3 % 45,0 % 49,6 % 47,3 %

Procento subjektů v klinické remisi a trvalé remisi Klinická remise v 8. týdnu 8a 10,2 % 36,4 % 29,8 % 33,1 % Klinická remise ve 30. týdnua 13,1 % 29,8 % 36,4 % 33,1 % Trvalá remise (remise v 8. i 30. týdnu)a

5,3 % 19,0 % 24,4 % 21,7 % Procento subjektů se slizničním hojením

Slizniční hojení v 8. týdnua 32,4 % 61,2 % 60,3 % 60,7 % Slizniční hojení ve 30. týdnua 27,5 % 48,3 % 52,9 % 50,6 % a p < 0,001, u každé skupiny léčené infliximabem oproti placebu.

Účinnost infliximabu do 54. týdne byla hodnocena ve studii ACT 1. V 54. týdnu byla zaznamenána klinická odpověď u 44,9 % pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou infliximabem ve srovnání s 19,8 % pacientů ve skupině placeba (p < 0,001). Klinická remise a slizniční hojení se v 54. týdnu vyskytla u větší části pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou infliximabem ve srovnání se skupinou placeba (34,6 % oproti 16,5 %, p < 0,001, resp. 46,1 % oproti 18,2 %, p < 0,001). Podíl pacientů s trvalou odpovědí a trvalou remisí v 54. týdnu byl vyšší u skupiny pacientů užívající kombinovanou léčbu infliximabem než u pacientů ve skupině placeba (37,9 % oproti 14,0 %, p < 0,001 a resp. 20,2 % oproti 6,6 %, p < 0,001).

Větší část pacientů ve skupině kombinované léčby infliximabem mohla přerušit užívání kortikosteroidů bez přerušení klinické remise ve srovnání se skupinou placeba ve 30. týdnu (22,3 % oproti 7,2 %, p < 0,001, kombinovaná analýza dat z ACT 1 a ACT 2) a v 54. týdnu (21,0 % oproti 8,9 %, p=0,022, data z ACT 1).

Analýza sloučených dat ze studií ACT 1 a ACT 2 a jejich prodloužení, hodnocených od začátku po 54 týdnů, prokázala u léčby infliximabem snížení hospitalizací a chirurgických zákroků souvisejících s ulcerózní kolitidou. Počet hospitalizací souvisejících s ulcerózní kolitidou byl významně nižší ve skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg než v placebové skupině (průměrný počet hospitalizací na 100 paciento-roků: 21 a 19 oproti 40 v placebové skupině; p=0,019, respektive p=0,007). Počet chirurgických zákroků souvisejících s ulcerózní kolitidou byl ve skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg také nižší než ve skupině placebové (průměrný počet chirurgických zákroků na 100 paciento-roků: 22 a 19 oproti 34; p=0,145, respektive p=0,022). Podíl subjektů, které podstoupily kdykoli během 54 týdnů po první infuzi hodnoceného léčiva kolektomii, byl sledován ve studiích ACT 1 a ACT 2 i jejich prodlouženích a získaná data pak byla kombinována. Ve skupině s infliximabem v dávce 5 mg/kg a 10 mg/kg podstoupilo kolektomii méně subjektů (28/242, tedy 11,6 % [N.S.], respektive 18/242, tedy 7,4 % [p=0,011]) než ve skupině placebové (36/244; 14,8 %). Snížení incidence kolektomie bylo hodnoceno také v jiné randomizované, dvojitě zaslepené studii (C0168Y06) u hospitalizovaných pacientů (n=45) se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, u kterých se nepodařilo dosáhnout odpovědi na intravenózně podávané kortikosteroidy a u kterých proto bylo vyšší riziko kolektomie. Významně méně kolektomií bylo během 3 měsíců od infuze hodnoceného léčiva provedeno u pacientů, kterým byla aplikována jednotlivá dávka infliximabu 5 mg/kg, než u pacientů, kteří dostávali placebo (29,2 % oproti 66,7 %, p=0,017).

Ve studiích ACT 1 i ACT 2 infliximab zlepšil kvalitu života, což potvrdilo statisticky významné zlepšení jak u měřítka specifického pro nemoc, IBDQ, tak zlepšením 36-položkového krátkého dotazníku SF-36.

Ankylozující spondylitida u dospělých

Účinnost a bezpečnost infliximabu byly posuzovány ve dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] skóre ≥4 a bolest ≥4 na škále 1-10).

V první studii (P01522), která měla 3-měsíční dvojitě zaslepenou fázi, dostávalo 70 pacientů buď

• 5 mg/kg infliximabu, nebo placebo v 0., 2., 6. týdnu (35 pacientů v každé skupině). Počínaje

12. týdnem, začali pacienti léčení placebem dostávat infliximab v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů až do 54. týdne. Po prvním roce klinického hodnocení přešlo 53 pacientů do otevřeného pokračování klinického hodnocení, které trvalo až do 102. týdne.

Ve druhé klinické studii (ASSERT) bylo 279 pacientů randomizováno do skupin s placebem (Skupina 1, n=78) nebo s infliximabem v dávce 5 mg/kg (Skupina 2, n=201), užívanými v 0., 2. a 6. týdnu a pak každých 6 týdnů až do 24. týdne. Posléze všechny subjekty pokračovaly na infliximabu každých 6 týdnů až do 96. týdne. Skupina 1 dostávala 5 mg/kg infliximabu. Ve Skupině 2, po počáteční infuzi ve 36. týdnu, pak pacienti s BASDAI skóre ≥ 3 zjištěným při 2 po sobě jdoucích návštěvách dostávali 7,5 mg/kg infliximabu každých 6 týdnů až do 96. týdne.

V klinickém hodnocení ASSERT bylo zlepšení známek a příznaků pozorováno už 2. týden. Ve

24. týdnu byl počet ASAS 20 respondérů ve skupině s placebem 15/78 (19 %), zatímco ve skupině s infliximabem v dávce 5 mg/kg jich bylo 123/201 (61 %) (p < 0,001). 95 subjektů ze skupiny 2 pokračovalo v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem 80 subjektů, mezi nimi 71 (89 %) ASAS 20 respondérů.

V klinickém hodnocení P01522 bylo zlepšení známek a příznaků také pozorováno již 2. týden. Ve

12. týdnu byl počet BASDAI 50 respondérů v placebové skupině 3/35 (9 %); ve skupině s 5 mg/kg infliximabu jich bylo 20/35 (57 %) (p < 0,01). 53 subjekty pokračovaly v dávce 5 mg/kg každých

• 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem ještě 49 pacientů, mezi nimi 30 (61 %) BASDAI 50 respondérů.

V obou studiích se také významně zlepšila fyzická funkce a kvalita života, vychází-li se z měření pomocí BASFI a skóre fyzické složky SF-36.

Psoriatická artritida u dospělých

Účinnost a bezpečnost byla hodnocena v rámci dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií u pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou.

V první klinické studii (IMPACT) byla sledována účinnost a bezpečnost infliximabu u 104 pacientů trpících aktivní polyartikulární psoriatickou artritidou. Během 16 týdnů dvojitě zaslepené fáze dostávali pacienti buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo v 0., 2., 6. a 14. týdnu (52 pacientů v každé skupině). Počínaje 16. týdnem, pacienti léčení placebem začali dostávat infliximab a všichni pacienti následovně 5 mg/kg infliximabu každých 8 týdnů až do 46. týdne. Po prvním roce studie bylo 78 pacientů převedeno do prodloužené nezaslepené fáze, trvající až do 98. týdne.

Ve druhé klinické studiei (IMPACT 2) byla sledována účinnost a bezpečnost infliximabu u 200 pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou (≥ 5 oteklých kloubů a ≥ 5 citlivých kloubů). 46 % pacientů pokračovalo v užívání stabilních dávek methotrexátu (≤ 25 mg/týden). V průběhu první 24-týdenní dvojitě zaslepené fáze bylo pacientům v 0., 2., 6., 14. a 22. týdnu podáváno buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo (100 pacientů v každé skupině). V 16. týdnu bylo 47 pacientů s méně než

• 10% zlepšením oproti výchozímu stavu s ohledem na otok a citlivost kloubů převedeno na podávání

infliximabu (časné převedení). Ve 24. týdnu byli všichni pacienti s podávaným placebem převedeni na podávání infliximabu. Přípravek byl poté podáván všem pacientům až do 46. týdne.

Hlavní výsledky hodnocení účinnosti v klinických studiích IMPACT a IMPACT 2 jsou uvedeny níže v tabulce 9:

Tabulka 9 Účinek na ACR a PASI ve studiích IMPACT a IMPACT 2

IMPACT IMPACT 2* Placebo (16. týden)

Infliximab (16. týden)

Infliximab (98. týden)

Placebo (24. týden)

Infliximab (24. týden)

Infliximab (54. týden)

52 52 N/Aa 100 100 100

Randomizovaní pacienti

Odpověď ACR (% z pacientů) n 52 52 78 100 100 100 odpověď ACR 20* 5 (10 %) 34 (65 %) 48 (62 %) 16 (16 %) 54 (54 %) 53 (53 %) odpověď ACR 50* 0 (0 %) 24 (46 %) 35 (45 %) 4 (4 %) 41 (41 %) 33 (33 %) odpověď ACR 70* 0 (0 %) 15 (29 %) 27 (35 %) 2 (2 %) 27 (27 %) 20 (20 %) Odpověď PASI (% pacientů)b n 87 83 82 Odpověď PASI 75**

1 (1 %) 50 (60 %) 40 (48,8 %)

• • Analýza populace ITT (Intention-to-treat), při které byly subjekty s chybějícími údaji uvedeni jako neodpovídající na léčbu.

• a Ú daje z 98. týdne pro IMPACT zahrnují údaje o kombinovaných pacientech s placebem i infliximabem, kteří se účastnili nezaslepeného prodloužení hodnocení.

• b Na základě pacientů s výchozím PASI > 2,5 pro IMPACT a pacientů s > 3 % výchozím BSA psoriatickým postižením kůže pro IMPACT 2.

• ** Odpověď PASI 75 pro IMPACT není zahrnuta vzhledem k nízkému n; p < 0,001 pro infliximab proti placebu ve 24. týdnu pro IMPACT 2.

V rámci klinických hodnocení IMPACT a IMPACT 2 byly zjištěny klinické odpovědi již ve 2. týdnu, které přetrvávaly až do 98. respektive 54. týdne. Účinnost byla potvrzena při současném i bez současného podávání methotrexátu. U pacientů léčených infliximabem bylo pozorováno snížení v parametrech periferní charakteristiky aktivity psoriatické artritidy (jako je počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a přítomnost entezopatie).

V klinickém hodnocení IMPACT 2 se posuzovaly rentgenologické změny. Na začátku, ve 24. a

54. týdnu se shromažďovaly rentgenové snímky rukou a nohou. Léčba infliximabem ve srovnání s placebem zpomalovala progresi poškození periferních kloubů, primárního cílového parametru ve

55. týdnu, vyjadřovaného změnou celkového upraveného skóre vdH-S oproti výchozímu stavu (průměr ± SD byl v placebové skupině 0,82 ± 2,62, naproti tomu v infliximabové skupině činil 0,70 ± 2,53; p < 0,001). Ve skupině s infliximabem zůstával průměr změny celkového upraveného skóre vdH-S v 54. týdnu záporný.

• U pacientů léčených infliximabem bylo zjištěno signifikantní zlepšení fyzické výkonnosti, hodnocené HAQ. Signifikantní zlepšení v kvalitě života závislé na zdraví bylo rovněž prokázáno ve vypracovaných fyzických i mentálních souhrnných skóre škály SF-36 v rámci studie IMPACT 2. Psoriáza u dospělých

Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených studiích: SPIRIT a EXPRESS. Pacienti v obou studiích měli psoriázu s plaky (postižený povrch těla [Body Surface Area - BSA] ≥ 10 % a skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti [Psoriasis Area and

Severity Index - PASI] ≥ 12). Primárním cílovým parametrem bylo v obou studiích procento pacientů, kteří v desátém týdnu dosáhli ≥ 75 % zlepšení oproti původním hodnotám PASI.

Studie SPIRIT hodnotila účinnost indukční terapie infliximabem u 249 pacientů s psoriázou s plaky, kteří dostávali v předchozím období PUVA nebo systémovou léčbou. Pacienti obdrželi v týdnech 0,

• 2 a 6 infliximab v dávce buď 3, nebo 5 mg/kg nebo infuze placeba. Pacienti se skóre PGA ≥ 3 byli způsobilí k další infuzní dávce stejné léčby ve 26. týdnu. Ve studii SPIRIT byl podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 v 10. týdnu, 71,7 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 3 mg/kg, 87,9 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg a 5,9 % ve skupině placeba (p < 0,001). Ve 26. týdnu, dvacet týdnů po poslední indukční dávce, bylo PASI 75 respondéry 30 % pacientů ze skupiny 5 mg/kg a 13,8 % pacientů ze skupiny 3 mg/kg. Mezi 6. a

26. týdnem se příznaky psoriázy postupně vrátily s mediánem času do relapsu choroby > 20 týdnů. Nebyl pozorován žádný rebound fenomén.

Studie EXPRESS hodnotila účinnost indukční a udržovací terapie infliximabem u 378 pacientů s psoriázou s plaky. Pacienti obdrželi dávku 5 mg/kg infliximabu nebo infuze placeba v 0., 2. a 6. týdnu, následovala udržovací terapie každých 8 týdnů do 22. týdne ve skupině placeba a do 46. týdne ve skupině infliximabu. Ve 24. týdnu byla skupina placeba převedena na indukční terapii infliximabem (5 mg/kg) následovanou udržovací terapií infliximabem (5 mg/kg). Psoriáza nehtů se hodnotila pomocí indexu NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index). Předchozí léčbu PUVA, methotrexátem, cyklosporinem či acitretinem obdrželo 71,4 % pacientů, ačkoliv nebyli nutně na léčbu rezistentní. Hlavní výsledky jsou uvedeny v tabulce 10. U pacientů léčených infliximabem byly významné klinické odpovědi PASI 50 patrné při první návštěvě (2. týden) a odpovědi PASI 75 při druhé návštěvě (6. týden). Účinnost byla u podskupiny pacientů, kteří byli dříve systémově léčeni, podobná jako u celkové sledované populace.

Tabulka 10 Souhrn PASI odpovědi, PGA odpovědi a procenta pacientů se všemi nehty zahojenými v 10., 24. a 50. týdnu. EXPRESS.

Placebo → Infliximab 5 mg/kg (ve 24. týdnu)

Infliximab 5 mg/kg

10. týden n 77 301 ≥ 90 % zlepšení 1 (1,3 %) 172 (57,1 %)a

• ≥ 75 % zlepšení 2 (2,6 %) 242 (80,4 %)a ≥ 50 % zlepšení 6 (7,8 %) 274 (91,0 %) Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1) 3 (3,9 %) 242 (82,9 %)ab

• Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2) 14 (18,2 %) 275 (94,2 %)ab

24. týden

n 77 276

≥ 90 % zlepšení 1 (1,3 %) 161 (58,3 %)a ≥ 75 % zlepšení 3 (3,9 %) 227 (82,2 %)a ≥ 50 % zlepšení 5 (6,5 %) 248 (89,9 %) Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1) 2 (2,6 %) 203 (73,6 %)a

• Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2) 15 (19,5 %) 246 (89,1 %)a

50. týden

n 68 281

≥ 90 % zlepšení 34 (50,0 %) 127 (45,2 %) ≥ 75 % zlepšení 52 (76,5 %) 170 (60,5 %) ≥ 50 % zlepšení 61 (89,7 %) 193 (68,7 %) Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1) 46 (67,6 %) 149 (53,0 %) Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2) 59 (86,8 %) 189 (67,3 %) Všechny nehty zahojené

10. týden 1/65 (1,5 %) 16/235 (6,8 %)

11. týden 3/65 (4,6 %) 58/223 (26,0 %) a

12. týden 27/64 (42,2 %) 92/226 (40,7 %)

Placebo → Infliximab 5 mg/kg (ve 24. týdnu)

Infliximab 5 mg/kg

• a p < 0,001, pro každou ze skupin s infliximabem oproti kontrole.
• b n = 292.
• c Analýza byla založena na subjektech s psoriázou nehtů při zařazení (81,8 % subjektů). Průměr vstupního skóre NAPSI byla 4,6 ve skupině s infliximabem a 4,3 ve skupině s placebem.

Významné zlepšení oproti výchozím hodnotám bylo prokázáno u DLQI (p < 0,001) a u skóre fyzické a mentální složky SF 36 (p < 0,001 pro srovnání každé složky).

Pediatrická populace Crohnova choroba u dětí (6 až 17 let)

Ve studii REACH 112 pacientů (6 až 17 let, medián věku 13,0 let) se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (medián CDAI u dětí byl 40) a s nedostatečnou reakcí na konvenční léčbu dostávalo infiximab v dávce 5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu. U všech pacientů byla požadována stabilní dávka 6-MP, AZA nebo MTX (35 % zároveň dostávalo při zařazení do studie kortikosteroidy). Pacienti, u kterých lékař v 10. týdnu zjistil klinickou odpověď, byli randomizováni a dostávali infliximab v dávce 5 mg/kg buď v 8týdenních, nebo v 12týdenních intervalech jako udržovací léčbu. Pokud odpověď během udržovací léčby vymizela, bylo možné přejít k vyšší dávce (10 mg/kg) a/nebo ke kratšímu dávkovacímu intervalu (8 týdnů). Třicet dva (32) z hodnocených pediatrických pacientů přešlo k této léčbě (9 subjektů ve skupině s udržovací léčbou s 8-týdenním intervalem a 23 subjektů ve skupině s udržovací léčbou s 12týdenním intervalem). U dvaceti čtyř z těchto pacientů (75,0 %) bylo po tomto přechodu znovu dosaženo klinické odpovědi. Podíl subjektů s klinickou odpovědí v 10. týdnu byl 88,4 % (99/112). Podíl subjektů s klinickou remisí v 10. týdnu byl 58,9 % (66/112). Ve 30. týdnu byl podíl subjektů s klinickou remisí vyšší ve skupině s 8-týdenním intervalem (59,6 %, 31/52) než ve skupině s 12týdenním intervalem (35,3 %, 18/51; p=0,013). V 54. týdnu byla tato čísla 55,8 % (29/52) ve skupině s udržovací léčbou s 8-týdenním intervalem, respektive 23,5 % (12/51) ve skupině s udržovací léčbou s 12týdenním intervalem (p < 0,001). Údaje o píštělích vycházejí z PCDAI skóre. Z 22 subjektů ze sloučených skupin s udržovací léčbou s 8- a 12týdenními intervaly, které měly při zařazení do studie píštěle, mělo 63,6 % (14/22) úplnou odezvu na léčbu píštělí v 10. týdnu, respektive 59,1 % (13/22) a 68,2 % (15/22) ve 30. a 54. týdnu.

Navíc bylo oproti stavu při zařazení zaznamenáno významné zlepšení kvality života a úrovně i významná redukce užívání kortikosteroidů.

Ulcerózní kolitida u dětí (6 až 17 let)

Bezpečnost a účinnost infliximabu byly hodnoceny v multicentrickém, randomizovaném, nezaslepeném, paralelně uspořádaném klinickém hodnocení (C0168T72) u 60 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let (medián věku 14,5 let) se středně těžkou nebo těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (Mayo skóre od 6 do 12; endoskopické subskóre ≥ 2) s neadekvátní odpovědí na konvenční léčbu. Při vstupu do klinického hodnocení 53 % pacientů užívalo imunomodulační léčbu (6-MP, AZA a/nebo MTX) a 62 % pacientů užívalo kortikosteroidy. Ukončení podávání imunomodulátorů a snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po 0. týdnu.

Všichni pacienti podstoupili indukční režim 5 mg/kg infliximabu v 0, 2. a 6. týdnu. Pacienti, kteří neodpovídali na infliximab v 8. týdnu (n=15), léčivý přípravek dále neužívali a později se vrátili na následné sledování bezpečnosti. V 8. týdnu bylo randomizováno 45 pacientů, kteří užívali 5 mg/kg infliximabu jako udržovací léčbu buď v 8 nebo ve 12 týdenních intervalech.

Podíl pacientů s klinickou odpovědí na léčbu v 8. týdnu byl 73,3 % (44/60). Klinická odpověď v 8. týdnu pro skupinu se současnou imunomodulační léčbou při vstupu i pro skupinu bez této léčby byla podobná. Klinická remise v 8. týdnu měřená pomocí skóre indexu aktivity ulcerózní kolitidy u dětí (PUCAI) byla 33,3 % (17/51).

• V 54. týdnu byl podíl pacientů s klinickou remisí měřenou dle PUCAI skóre 38 % (8/21) ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a 18 % (4/22) ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 12 týdnech. U pacientů užívajících kortikosteroidy při vstupu byl poměr pacientů v remisi a neužívajících kortikosteroidy v 54. týdnu 38,5 % (5/13) u udržovací léčby podávané v režimu po 8 týdnech a 0 % (0/13) u udržovací léčby podávané v režimu po 12 týdnech. V tomto klinickém hodnocení bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až

• 11 let věku (45/60 vs. 15/60). I když je počet pacientů v každé podskupině příliš malý na to, aby byly stanoveny definitivní závěry o vlivu věku, byl zde vyšší počet pacientů v mladší věkové skupině,

• u kterých bylo zvyšováno dávkování nebo byla ukončena léčba z důvodu nedostatečného účinku. Jiné pediatrické indikace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím infliximab u všech podskupin pediatrické populace

• v léčbě revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriázy a Crohnovy choroby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jednorázové intravenózní infuze infliximabu v dávkách 1, 3, 5, 10 nebo 20 mg/kg ukazují přímý a lineární vztah mezi velikostí podané dávky a maximální sérovou koncentrací (Cmax) a plochou pod křivkou koncentrací v čase (AUC). Distribuční objem v rovnovážném stavu (medián hodnoty Vdbyl 3,0 až 4,1 litrů) nezávisel na velikosti dávky, což svědčí o tom, že infliximab je distribuován převážně v cévním kompartmentu. Nebyly pozorovány žádné časové závislosti farmakokinetických parametrů. Eliminační mechanismy infliximabu dosud nebyly popsány. Nezměněný infliximab nebyl v moči detekován. U pacientů s revmatoidní artritidou nebyly zjištěné větší změny v clearance nebo distribučním objemu v závislosti na věku nebo tělesné hmotnosti. Farmakokinetika infliximabu u starších pacientů nebyla studována. Studie nebyly provedené ani u pacientů s nemocemi jater a ledvin.

Při jednorázových dávkách 3, 5 nebo 10 mg/kg, byly mediány Cmax 77, 118, a 277 mikrogramů/ml. Medián poločasu eliminace při těchto dávkách byl v rozmezí 8 až 9,5 dnů. U většiny pacientů je možno stanovit infliximab v séru nejméně 8 týdnů po doporučené jednorázové dávce 5 mg/kg u Crohnovy choroby a u revmatoidní artritidy po udržující dávce 3 mg/kg každý 8. týden.

Následkem opakovaného podávání infliximabu (5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu u Crohnovy choroby s píštělemi a 3 nebo 10 mg/kg každý 4. nebo 8. týden u revmatoidní artritidy) je nepatrná akumulace infliximabu v séru po druhé dávce. Další klinicky významná akumulace nebyla pozorována. U většiny pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byl infliximab detekován v séru po dobu 12-ti týdnů (rozmezí 4-28 týdnů) při stanoveném dávkovacím režimu.

Pediatrická populace Populační farmakokinetická analýza založena na údajích získaných od pacientů s ulcerózní kolitidou (N=60), Crohnovou chorobou (N=112), juvenilní revmatoidní artritidou (N=117) a Kawasakiho chorobou (N=16) při celkovém věkovém rozpětí od 2 měsíců do 17 let naznačila, že expozice infliximabu byla nelineárně závislá na tělesné hmotnosti. Po podání 5 mg/kg infliximabu každých 8 týdnů byl predikovaný medián expozice infliximabu v rovnovážném stavu (plocha pod křivkou koncentrací v čase v rovnovážném stavu, AUCss) u pediatrických pacientů od 6 do 17 let přibližně o 20 % nižší než predikovaný medián expozice léku v rovnovážném stavu léčivému přípravku

• u dospělých. Medián AUCssu pediatrických pacientů ve věku od 2 let do věku méně než 6 let byl predikován o 40 % nižší než u dospělých, ačkoliv počet pacientů podporujících tento odhad je omezený.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Infliximab se nevyznačuje zkříženou reakcí s TNFα jiných živočišných druhů, než jsou člověk a šimpanz. Vzhledem k tomu je k dispozici jen omezené množství obvyklých preklinických dat ve vztahu k bezpečnosti léku. Ve studiích vývojové toxicity, provedené u myší za užití analogických protilátek selektivně inhibujících funkční aktivitu myšího TNFα, nebyla zjištěna mateřská toxicita, embryotoxicita nebo teratogenicita. Ve studii fertility a celkové reprodukční funkce docházelo ke snížení počtu březích myší podáváním stejných analogických protilátek. Není známo, zda tento nález je následkem účinku na samce a/nebo samice. V šestiměsíční studii toxicity s opakovaným podáváním

• u myší byly při užití stejných analogických protilátek proti myšímu TNFα pozorovány krystalické usazeniny v pouzdru oční čočky u některých myších samců. Žádná specifická oftalmologická vyšetření u pacientů, která by objasnila závažnost těchto nálezů pro člověka, nebyla provedena. Dlouhodobé studie na vyhodnocení karcinogenního potenciálu infliximabu nebyly provedeny. Studie

• u myší s deficitem TNFα neprokázaly zvýšení výskytu tumorů, i když byly vystaveny látkám, o kterých je známo, že jsou iniciátory a /nebo promotory nádorového bujení.

6. FARMACEUTICKÉ Ú DAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Sacharosa Polysorbát 80 (E 433) Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného.

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti Před rekonstitucí:

5. let při teplotě 2 °C – 8 °C. Přípravek Remsima může být uchovává

n při teplotách maximálně až do 25 °C jednorázově po dobu až 6 měsíců, nesmí ale překročit původní dobu použitelnosti. Nová doba použitelnosti musí být napsána na krabičku. Po vyjmutí z chladničky nesmí být přípravek Remsima znovu vrácen do chladničky. Po rekonstituci a naředění:

Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita zředěného roztoku po dobu až 60 dní při 2 °C – 8 °C a dodatečně dalších 24 hodin při teplotě 25 °C po vyjmutí z chladničky. Z mikrobiologického hlediska musí být infuzní roztok podán okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nesmí být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud není rekonstituce/naředění/ provedeno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku při teplotě až do 25 °C před jeho rekonstitucí jsou uvedeny v bodě 6.3.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční lahvička typu I s gumovou zátkou a aluminiovou pertlí, chráněnou plastovým krytem.

Remsima je dostupný v baleních po 1, 2, 3, 4, 5 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

1. Potřebnou dávku a počet injekčních lahviček přípravku Remsima je třeba vypočítat. Jedna injekční lahvička přípravku Remsima obsahuje 100 mg infliximabu. Je třeba vypočítat, jaký bude požadovaný celkový objem rekonstituovaného roztoku přípravku Remsima.

2. Za aseptických podmínek rekonstituujte obsah každé injekční lahvičky přípravku Remsima v 10 ml vody pro injekci, a to za použití injekční stříkačky s jehlou o velikosti 21 (0,8 mm) nebo menší. Je třeba odstranit z hrdla injekční lahvičky odtrhávací víčko a otřít hrdlo tamponem namočeným v 70% alkoholu. Zasuňte injekční jehlu středem pryžové zátky je třeba zasunout do injekční lahvičky a vstříknout do ní vodu pro injekci, a to směrem na skleněnou stěnu injekční lahvičky. Injekční lahvičkou je nutno zatočit, aby se roztok jemně promíchal a prášek rozpustil. Je třeba se vyhnout příliš dlouhému nebo agresivnímu pohybování injekční lahvičkou. INJEKČNÍ LAHVIČKOU SE NESMÍ TŘEPAT. Při rozpouštění se může vytvoří pěna. Rozpuštěný roztok se nechá ustát po dobu 5 minut. Roztok by měl být bezbarvý až světle žlutý a opalizující. Může se v něm objevit menší počet průsvitných částic, neboť infliximab je protein. Roztok se nesmí používat, pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné cizí částice nebo je odlišně zbarven.

3. Požadovaný objem rekonstituovaného roztoku přípravku Remsima je třeba doplnit na objem 250 ml roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Neřeďte rekonstituovaný roztok přípravku Remsima žádným jiným rozpouštědlem. Ředění může být provedeno odebráním objemu ekvivalentního objemu rozpuštěného přípravku Remsima z roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) v 250 ml skleněné láhvi nebo infuzním vaku. Potom se pomalu přidá požadované množství rekonstituovaného roztoku přípravku Remsima do infuzní láhve nebo vaku o objem 250 ml a jemně se promíchá. Pro objemy větší než 250 ml použijte buď větší infuzní vak (např. 500 ml, 1000 ml) nebo použijte více 250 ml infuzních vaků tak, aby se zabezpečilo, že koncentrace infuzního roztoku nepřekročí 4 mg/ml. Pokud je rekonstituovaný a naředěný roztok skladován v chladničce, musí být nejprve před krokem 4 (infuze), infuzní roztok ekvilibrován při pokojové teplotě na 25 °C po dobu 3 hodin. Skladování déle než 24 hodin při 2 °C – 8 °C platí pouze pro přípravu přípravku Remsima v infuzním vaku.

4. Připravený infuzní roztok nesmí být podáván po dobu kratší, než je doporučená doba infuze (viz bod 4.2). Lze použít pouze infuzní set s in-line vestavěným sterilním, nepyrogenním filtrem s nízkou vazbou bílkovin (velikost pórů 1,2 mikrometru nebo méně). Vzhledem k tomu, že přípravek neobsahuje žádné konzervační látky, doporučuje se podat roztok pro infuzi co nejdříve, nejpozději však do 3 hodin po rekonstituci a naředění. Pokud se nepoužije okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nesmí být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce/naředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek (viz bod 6.3 výše). Neuchovávejte žádný zbytek nepoužitého infuzního roztoku pro opakované použití.

5. Před podáním je třeba přípravek Remsima vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice nebo není odlišně zabarven. Roztok nesmí být použit, pokud se v něm objeví viditelné neprůhledné či jiné částice nebo odlišné zabarvení.

6. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/13/853/001
• EU/1/13/853/002
• EU/1/13/853/003
• EU/1/13/853/004
• EU/1/13/853/005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. září 2013. Datum posledního prodloužení registrace: 21. června 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Remsima 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Remsima 120 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍRemsima 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačceJedna 1ml jednodávková předplněná injekční stříkačka obsahuje 120 mg infliximabu*.Remsima 120 mg injekční roztok v předplněném peruJedno 1ml jednodávkové předplněné pero obsahuje 120 mg infliximabu*.

• Infliximab je chimérická lidská-myší IgG1 monoklonální protilátka, produkovaná v myších hybridních buňkách pomocí rekombinantní DNA technologie.

Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 45 g sorbitolu (E 420) a 0,5 mg polysorbátu 80 (E 433) v jednom ml roztoku. Ú plný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý až opalizující, bezbarvý až světle hnědý roztok.

4. KLINICKÉ Ú DAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Revmatoidní artritida

Přípravek Remsima v kombinaci s methotrexátem je indikován k redukci známek a příznaků, jakož i zlepšení fyzické funkce u:

• dospělých pacientů s aktivní chorobou, jestliže odpověď na chorobu modifikující antirevmatické léky (DMARD), včetně methotrexátu, není postačující,

• dospělých pacientů s těžkou, aktivní a progresivní chorobou, dříve neléčených methotrexátem nebo ostatními DMARD.

• U těchto populací pacientů bylo rentgenologicky prokázáno snížení rychlosti progrese poškození kloubů (viz bod 5.1). Crohnova choroba Přípravek Remsima je indikován k:

• léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby, u dospělých pacientů nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim s kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována,

• léčbě dospělých pacientů s aktivní Crohnovou chorobou s píštělemi, nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim konvenční léčby (včetně antibiotik, drenáže a imunosupresivní léčby).

Ulcerózní kolitida Přípravek Remsima je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů adekvátně nereagujících na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA), nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Ankylozující spondylitida Přípravek Remsima je indikován k léčbě těžké aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali adekvátně na konvenční léčbu. Psoriatická artritida Přípravek Remsima je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů v případě, že u nich nebyla předchozí odpověď na léčbu DMARD adekvátní. Přípravek Remsima má být podáván:

• v kombinaci s methotrexátem

• nebo samotný u pacientů s nesnášenlivostí methotrexátu nebo pacientů s kontraindikací podávání methotrexátu.

• U infliximabu se prokázalo, že zlepšuje fyzickou funkci u pacientů s psoriatickou artritidou a zpomaluje progresi poškození periferních kloubů hodnocenou rentgenologicky u pacientů s polyartikulárními symetrickými podtypy choroby (viz bod 5.1). Psoriáza Přípravek Remsima je indikován k léčbě středně až těžké psoriázy s plaky u dospělých pacientů,

• u nichž selhala, byla kontraindikována či nebyla tolerována jiná systémová léčba, včetně cyklosporinu, methotrexátu nebo psoralenu s ultrafialovým zářením A (PUVA) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Remsima musí být zahájena a kontrolována kvalifikovanými lékaři se zkušenostmi

• v diagnostice a léčbě onemocnění, k němuž je přípravek Remsima indikován. Pacienti léčení přípravkem Remsima musí obdržet příbalovou informaci a kartu pacienta. Návod k použití je uveden

• v příbalové informaci.

Po řádném zaškolení v technice podávání subkutánní injekce si pacienti mohou další injekce přípravku Remsima aplikovat sami, jestliže lékař rozhodne, že je to vhodné, a dle potřeby provede následnou kontrolu. Je třeba posoudit, zda je pacient vhodný k samostatnému podávání subkutánních injekcí v domácím prostředí, a pacienty je třeba poučit, aby před podáním další dávky informovali lékaře, jestliže se u nich projeví jakékoli příznaky alergické reakce. Pacienti musí ihned vyhledat lékařskou pomoc, jestliže se u nich vyskytnou příznaky závažných alergických reakcí (viz bod 4.4).

Během léčby přípravkem Remsima musí být optimalizována souběžná léčba např. kortikoidy a imunosupresivy.

Je důležité zkontrolovat označení na obalu a ujistit se, že je pacientovi podáván přípravek ve správné předepsané lékové formě (intravenózní nebo subkutánní). Přípravek Remsima k subkutánnímu podání není určen k intravenóznímu podání a musí být podáván pouze subkutánní injekcí.

Dávkování Dospělí (≥ 18 let) Revmatoidní artritida Léčbu přípravkem Remsima k subkutánnímu podání je třeba zahájit nasycovacími dávkami infliximabu, které mohou být podány intravenózně nebo subuktánně. Jsou-li dávky infliximabu

podány subkutánně, je třeba přípravek Remsima 120 mg podávat jako subkutánní injekci následovanou dalšími subkutánními injekcemi v 1., 2., 3. a 4. týdnu po podání první injekce, poté každé dva týdny. Jsou-li k zahájení léčby podány nasycovací dávky infliximabu intravenózně, je třeba podat 2 intravenózní infuze infliximabu 3 mg/kg v rozmezí 2 týdnů. První léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po druhém intravenózním podání infliximabu , Doporučená udržovací dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny.

Přípravek Remsima musí být podáván současně s methotrexátem. Dostupná data naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby. U pacientů, kteří během prvních 12 týdnů léčby nevykazují žádné známky léčebného přínosu, se musí pečlivě zvážit pokračování léčby (viz bod 5.1). Středně těžká až těžká aktivní Crohnova choroba První léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání intravenózních infuzí. Před zahájením léčby přípravkem Remsima k subkutánnímu podání mají být podány 2 intravenózní infuze infliximabu v dávce 5 mg/kg s odstupem 2 týdnů a za 4 týdny po druhé infuzi může být podána další intravenózní infuze infliximabu

• v dávce 5 mg/kg. Doporučená udržovací dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny. Pokud pacient neodpovídá na léčbu po nasycovacích dávkách intravenózně podaného infliximabu, nesmí se podávat žádná další léčba infliximabem. Dostupná data nepodporují další léčbu infliximabem u pacientů, kteří neodpovídali na léčbu během 6 týdnů po počáteční infuzi.

Omezená data od pacientů, kteří na začátku léčby odpovídali na dávku 5 mg/kg, ale pak u nich došlo ke ztrátě odpovědi, naznačují, že u některých pacientů může dojít k obnovení odpovědi na léčbu po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů, kteří nevykazují po úpravě dávky žádný léčebný přínos je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

Crohnova choroba s píštělemi První léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání intravenózních infuzí. Před zahájením léčby přípravkem Remsima k subkutánnímu podání mají být podány 2 intravenózní infuze infliximabu v dávce 5 mg/kg s odstupem 2 týdnů a za 4 týdny po druhé infuzi může být podána další intravenózní infuze infliximabu

• v dávce 5 mg/kg. Doporučená udržovací dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny. Jestliže pacient neodpovídá na léčbu po nasycovacích dávkách intravenózně podaného infliximabu, nesmíse další léčba infliximabem podávat. Dostupná data nepodporují další léčbu infliximabem u pacientů, kteří neodpovídali na léčbu během 14 týdnů po počáteční infuzi.

Omezená data od pacientů, kteří na začátku léčby odpovídali na dávku 5 mg/kg, ale pak u nich došlo ke ztrátě odpovědi, naznačují, že u některých pacientů může dojít k obnovení odpovědi na léčbu po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů, kteří nevykazují po úpravě dávky žádný léčebný přínos je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

• U Crohnovy choroby je omezená zkušenost s opětovným podáváním, v případě, že se znovu objeví známky a příznaky nemoci, a chybí srovnávací údaje přínosu/rizika těchto alternativních postupů pro pokračování léčby.

Ulcerózní kolitida První léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání intravenózních infuzí. Před zahájením léčby přípravkem Remsima k subkutánnímu podání mají být podány 2 intravenózní infuze infliximabu v dávce 5 mg/kg s odstupem 2 týdnů, a další intravenózní infuze infliximabu 5 mg/kg může být podána 4 týdny po druhé infuzi. Doporučená udržovací dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za

• 2 týdny.

Dostupné údaje naznačují, že klinická odpověď je obvykle dosažena během 14 týdnů léčby (viz

• bod 5.1). U pacientů, kteří během tohoto období nevykazují žádný léčebný přínos, je třeba pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

Ankylozující spondylitida Léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání dvou intravenózních infuzí infliximabu 5 mg/kg podaných v rozmezí 2 týdnů. Doporučená dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny. Jestliže pacient nereaguje na léčbu do šesti týdnů (tj. po 2 intravenózní infuze), nesmíse další léčba infliximabem podávat.

Psoriatická artritida Léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání dvou intravenózních infuzí infliximabu 5 mg/kg podaných v rozmezí 2 týdnů. Doporučená dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny.

Psoriáza Léčbu přípravkem Remsima podávaným subkutánně je třeba zahájit jako udržovací léčbu 4 týdny po posledním podání dvou intravenózních infuzí infliximabu 5 mg/kg podaných v rozmezí 2 týdnů. Doporučená dávka přípravku Remsima k subkutánnímu podání je 120 mg jednou za 2 týdny. Jestliže pacient neodpovídá na léčbu do 14 týdnů (tj. 2 intravenózní infuze a 5 subkutánní injekce), nesmí se další léčba infliximabem podávat.

Opětovné podání u Crohnovy choroby a revmatoidní artritidy Jestliže se známky a příznaky choroby znovu objeví, může být infliximab na základě zkušeností s intravenózně podávaným infliximabem opět podán během 16 týdnů po posledním podání.

• V klinických studiích s intravenózně podávaným infliximabem byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a objevily se po intervalu bez léčby infliximabem kratším než 1 rok (viz body 4.4 a 4.8). Bezpečnost a účinnost opětovného podávání po intervalu bez léčby infliximabem delším než 16 týdnů nebyla prokázána. To platí u pacientů s Crohnovou chorobou i u pacientů s revmatoidní artritidou.

Opětovné podání u ulcerózní kolitidy Na základě zkušeností s intravenózně podávaným infliximabem nebyla stanovena bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u ankylozující spondylitidy Na základě zkušeností s intravenózně podávaným infliximabem nebyla stanovena bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 6. až 8. týden (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u psoriatické artritidy Na základě zkušeností s intravenózně podávaným infliximabem nebyla stanovena bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u psoriázy Omezené zkušenosti s opětovnou léčbou psoriázy jednotlivou intravenózní dávkou infliximabu po 20 týdnech svědčí pro snížení účinnosti a vyšší incidenci mírných až středně závažných reakcí na infuzi v porovnání s úvodní indukční terapií (viz bod 5.1).

Omezené zkušenosti z opětovné léčby intravenózního infliximabu reindukčním režimem po vzplanutí onemocnění svědčí oproti udržovací léčbě intravenózního infliximabu podávané v 8-týdenních intervalech pro vyšší incidenci reakcí na infuzi, včetně závažných (viz bod 4.8).

Opětovné podání napříč indikacemi

• V případě přerušení udržovací léčby a nutnosti nového zahájení léčby se používání reindukčního režimu intravenózního infliximabu nedoporučuje (viz bod 4.8). V této situaci musí být obnoveno intravenózní podávání infliximabu jako samostatné dávky s dodržením odporučení o udržovací

subkutánní dávce infliximabu, jak je popsáno výše, a to 4 týdny po posledním intravenózním podání infliximabu.

Převádění pacientů na subkutánní formu přípravku Remsima nebo z této formy na jinou napříč indikacemi Při přechodu z udržovací léčby infliximabem k intravenóznímu podání na subkutánní formu přípravku Remsima, lze infliximab k subkutánnímu podání podat v době příštího plánovaného podání intravenózních infuzí infliximabu.

Nejsou dostupné dostatečné údaje týkající se převodu pacientů léčených intravenózními infuzemi infliximabu s vyššími dávkami než 3mg/kg pro revmatoidní artritidy nebo 5 mg/kg pro Crohnovy choroby každých 8 týdnů na subkutánní podávání přípravku Remsima.

Údaje týkající se převodu pacientů ze subkutánně podávaného na intravenózně podávaný přípravek Remsima nejsou k dispozici.

Vynechaná dávka Jestliže pacienti vynechají injekci subkutánně podávaného přípravku Remsima, je třeba je poučit, aby si vynechanou dávku ihned podali, pokud od vynechání dávky uplynulo nanejvýš 7 dnů, a poté pokračovali v podávání jako obvykle. Pokud od vynechání dávky uplynulo 8 a více dnů, je třeba pacienta poučit, aby si vynechanou dávku nepodával, počkal až do příští plánované dávky a poté pokračoval v podávání jako obvykle.

Zvláštní populace Starší pacienti

Specifické studie nebyly s přípravkem infliximabem u starších pacientů provedeny. V klinických studiích s intravenózně podávaným infliximabem nebyly pozorovány žádné významnější na věku závislé rozdíly v clearance nebo distribučním objemu, a to samé se očekává u subkutánně podávaného infliximabu. Žádná úprava dávky není potřeba (viz bod 5.2). Více informací o bezpečnosti přípravku

• infliximabu u starších pacientů (viz body 4.4 a 4.8). Porucha funkce ledvin a/nebo jater

Přípravek infliximab nebyl studován u této populace pacientů. Žádná doporučení ohledně dávkování nelze dát (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost léčby subkutánně podávaným přípravkem Remsima u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Z tohoto důvodu se subkutánní podávání přípravku Remsima doporučuje pouze u dospělých.

Způsob podání

Přípravek Remsima 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce nebo v předplněném peru se podává pouze subkutánní injekcí. Celý návod k použití je uveden v příbalové informaci. Co se týče dvou počátečních intravenózních infuzí, mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem a rychlost infuze může být snížena z důvodu snížení rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí, zvláště pokud se reakce související s infuzí dříve objevily (viz bod 4.4). Lékař musí zajistit, aby byli pacienti po podání počáteční subkutánní injekce řádně sledováni pro jakékoli systémové reakce po podání injekce a lokální reakce v místě vpichu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s tuberkulózou nebo s jinými závažnými infekcemi, jako jsou sepse, abscesy a oportunní infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažným nebo závažným srdečním selháním (NYHA třída III/IV) (viz body 4.4 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíSledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Systémová reakce na injekci / lokalizovaná reakce v místě vpichu a hypersenzitivita Podávání infliximabu bylo spojeno se systémovými reakcemi na injekci, anafylaktickým šokem a opožděnými hypersenzitivními reakcemi (viz bod 4.8). Akutní reakce včetně anafylaktických reakcí se mohou rozvinout (během několika sekund) při podání infliximabu, nebo během několika málo hodin po jeho podání. Jestliže se objeví akutní reakce, je nutné okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Z tohoto důvodu se musí podávat počáteční intravenózní injekce tam, kde je ihned k dispozici vybavení pro akutní pomoc, jako je epinefrin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. K prevenci mírných a přechodných reakcí mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem. Byly hlášeny lokalizované reakce v místě vpichu související s léčbou subkutánně podávaným infliximabem, které byly převážně mírné až středně těžké a zahrnovaly následující reakce omezené na místo vpichu: erytém, bolest, pruritus, otok, ztvrdnutí kůže, podlitiny, hematom, edém, pocit chladu, parestézie, krvácení, podráždění, vyrážku, vřed, kopřivka, vytvoření puchýřů a strupu. Většina těchto reakcí se může vyskytnout ihned nebo během 24 hodin po podání subkutánní injekce. Většina těchto reakcí vymizela spontánně bez léčby. Proti infliximabu se mohou vyvinout protilátky, spojené se vzrůstem frekvence reakcí na infuzi, pokud je podán ve formě intravenózní infuze. Malá část reakcí na infuzi byly těžké alergické reakce. Při intravenózním podání infliximabu byla pozorována také souvislost mezi vývojem protilátek proti infliximabu a redukcí trvání odpovědi na léčbu. Současné podávání imunomodulátorů bylo spojeno s nižší incidencí protilátek proti infliximabu a v případě intravenózně podávaného infliximabu s redukcí frekvence reakcína infuzi. Účinek současné imunomodulační terapie byl větší u občasně léčených pacientů než u pacientů s udržovací léčbou. U pacientů, kteří přerušili imunosupresivní léčbu před nebo v průběhu léčby infliximabem, je větší riziko vývoje těchto protilátek. Protilátky proti infliximabu nemusejí být ve vzorcích séra vždy detekovány. Pokud se dostaví těžké reakce, je nutné zahájit symptomatickou léčbu a infliximab přestat podávat (viz bod 4.8).

• V klinických studiích byly hlášeny opožděné hypersenzitivní reakce. Dostupná data nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby přípravkem infliximabem. Pacienty je nutno poučit, že v případě výskytu jakýchkoli opožděných nežádoucích reakcí (viz bod 4.8) musí neprodleně vyhledat lékařskou péči. Pokud jsou pacienti opětovně léčeni infliximabem po delším období bez léčby, musí být pečlivě sledováni z hlediska eventuálního výskytu známek a symptomů opožděné hypersenzitivity.

Infekce Před započetím, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem infliximabem musí být pacienti pečlivě monitorováni na přítomnost infekce včetně tuberkulózy. Protože eliminace infliximabu může trvat až šest měsíců, monitorování musí po tuto dobu pokračovat. Pokud se rozvine u pacienta závažná infekce nebo sepse, nesmí být zahájena další léčba přípravkem infliximabem. Opatrnosti je třeba při zvažování užití infliximabu u pacientů trpících chronickou infekcí či s anamnézou rekurentních infekcí, včetně současné imunosupresivní léčby. Pacienty je nutno poučit, aby se vhodným způsobem vyvarovali možných rizikových faktorů rozvoje infekce. Tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) zprostředkovává zánět a moduluje buněčnou imunitní odpověď. Experimentální data ukazují, že TNFα je nezbytný pro eliminaci intracelulárních infekcí. Klinická zkušenost ukazuje, že obranyschopnost proti infekci je u některých pacientů léčených infliximabem snížena. Je třeba zdůraznit, že suprese TNFα může maskovat příznaky infekce, jako je horečka. Časné rozpoznání atypických klinických projevů závažných infekcí a typického klinického projevu vzácných a neobvyklých infekcí je nesmírně důležité s ohledem na minimalizaci časového prodlení k zahájení diagnózy a léčby. Pacienti užívající inhibitory TNF jsou náchylnější k závažným infekcím.

• U pacientů léčených infliximabem byly pozorovány tuberkulóza, bakteriální infekce, včetně sepse a pneumonie, invazivní mykotické, virové a ostatní oportunní infekce. Některé z těchto infekcí byly fatální, nejčastěji hlášené oportunní infekce s poměrem mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu.

Pacienti, u kterých se v průběhu infliximabem objeví nová infekce, musíbýt pečlivě monitorováni a musípodstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud se u pacienta rozvine nová závažná infekce nebo sepse, infliximabu se musí přerušit a až do zvládnutí infekce se musí podávat příslušná antimikrobiální či antimykotická terapie.

Tuberkulóza

• U pacientů léčených infliximabem byly hlášeny případy aktivní tuberkulózy. Je třeba zdůraznit, že ve většině těchto hlášení byla tuberkulóza extrapulmonální, projevující se jako lokální nebo diseminované onemocnění.

Před započetím infliximabem musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní a inaktivní (latentní) tuberkulózy. Toto vyšetření musí obsahovat podrobnou anamnézu s anamnézou tuberkulózy nebo možného dřívějšího kontaktu s tuberkulózou a dřívější a/nebo současné imunosupresivní léčby. Příslušná screeningová vyšetření (např. tuberkulinový kožní test, rentgen plic, a/nebo vyšetření na stanovení uvolňování interferonu gama) musí být provedena u všech pacientů (podle místních doporučení). Doporučuje se, aby provedení těchto vyšetření bylo zapsáno do karty pacienta léčeného přípravkem Remsima. Je třeba, aby lékař vzal do úvahy riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu, zvláště u pacientů se závažnou chorobou nebo imunosuprimovaných pacientů.

• V případě diagnózy aktivní tuberkulózy nesmí být léčba přípravkem infliximabem započata (viz

• bod 4.3).

• U podezření na latentní tuberkulózu je nutno konzultovat lékaře specializovaného na léčbu tuberkulózy. Ve všech níže popsaných situacích je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika léčby infliximabem.

Jestli je diagnostikována neaktivní (latentní) tuberkulóza, musí být před zahájením léčby infliximabem započata léčba latentní tuberkulózy antituberkulotiky podle místních pokynů.

• U pacientů s vícečetnými nebo významnými rizikovými faktory tuberkulózy a negativním vyšetřením na latentní tuberkulózu je nutno před zahájením podávání infliximabu zvážit antituberkulózní terapii.

Použití antituberkulózní terapie je nutno zvážit rovněž před zahájením léčby infliximabem u pacientů s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze zajistit patřičný průběh léčby.

• U pacientů, kterým se během léčby a po léčbě latentní tuberkulózy podával infliximab, bylo hlášeno

• několik případů aktivní tuberkulózy.

Všichni pacienti musí být informováni, že mají vyhledat lékaře, jakmile se u nich během léčby nebo po ukončení léčby infliximabem projeví známky/příznaky svědčící pro tuberkulózu (např. vytrvalý kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, zvýšená teplota).

Invazivní mykotické infekce

Pacientů léčených infliximabem musí být vyšetřeni na invazivní mykotické infekce, jako je aspergilóza, kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, pokud se u nich vyvine těžké systémové onemocnění, a již v časné fázi vyšetření musí být konzultován lékař specializovaný na diagnostiku a léčbu invazivních mykotických infekcí.

Invazivní mykotické infekce se mohou projevovat spíše jako diseminované než lokalizované onemocnění a testované antigeny a protilátky mohou být u některých pacientů s aktivní infekcí negativní. V průběhu stanovení diagnózy musí být zvážena příslušná empirická antimykotická terapie, beroucí v úvahu jak riziko těžké mykotické infekce, tak riziko antimykotické léčby.

• U pacientů, kteří žili nebo cestovali v oblastech s endemickým výskytem invazivních mykotických infekcí, jako je histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, se ještě před zahájením léčby infliximabem musí pečlivě zvážit její přínosy a rizika.

Crohnova choroba s píštělemi Pacienti s Crohnovou chorobou s píštělemi s akutně hnisajícími píštělemi nesmí zahájit léčbu infliximabem, dokud není vyloučen zdroj možné infekce, zvláště absces (viz bod 4.3).

Reaktivace hepatitidy B (HBV) Reaktivace hepatitidy B se objevila u pacientů, kteří dostávali inhibitory TNF, včetně infliximabu, kteří jsou chronickými přenašeči tohoto viru. Některé případy skončily fatálně. Pacienti před zahájením léčby infliximabem musí být vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hepatitidy B. Přenašeči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem infliximabem, musí být pečlivě monitorováni ohledně známek a příznaků aktivní infekce HBV během léčby a po několik

• měsíců po jejím ukončení. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou přenašeči HBV a užívají spolu s terapií inhibitorem TNF jako prevenci reaktivace HBV antivirovou léčbu, nejsou k dispozici. U pacientů, u kterých dojde k reaktivaci HBV, se musípodávání přípravku infliximabu zastavit a měla by se zahájit účinná antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou. Poruchy jater a žlučových cest

Po uvedení infliximabu na trh byly pozorovány případy žloutenky a neinfekční hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy. Vyskytly se ojedinělé případy jaterního selhání, které měly za následek transplantaci jater nebo úmrtí. Pacienty s příznaky nebo známkami jaterní dysfunkce je nutno vyšetřit na poškození jater. Jestliže se objeví žloutenka a/nebo zvýšení ALT ≥ 5násobek horního limitu normálního rozmezí, je třeba přerušit podávání infliximabu a zajistit pečlivé vyšetření abnormality.

Současné podávání inhibitoru TNF-alfa a anakinry

• V klinických studiích se současným užíváním anakinry a jiného inhibitoru TNFα etanerceptu byly zjištěny těžké infekce a neutropenie, bez přídavného klinického přínosu ve srovnání s etanerceptem samotným. Vzhledem k povaze nežádoucích účinků, pozorovaných při kombinované léčbě etanerceptem a anakinrou, mohou být podobné toxicity také výsledkem kombinace anakinry a ostatních inhibitorů TNFα. Proto se kombinace infliximabu a anakinry nedoporučuje. Současné podávání inhibitoru TNF-alfa a abataceptu

Současné podávání inhibitoru TNF a abataceptu bylo v klinických studiích spojeno se zvýšeným rizikem infekcí, včetně závážných infekcí, v porovnání se samotnými inhibitory TNF-, bez zvýšeného klinického prospěchu. Kombinace infliximabu a abataceptu se nedoporučuje.

Současné podávání s jinou biologickou léčbou Informace týkající se současného podávání infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako infliximab jsou nedostatečné. Současné používání infliximabu s těmito biologickými přípravky se nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného rizika infekce a dalších potenciálních farmakologických interakcí. Změna mezi biologickými DMARD

Pokud se u pacienta přechází z jedné biologické látky na jinou, je nutná zvýšená opatrnost a pacienti musí být i nadále monitorováni, jelikož překrývající se biologická aktivita může dále zvyšovat riziko výskytu nežádoucích účinků, včetně infekce.

Vakcinace Pokud je to možné, doporučuje se, aby byli všichni pacienti proočkování v souladu se současnými pokyny k očkování před zahájením léčby přípravkem Remsima. Pacienti léčení infliximabem mohou podstoupit souběžné očkování, kromě očkování živými vakcínami (viz body 4.5 a 4.6).

• V podskupině 90 dospělých pacientů s revmatoidní artritidou ze studie ASPIRE, došlo k účinnému dvojnásobnému zvýšení titrů na polyvalentní pneumokokovou vakcínu s podobným rozčleněním v každé skupině (metotrexát plus: placebo [n = 17], 3 mg / kg [n = 27] nebo 6 mg / kg infliximabu [n = 46]) což naznačuje, že přípravek infliximab neinterferoval s humorální imunitní odpovědí nezávisle na T-buňkách. Nicméně studie z publikované literatury týkající se různých indikací (např. revmatoidní artritida, psoriáza, Crohnova choroba) naznačují, že neživá očkovací séra přijatá během léčby inhibitory TNF, včetně přípravku infliximabu, mohou vyvolat nižší imunitní odpověď než u pacientů, kteří nedostávali léčbu inhibitory TNF. Živé vakcíny/terapeutické infekční agens

• U pacientů, léčených inhibitory TNF jsou k dispozici omezené údaje týkající se odpovědi na očkování živými vakcínami nebo sekundárního přenosu infekce živými vakcínami. Použití živých vakcín může způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Současné podávání živých vakcín s infliximabem se nedoporučuje. Expozice kojenců in utero

• U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, bylo po podání BCG vakcíny po narození hlášeno úmrtí způsobené diseminovanou infekcí Bacillus Calmette Guérin (BCG). U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, se po narození doporučuje počkat 12 měsíců před podáním živých vakcín. Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání

infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence. (viz bod 4.6)

Expozice kojenců přes mateřské mléko Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné (viz bod 4.6). Terapeutická infekční agens Další použití terapeutických infekčních agens, jako jsou živé atenuované bakterie (např. instilace BCG do močového měchýře při léčbě rakoviny), by mohlo způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Nedoporučuje se podávat terapeutické infekční agens současně s přípravkem obsahujícím infliximab. Autoimunitní procesy Relativní deficit TNFα způsobený terapií inhibitory TNF může vést k iniciaci autoimunitního procesu. Pokud se u nemocného po léčbě infliximabem objeví příznaky, které svědčí pro lupus-like syndrom a pacient má pozitivní protilátky proti dvouvláknové DNA, další léčba infliximabem nesmí být podávána (viz bod 4.8). Neurologické příhody Používání inhibitorů TNF, včetně infliximabu, bylo spojeno s případy vzniku nebo exacerbací klinických symptomů a/nebo radiografického nálezu demyelinizačních poruch centrálního nervového systému, včetně sclerosis multiplex, a periferních demyelinizačních poruch, včetně Guillain-Barré syndromu. U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními poruchami je nutné pečlivě zvážit prospěch a riziko terapie inhibitory TNF před zahájením léčby infliximabem. Jestliže se tyto poruchy rozvinou, je nutné zvážit přerušení léčby infliximabem. Malignity a lymfoproliferativní poruchy

• V kontrolovaných klinických studiích s inhibitory TNF, bylo pozorováno více případů malignit včetně lymfomu u pacientů, kteří dostávali inhibitor TNF ve srovnání s kontrolními pacienty. V průběhu klinických studií infliximabu u všech schválených indikací byl výskyt lymfomu u pacientů léčených infliximabem vyšší, než se očekávalo pro běžnou populaci, výskyt lymfomu byl však vzácný. V postmarketingovém sledování byly u pacientů léčených inhibitory TNF hlášeny případy leukemie. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří trpí dlouhotrvajícím, vysoce aktivním, zánětlivým onemocněním, je zvýšené základní riziko lymfomu a leukemie, což odhad rizika komplikuje.

• V explorativní klinické studii hodnotící použití infliximabu u pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) bylo ve skupině pacientů léčených infliximabem v porovnání s kontrolní skupinou pacientů hlášeno více malignit. Všichni pacienti měli anamnézu

• těžkého kuřáctví. U pacientů s vyšším rizikem malignity v důsledku těžkého kuřáctví je při zvažování léčby nutno dbát zvýšené opatrnosti. Při současných znalostech nelze vyloučit možné riziko vývoje lymfomů a ostatních malignit

• u pacientů léčených inhibitory TNF (viz bod 4.8). Obezřetně je třeba postupovat při léčbě inhibitorem TNF u pacientů s nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u nichž se nádorové onemocnění objevilo.

Opatrnosti je též zapotřebí u pacientů s psoriázou a anamnézou extenzivní imunosupresivní terapie nebo dlouhodobé léčby PUVA.

Přestože subkutánní podání není indikováno u dětí mladších 18 let, je třeba vzít na vědomí, že v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli

léčeni inhibitory TNF (začátek léčby ≤ 18 let věku), včetně infliximabu, byly hlášeny malignity,

• některé fatální. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u pacientů léčených inhibitory TNF nelze vyloučit.

U pacientů léčených inhibitory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (HSTCL). Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s inhibitorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s infliximabem se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u dospívajících nebo mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s infliximabem. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených přípravkem infliximabem nemůže být vyloučeno (viz bod 4.8).

• U pacientů, kteří byli léčeni inhibitory TNF včetně infliximabu byl hlášen výskyt melanomu a karcinomu Merkelových buněk (viz bod 4.8). Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření, zvláště

• u pacientů s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže.

Retrospektivní populační kohortová studie využívající údaje ze švédských národních zdravotních registrů zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let. U žen léčených přípravkem infliximabem se musí pokračovat v pravidelném screeningu včetně pacientek starších 60 let.

Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, kteří mají zvýšené riziko dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (například pacienti s dlouhodobou ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou) nebo pacienti s anamnézou dysplazie či karcinomu tlustého střeva, musí být

• v pravidelných intervalech před zahájením léčby a v průběhu onemocnění vyšetřováni. Toto vyšetření musí zahrnovat kolonoskopii a biopsii podle místních doporučení. Současné údaje nenaznačují, zda léčba infliximabem ovlivňuje riziko vývoje dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva.

Jelikož možnost zvýšeného rizika vývoje karcinomu u pacientů léčených přípravkem Remsima s nově diagnostikovanou dysplazií není stanovena, rizika a přínosy pokračujicí léčby pro jednotlivé pacienty musí být klinickým lékařem pečlivě zhodnoceny.

Srdeční selhání

Infliximab musíbýt podáván s opatrností u pacientů s mírným srdečním selháním (NYHA třída I/II). Pacienti musíbýt pečlivě monitorováni a léčba infliximabem nesmí pokračovat u pacientů, u kterých se rozvinuly nové nebo zhoršily původní příznaky srdečního selhání (viz body 4.3 a 4.8).

Hematologické reakce

• U pacientů, kterým byly podávány inhibitory TNF, včetně infliximabu, byla hlášena pancytopenie, leukopenie, neutropenie a trombocytopenie. Všichni pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, jestliže se u nich objeví známky nebo příznaky připomínající krevní dyskrazie (např. perzistující horečka, podlitiny, krvácení, bledost). Přerušení léčby infliximabem se musízvážit u pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami. Ostatní

Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas eliminace infliximabu. Pacient léčený infliximabem, u kterého je potřeba provést chirurgický výkon, musí být pečlivě monitorován na výskyt infekčních a neinfekčních komplikací a musí být provedena příslušná opatření (viz bod 4.8).

Nedostatečná reakce na léčbu Crohnovy choroby může signalizovat přítomnost fixní fibrotické striktury, která může vyžadovat chirurgickou léčbu. Není žádný důkaz o tom, že infliximab zhoršuje nebo vyvolává fibrotické striktury.

Zvláštní populace Starší pacienti

• U pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem byl výskyt závažných infekcí vyšší než u pacientů mladších 65 let. Některé případy byly fatální. Při léčbě starších pacientů je třeba věnovat zvláštní pozornost riziku infekcí (viz bod 4.8). Pomocné látky se známým účinkem Obsah sodíku a sorbitolu

Přípravek Remsima obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě je bez sodíku, a 45 ml sorbitolu v 1 ml (v jedné 120mg dávce).

Polysorbát 80

• Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce / jednom předplněném peru, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

• U pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou se ukazuje, že současné podávání methotrexátu a ostatních imunomodulátorů redukuje tvorbu protilátek proti infliximabu a zvyšuje plasmatickou koncentraci infliximabu. Nicméně výsledky nejsou jisté, vzhledem k nedostatečným metodám, používaným ke stanovení infliximabu v séru a protilátek proti infliximabu. Kortikosteroidy nejeví klinicky významný vliv na farmakokinetiku infliximabu.

Kombinace infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako infliximab, včetně anakinry a abataceptu, se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Současně s infliximabem se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Také se nedoporučuje podávat živé vakcíny kojencům po in utero expozici infliximabu po dobu alespoň 6 měsíců po narození. Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence (viz bod 4.4).

Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.6).

Nedoporučuje se podávat terapeutická infekční agens současně s infliximabem (viz bod 4.4).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy, které mohou otěhotnět Ženy, které mohou otěhotnět mají zvážit užívání adekvátní antikoncepce k zábraně otěhotnění a

• v jejím užívání mají pokračovat nejméně 6 měsíců po poslední kúře infliximabem

Těhotenství Nevelký počet prospektivně shromážděných těhotenství vystavených infliximabu se známými výsledky, včetně přibližně 1 100 těhotenství vystavených působení během prvního trimestru, nenaznačuje zvýšenou četnost malformací u novorozenců. Na základě výsledků observační studie ze severní Evropy u žen vystavených působení infliximabu v průběhu těhotenství (s nebo bez imunomodulátorů/kortikosteroidů, 270 těhotenství) ve srovnání s ženami vystavenými pouze imunomodulátorům a/nebo kortikosteroidům (6 460 těhotenství), byly pozorovány zvýšené riziko (OR, 95 % CI; p-value) pro císařský řez (1,50, 1,14-1,96; p = 0,0032), předčasné narození dítěte (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024), nízký gestační věk (2,79, 1,54-5,04; p =

• 0,0007), a nízká porodní váha (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002). Potenciální přínos expozice infliximabem a/nebo závažnost základního onemocnění ve vztahu k těmto výsledkům zůstávají nejasné.

Vzhledem k inhibici TNFα může podávání infliximabu v průběhu těhotenství ovlivnit normální imunitní reakce u novorozeného dítěte. Ve studii toxických účinků na normální vývoj u myší za užití analogické protilátky selektivně inhibující funkční aktivitu myšího TNFα nebyla zjištěna toxicita pro matku ani žádné embryotoxické ani teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Dostupná klinická zkušenost je omezená. Infliximab má být v průběhu těhotenství používán, pouze pokud je to zcela nezbytné.

Infliximab prochází placentou a byl detekován v séru kojenců po dobu až 12 měsíců od narození.

• U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, může být zvýšené riziko infekce, včetně závažných diseminovaných infekcí, které mohou být fatální. Nedoporučuje se podávání živých vakcín (např. BCG vakcína) kojencům vystaveným in utero infliximabu po dobu 12 měsíců po narození (viz body 4.4 a 4.5). Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence. Byly také hlášeny případy agranulocytózy (viz bod 4.8). Kojení

Omezené údaje z publikované literatury naznačují, že infliximab byl detekován v nízkých hladinách v mateřském mléce v koncentracích až do 5 % jeho hladiny v séru matky. Infliximab byl také detekován v séru kojence po expozici infliximabem prostřednictvím mateřského mléka. Přestože se očekává, že systémová expozice u kojeného dítěte bude nízká, protože je infliximab do značné míry degradován v gastrointestinálním traktu, podávání živých vakcín kojenému dítěti během doby, kdy je matce podáván infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné. Podávání infliximabu může být zvažováno během kojení.

Fertilita Preklinická data jsou nedostatečná, aby mohl být učiněn závěr o účincích infliximabu na fertilitu a na celkovou reprodukční funkci (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Remsima může mít slabý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání infliximabu se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích s infliximabem byla infekce horních cest dýchacích, vyskytující se u 25,3 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 16,5 % pacientů

v kontrolní skupině. Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním inhibitorů TNF, které byly u infliximabu hlášeny, zahrnují reaktivaci HBV, CHSS (chronické srdeční selhání), těžké infekce (včetně sepse, oportunní infekce a TBC), sérovou nemoc (opožděná hypersenzitivní reakce), hematologické reakce, systémový lupus erythematodes/lupus-like syndrom, demyelizační poruchy, hepatobiliární příhody, lymfom, HSTCL, leukemii, karcinom Merkelových buněk, melanom, sarkoidózu/reakci podobnou sarkoidóze (sarkoid-like reakce), intestinální nebo perianální absces (u Crohnovy choroby) a těžké reakce na infuzi (viz bod 4.4).

Bezpečnostní profil přípravku Remsima pro subkutánní podání (získaný na základě údajů) od pacientů s aktivní revmatoidní artritidou (hodnocený u 168 pacientů ve skupině se subkutánně podávaným infliximabem a 175 pacientů ve skupině s intravenózně podávaným infliximabem), od pacientů s aktivní Crohnovou chorobou (hodnoceno u 297 pacientů ve skupině se subkutánním podáváním infliximabu, u 38 pacientů ve skupině s intravenózním podáváním infliximabu a u 105 pacientů ve skupině s podáváním placeba) a od pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou (hodnoceno u 334 pacientů ve skupině se subkutánním podáváním infliximabu, u 40 pacientů ve skupině s intravenózním podáváním infliximabu a u 140 pacientů ve skupině s podáváním placeba) byl celkově podobný bezpečnostnímu profilu intravenózně podávaného přípravku.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky založené na zkušenosti z klinických studií i nežádoucí účinky, některé s fatálními následky, hlášené po uvedení přípravku na trh. V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedené podle popisu frekvence výskytu v následujících kategoriích: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky v klinických studiích a ze zkušeností s infliximabem po uvedení přípravku na trh

• • Po s.c. podání přípravku Remsima bylo pozorováno onemocnění COVID-19

• ** Včetně bovinní tuberkulózy (diseminovaná BCG infekce), viz bod 4.4

• 1 Ve 12. měsíci kontrolovaného období klinických hodnocení u dospělých byl ve všech indikacích medián nárůstu tělesné hmotnosti 3,50 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem. Medián nárůstu tělesné hmotnosti u indikací zánětlivého onemocnění střev byl 4,14 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem a medián nárůstu tělesné hmotnosti u revmatologických indikací byl 3,40 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem.

Popis vybraných nežádoucích účinků léčivého přípravku:

Systémová reakce na injekci a lokalizovaná reakce v místě vpichu u dospělých pacientů léčených subkutánně podávaným přípravkem Remsima

Bezpečnostní profil přípravku Remsima k subkutánnímu podání v kombinaci s metotrextátem byl hodnocen ve studii fáze I/III s paralelními skupinami u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou. Populace pro sledování bezpečnosti sestávala ze 168 pacientů ve skupině se subkutánně podávaným přípravkem Remsima a 175 pacientů ve skupině s intravenózně podávaným přípravkem Remsima. Více informací o studii je uvedeno v bodě 5.1.

Míra incidence systémových reakcí na injekci (např. vyrážka, pruritus, návaly horka a edém) byla 1,2 pacienta na 100 paciento-roků ve skupině se subkutánně podávaným přípravkem Remsima (počínaje

6. týdnem) a 2,1 pacienta na 100 paciento-roků ve skupině s intravenózně podávaným přípravkem Remsima (počínaje 30. týdnem). Všechny systémové reakce na injekci byly mírné až středně těžké.

Míra incidence lokalizovaných reakcí v místě vpichu (např. erytém v místě vpichu, bolest, pruritus a otok) byla 17,6 pacienta na 100 paciento-roků ve skupině se subkutánně podávaným přípravkem

Remsima (počínaje 6. týdnem) a 21,4 pacienta na 100 paciento-roků u pacientů, kteří přešli na subkutánně podávaný přípravek Remsima (počínaje 30. týdnem). Většina těchto reakcí byla mírná až středně závažná a vymizela spontánně bez jakékoli léčby do jednoho dne.

• V integrované analýze zahrnující studii fáze I u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou a aktivní ulcerózní kolitidou, studii fáze III prováděnou u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou a , studií fáze III prováděnou u pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou tvořilo bezpečnostní populaci 631 pacientů ve skupině se subkutánně podávaným přípravkem Remsima (297 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou a 334 pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou) a 245 ve skupině s podáváním placeba (105 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou a 140 pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou). Podrobnosti o studii jsou

• uvedeny v bodě 5.1.

Míra incidence systémových reakcí na injekci (např. nauzea a závratě) byla 3,56 pacienta na 100 paciento-roků ve skupině se subkutánně podávaným přípravkem Remsima.

• Míra incidence lokalizovaných reakcí v místě aplikace injekce (např. erytém v místě vpichu, bolest, pruritus, podlitiny) byla 8,68 pacienta na 100 paciento-roků ve skupině se subkutánně podávaným přípravkem Remsima Většina těchto reakcí byla mírná až středně těžkézávažná a většinou vymizely spontánně bez jakékoli léčby během několika dnů.

Po uvedení na trh byly s intravenózním podáváním infliximabu spojeny případy reakcí podobných anafylaktickým, včetně laryngeálního/faryngeálního otoku a těžkého bronchospazmu, a záchvaty křečí (viz bod 4.4). Byly také hlášeny případy dočasné ztráty zraku vyskytující se během infuze nebo do dvou hodin po infuzi infliximabu. Byly hlášeny případy (některé fatální) myokardiální ischemie/infarktu a arytmie, některé v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu; také byly hlášeny případy cévní mozkové příhody v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu.

Opožděná hypersenzitivita

• V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a vyskytly se po intervalu bez léčby infliximabem kratším než 1 rok. Ve studiích zaměřených na psoriázu léčených intravenózním infliximabem se časně v průběhu léčby objevovaly reakce opožděné hypersenzitivity. Známky a příznaky zahrnovaly myalgii a/nebo altralgii s horečkou a/nebo vyrážkou, u některých pacientů s výskytem svědění, otoku obličeje, rukou nebo rtů, dysfagie, kopřivky, bolesti v krku a bolesti hlavy.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o incidenci opožděných hypersenzitivních reakcí po intervalu bez léčby infliximabem delším než 1 rok, ale omezená data z klinických studií nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby infliximabem (viz bod 4.4).

• V jednoroční klinické studii s opakovanými infuzemi intravenózního infliximabu u pacientů s Crohnovou chorobou (studie ACCENT 1) byla incidence reakcí podobných sérové nemoci (serum sickness-like) 2,4 %. Imunogenita Intravenózní podání

Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky na infliximab, byli s větší pravděpodobností (přibližně 2-3násobně) náchylní k rozvoji reakcí souvisejících s infuzi. Ukazuje se, že současné podání imunosupresivních látek redukuje frekvenci reakcí souvisejících s infuzí.

• V klinických studiích, ve kterých byly podávány jednorázové nebo opakované dávky infliximabu v rozmezí 1 až 20 mg/kg, byly zjištěny protilátky na infliximab u 14 % pacientů léčených různými imunosupresivy, a u 24 % pacientů bez imunosupresivní léčby. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří dostávali opakovanou dávku methotrexátu v doporučeném dávkovacím režimu, se vyvinuly protilátky proti infliximabu u 8 % pacientů. U pacientů trpících psoriatickou artritidou, kterým bylo podáváno 5 mg/kg s methotrexátem i bez něj, byl výskyt protilátek zaznamenán u 15 % pacientů (protilátky se objevily celkem u 4 % pacientů původně léčených methotrexátem a 26 % pacientů

původně neléčených methotrexátem). U pacientů s Crohnovou chorobou, kteří podstoupili udržovací léčbu, se protilátky proti infliximabu vyvinuly přibližně u 3,3 % pacientů užívajících imunosupresiva a u 13,3 % pacientů, kteří imunosupresiva neužívali. Incidence protilátek je 2 až 3násobně vyšší u pacientů léčených epizodicky. Vzhledem k metodologickým omezením nebylo možno na základě negativního výsledku vyšetření vyloučit přítomnost protilátek na infliximab. U některých pacientů s vysokým titrem protilátek na infliximab byla prokázána snížená účinnost léčby. U pacientů s psoriázou léčených infliximabem v udržovacím režimu bez současné přítomnosti imunomodulátorů došlo přibližně ve 28 % k tvorbě protilátek proti infliximabu (viz bod 4.4: „Systémová reakce na injekci / lokalizovaná reakce v místě vpichu a hypersenzitivita“).

Jelikož jsou analýzy imunogenicity závislé na způsobu stanovení, může být porovnání incidence vzniku protilátek proti infliximabu uvedené v této části oproti incidenci vzniku protilátek v jiných studiích zavádějící. Subkutánní podání

• U pacientů s revmatickou artritidou při udržovací léčbě, bylo prokázáno, že incidence vzniku protilátek proti infliximabu po subkutánním podání infliximabu nebyla vyšší než u intravenózně podávaného infliximabu a protilátek proti infliximabu neměla významný vliv na účinnost (stanoveno dle skóre aktivity onemocnění u 28 kloubů [DAS28] a kritérií dle Americké revmatologické společnosti 20 [ACR20]) a bezpečnostní profil.

• U pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou na udržovací léčbě nebyla incidence vzniku protilátek proti infliximabu vyšší u pacientů, kterým byl infliximab podáván subkutánně, ve srovnání s pacienty, kterým byl infliximab podáván intravenózně. U pacientů s Crohnovou chorobou a u pacientů s ulcerózní kolitidou byla zjištěna korelace mezi ztrátou odpovědi a přítomností protilátek proti infliximabu, avšak protilátky proti infliximabu neměly významný vliv na bezpečnostní profil. Infekce

• U pacientů léčených infliximabem byl zaznamenán výskyt tuberkulózy, bakteriálních infekcí včetně sepse a pneumonie, invazivních mykotických, virových a dalších oportunních infekcí. Některé z těchto infekcí byly fatální; nejčastěji hlášené oportunní infekce s mírou mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu (viz bod 4.4).

• V klinických studiích bylo 36 % pacientů léčených infliximabem léčeno na infekční komplikace ve srovnání s 25 % pacientů ze skupiny placebové.

• V klinických studiích revmatoidní artritidy byla incidence závažných infekcí včetně pneumonie vyšší ve skupině pacientů léčených infliximabem a methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem, zvláště při dávkách 6 mg/kg nebo vyšších (viz bod 4.4).

Ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh jsou infekce nejčastější závažnou nežádoucí reakcí. Některé případy končily fatálně. Téměř 50 % hlášených úmrtí bylo spojeno s infekcí. Byly hlášeny případy tuberkulózy, někdy fatální, včetně miliární tuberkulózy a extrapulmonální tuberkulózy (viz bod 4.4).

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

• V klinických studiích s infliximabem, v rámci nichž bylo léčeno 5 780 pacientů, reprezentujících

• 5 494 paciento-roků se vyskytlo 5 případů lymfomů a 26 jiných malignit ve srovnání se žádným lymfomem a jednou malignitou jiného typu v placebové skupině o 1 600 pacientech, reprezentující941 paciento-roků.

• V dlouhodobém sledování bezpečnosti klinických studií s infliximabem v trvání až 5 let, reprezentujících 6 234 paciento-roků (3 210 pacientů), bylo hlášeno 5 případů lymfomů a 38 malignit jiného typu.

Po uvedení na trh byly také hlášeny případy malignit, včetně lymfomu (viz bod 4.4). V explorativní klinické studii zahrnující pacienty se středně těžkou až těžkou CHOPN, kteří byli buď současnými, nebo bývalými kuřáky, bylo 157 dospělých pacientů léčeno infliximabem v dávkách podobných dávkám užívaným u revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby. U devíti z těchto pacientů se objevily malignity, včetně 1 lymfomu. Medián dalšího sledování byl 0,8 roku (incidence 5,7 % [95 % CI 2,65 %-10,6 %]). Mezi 77 kontrolními pacienty byl hlášen jeden případ malignity (medián sledování byl 0,8 roku; incidence 1,3 % [95 % CI 0,03 %-7,0 %]). Většina malignit se objevila v plicích, hlavě nebo krku. Retrospektivní populační kohortová studie zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let (viz bod 4.4). Kromě tohobyly u pacientů léčených infliximabem po uvedení na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu, přičemž velká většina případů se objevila u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, z nichž většina byli dospívající nebo mladí dospělí muži (viz bod 4.4). Srdeční selhání

Ve studii Fáze II, provedené za účelem zhodnocení infliximabu u CHSS, byla pozorována vyšší incidence mortality způsobená zhoršením srdečního selhání u pacientů léčených infliximabem, zvláště

• u těch, kteří byli léčeni vyšší dávkou 10 mg/kg (tj. dvojnásobek maximální schválené dávky). V této studii byla skupina 150 pacientů s NYHA třídy III-IV CHF (ejekce levé ventrikulární frakce ≤ 35 %) léčena třemi infuzemi infliximabu 5 mg/kg, 10 mg/kg nebo placebem po dobu 6 týdnů. Za 38 týdnů zemřelo 9 ze 101 pacientů léčených infliximabem (2 při 5 mg/kg a 7 při 10 mg/kg) ve srovnání s jedním úmrtím ze 49 pacientů, kteří dostávali placebo.

• V hlášeních po uvedení na trh byly u pacientů užívajících infliximab případy zhoršení srdečního selhání, s identifikovatelnými vyvolávajícími faktory nebo bez nich. Po uvedení na trh byla také hlášení nově vzniklých srdečních selhání, včetně srdečního selhání u pacientů bez preexistujícího kardiovaskulárního onemocnění. Někteří z těchto pacientů byli ve věku do 50 let. Poruchy jater a žlučových cest

• V klinických studiích bylo u pacientů, kteří dostávali infliximab, pozorováno mírné nebo středníě

• těžké zvýšení ALT a AST bez progrese k těžkému poškození jater. Bylo pozorováno zvýšení ALT ≥5 x horní limit normálního rozmezí (viz Tabulka 2). Zvýšení aminotransferáz bylo pozorováno (ALT častěji než AST) z větší časti u pacientů léčených infliximabem než u kontrol, jak při podávání infliximabu jako monoterapie, tak při podávání v kombinaci s ostatními imunosupresivními látkami. Abnormality aminotransferáz byly většinou přechodné, u malého počtu pacientů se však vyskytlo déletrvající zvýšení. Obecně byli pacienti, u kterých se objevilo zvýšení ALT a AST, asymptomatičtí a abnormality se zmenšily nebo vymizely buď při pokračování nebo přerušení podávání infliximabu nebo modifikací doprovodné léčby. Při sledování po uvedení na trh byly u pacientů, kteří dostávali infliximab, hlášeny případy žloutenky a hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy (viz

• bod 4.4).

Tabulka 2 Podíl pacientů se zvýšenou aktivitou ALT v klinických studiích s intravenózně podávaným infliximabem

• 1 Pacienti s placebem dostávali methotrexát, zatímco pacienti s infliximabem dostávali infliximab i methotrexát.

• 2 Pacienti s placebem ve 2 studiích fáze III Crohnovy choroby, ACCENT I a ACCENT II, dostávali úvodní dávku infliximabu 5 mg/kg na začátku studie a v udržovací fázi užívali placebo. Pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem v udržovací fázi a pak zkříženi na infliximab, byli při analýze ALT zahrnuti do skupiny s infliximabem. Ve studii Crohnovy choroby fáze III, SONIC, dostávali pacienti léčení placebem AZA 2,5 mg/kg/den jako aktivní kontrolu navíc k placebovým infuzím infliximabu.

• 3 Počet pacientů, u kterých byla hodnocena ALT.

• 4 Medián doby sledování se týká léčených pacientů. Antinukleární protilátky (ANA)/protilátky proti dvouvláknové DNA (dsDNA)

• V klinických studiích se přibližně u poloviny pacientů léčených infliximabem, kteří byli na začátku ANA negativní, vyvinula během studie pozitivita na ANA ve srovnání přibližně s jednou pětinou pacientů léčených placebem. Protilátky proti dsDNA byly nově detekovány u přibližně 17 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 0 % u placebem léčených pacientů. V posledním vyhodnocení 57 % pacientů léčených infliximabem zůstávalo pozitivní na protilátky proti dsDNA. Nicméně zprávy o lupusu nebo lupus-like syndromu zůstávají méně časté (viz bod 4.4). Další zvláštních populacích Starší pacienti

V klinických studiích revmatoidní artritidy byl výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem + methotrexátem (11,3 %) než u pacientů mladších 65 let

• (4,6 %). U pacientů léčených samotným methotrexátem byl u pacientů ve věku 65 let a starších výskyt závažných infekcí 5,2 % oproti 2,7 % u pacientů mladších 65 let (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Podání jednotlivých intravenózních dávek až do 20 mg/kg nemělo toxický účinek a po podání opakovaných dávek subkutánního přípravku Remsima až do 240 mg nebyly pozorovány žádné toxické účinky. Pro předávkování přípravkem Remsima neexistuje žádná specifická léčba. V případě předávkování se má pacient léčit symptomaticky a dle potřeby mají být použita podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), ATC kód: L04AB02

Remsima je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com

Mechanismus účinku Infliximab je chimérická lidská-myší monoklonální protilátka, která se váže s vysokou afinitou na rozpustné a transmembránové formy TNFα, ale ne na lymfotoxin α (TNFß). Farmakodynamické účinky Infliximab inhibuje funkční aktivitu TNFα v širokém spektru in vitro biologických metodik. Infliximab zabraňoval vývoji polyartritidy u transgenních myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako výsledek vrozené exprese lidského TNFα, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil hojení erodovaných kloubů. In vivo tvoří infliximab velmi rychle stabilní komplexy s lidským TNFα, a současně s tím ztrácí TNFα svou bioaktivitu. V kloubech pacientů s revmatoidní polyartritidou byly nalezeny zvýšené koncentrace TNFα, které korelují se zvýšenou aktivitou nemoci. Léčba infliximabem redukovala u revmatoidní artritidy infiltraci zánětlivých buněk do zanícené oblasti kloubu, jakož i expresi molekul zprostředkujících celulární adhesi, chemotaxi a tkáňovou degradaci. Po léčbě infliximabem byl u pacientů prokázán pokles sérových hladin interleukinu 6 (IL-6) a C-reaktivního proteinu (CRP), a zvýšení hladin hemoglobinu u pacientů s revmatoidní artritidou se sníženými hladinami hemoglobinu, ve srovnání s hodnotami před léčbou. Periferní krevní lymfocyty dále nevykazovaly signifikantní pokles v počtu nebo v proliferativních odpovědích na in vitro mitogenní stimulaci ve srovnání s buňkami neléčených pacientů. U pacientů s psoriázou vedla léčba infliximabem k poklesu epidermálního zánětu a normalizaci diferenciace keratinocytů v psoriatických placích. U psoriatické artritidy snížilo krátkodobé podávání infliximabu počet T-lymfocytů a cév v synovii i psoriaticky změněné kůži. Histologické hodnocení biopsií kolonu, získaných před léčbou a za čtyři týdny po podání infliximabu prokázalo významný pokles detekovatelného TNFα. Léčba pacientů s Crohnovou chorobou infliximabem vedla též k podstatnému snížení obvykle zvýšených sérových hladin markeru zánětu, CRP. Celkový počet leukocytů v periferní krvi byl u pacientů léčených infliximabem ovlivněn jen zcela minimálně, i když změny lymfocytů, monocytů a neutrofilů odrážely posuny k normálním hodnotám. Mononukleáry v periferní krvi (PBMC) u pacientů léčených infliximabem vykazovaly ve srovnání s neléčenými pacienty nezmenšenou proliferativní reaktivitu na stimuly, a k žádným podstatným změnám nedocházelo po léčbě infliximabem ani v produkci cytokinů stimulovanými PBMC. Analýza mononukleárních buněk lamina propria, získaných biopsií střevní sliznice, prokázala, že podávání infliximabu vede k poklesu počtu buněk schopných exprese TNFα a interferonu γ. Dodatečné histologické studie přinesly důkazy toho, že léčba infliximabem omezuje infiltraci zánětlivých buněk do postižených oblastí střeva a hladiny markerů zánětu v těchto místech. Endoskopická vyšetření střevní sliznice prokázala u pacientů léčených infliximabem, že se sliznice hojí.

Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida u dospělých Intravenózní podání

Účinnost infliximabu k intravenóznímu podání byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, pivotních klinických hodnoceních: ATTRACT a ASPIRE. V obou studiích bylo povoleno současné podávání stabilních dávek kyseliny listové, perorálních kortikosteroidů (≤ 10 mg/den) a/nebo nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID).

Primárními cílovými parametry byly redukce známek a příznaků, stanovených podle kritérií ACR (ACR20 pro ATTRACT, orientační bod ACR-N pro ASPIRE), prevence strukturálního poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce. Redukce známek a příznaků byla definována jako nejméně 20 % zlepšení (ACR 20) jak u, bolesti, tak u otoku kloubů, a u 3 z následujících 5 kritérií: (1) celkové hodnocení zkoušejícího, (2) celkové hodnocení pacienta, (3) měření funkce/invalidity, (4) vizuální analogová stupnice hodnocení bolesti a (5) sedimentace erytrocytů nebo C-reaktivní protein. ACR-N

• užívá stejná kriteria jako ACR20, počítáno podle nejnižšího procenta zlepšení bolesti i otoku kloubů, počtu citlivých kloubů a mediánu 5 zbývajících kritériíodpovědi ACR. Strukturální poškození kloubů (eroze a zúžení kloubní štěrbiny) u rukou i nohou bylo hodnoceno změnou oproti výchozí hodnotě podle Sharpova bodovacího systému v modifikaci van der Heijdové 0-440 („van der Heijde-modified Sharp score“). K měření průměrné změny fyzické funkce oproti výchozím hodnotám u pacientů v průběhu času bylo použito dotazníku HAQ (Health Assessment Questionnaire scale 0-3).

V klinickém hodnocení ATTRACT kontrolovaném placebem, kterého se zúčastnilo 428 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou navzdory léčbě methotrexátem, byly hodnoceny odpovědi ve 30. a 54. a

102. týdnu. Přibližně 50 % pacientů bylo ve funkční třídě III. Pacientům bylo podáváno placebo,

• 3 mg/kg nebo 10 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 4. nebo 8. týden. Všichni pacienti dostávali 6 měsíců před zařazením do studie stabilní dávky methotrexátu (medián 15 mg/týden) a zůstali na stabilních dávkách v průběhu studie. Výsledky v 54. týdnu (ACR20, celkové „van der Heijde-modified Sharp score“, a HAQ) jsou uvedeny

• v Tabulce 3. Vyšší stupně klinické odpovědi (ACR 50 a ACR 70) byly pozorovány ve 30. a 54. týdnu

• u všech skupin pacientů léčených infliximabem ve srovnání s methotrexátem samotným.

Redukce v rychlosti progrese strukturálního poškození kloubů (eroze a zúžení kloubní štěrbiny) byla pozorována v 54. týdnu u všech skupin pacientů léčených infliximabem (Tabulka 3).

Účinky pozorované v 54. týdnu přetrvávaly až do 102. týdne. Vzhledem k velkému počtu pacientů vyřazených z léčby nemohla být definována závažnost rozdílu účinku mezi skupinou pacientů léčených infliximabem a samotným methotrexátem.

Tabulka 3 Účinky na ACR20, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54. týdnu, ATTRACT

Infliximabb Kontrolaa 3 mg/kg

Celkem infliximabb

• 3 mg/kg každých
• 4 týdnů

10 mg/kg každých

10 mg/kg každých

každých 8 týdnů

8 týdnů

4 týdnů

Pacienti s ACR20 odpovědí/pacienti hodnocení (%)c

15/88 (17 %)

36/86 (42 %)

41/86 (48 %)

51/87 (59 %)

48/81 (59 %)

176/340 (52 %)

Celkové skóred (van der Heijde-modified Sharp score) Změna oproti výchozí hodnotě (průměr ± SDc)

7.0±10.3 1.3 ± 6.0 1.6 ± 8.5 0.2 ± 3.6 -0.7 ± 3.8

0.6 ± 5.9

Mediánc (Rozsah mezi kvartily)

4.0 (0.5,9.7)

0.5 (-1.5,3.0)

0.1 (-2.5,3.0)

0.5 (-1.5,2.0)

-0.5 (-3.0,1.5)

0.0 (-1.8,2.0)

Pacienti bez zhoršení/pacienti hodnocení (%)c

13/64 (20 %)

34/71 (48 %)

35/71 (49 %)

37/77 (48 %)

44/66 (67 %)

150/285 (53 %)

Změna HAQ oproti výchozí hodnotě v průběhu časue (pacienti hodnocení)

87 86 85 87 81 339

Průměr ± SDc 0.2 ± 0.3 0.4 ± 0.3 0.5 ± 0.4 0.5 ± 0.5 0.4 ± 0.4 0.4 ± 0.4

• a Kontroly = všichni pacienti měli aktivní RA i když byli léčeni stabilními dávkami methotrexátu po dobu 6 měsíců před zařazením a zůstali na stabilních dávkách během studie. Souběžné podávání stabilních dávek perorálních kortikosteroidů (≤ 10 mg/den) a/nebo NSAID bylo povoleno, a jako doplněk byla podávána kyselina listová.
• b Všechny dávky infliximabu, podávané v kombinaci s methotrexátem a kyselinou listovou, s některými kortikosteroidy a/nebo NSAID
• c p< 0,001, pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání s kontrolní skupinou
• d Větší hodnoty znamenají větší poškození kloubů
• e HAQ = Health Assessment Questionnaire; větší hodnoty znamenají menší invaliditu

Ve studii ASPIRE, které se zúčastnilo 1 004 pacientů dosud neléčených methotrexátem s časnou (≤ 3 roky trvání choroby, medián 0,6 roku) aktivní revmatoidní artritidou, byly hodnoceny odpovědi

• v 54. týdnu (medián oteklých a citlivých kloubů byl 19, respektive 31). Všem pacientům byl podáván methotrexát (optimalizováno na 20 mg/týden v 8 týdnu) a placebo, 3 mg/kg nebo 6 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 8. týden. Výsledky z 54. týdnu jsou uvedeny v Tabulce 4.

Po 54 týdnech bylo výsledkem léčby dávkami infliximabu + methotrexátu statisticky významně větší zlepšení známek a symptomů ve srovnání se samotným methotrexátem, jak prokázal poměr pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20, ACR 50 a ACR 70.

Ve studii ASPIRE mělo více než 90 % pacientů nejméně dvě vyhodnotitelná rentgenová vyšetření. Snížení rychlosti progrese strukturálního poškození byla zjištěna ve 30. a 54. týdnu u skupiny léčené infliximabem + metotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem.

Tabulka 4 Účinky na ACRn, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54. týdnu, ASPIRE

Infliximab + MTX

Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Kombinace Randomizovaní pacienti 282 359 363 722 Procento zlepšení ACR Průměr ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1 Změna oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre (van der Heijde modified Sharp scoreb) Průměr ± SDa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68 Medián 0,43 0,00 0,00 0,00 Zlepšení oproti výchozí hodnotě v HAQ, zprůměrováno v průběhu času od 30. do 54. týdnec Průměr ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 a p < 0,001 pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání s kontrolní skupinou b Větší hodnoty znamenají větší poškození kloubu c HAQ = Health Assessment Questionnaire: větší hodnoty ukazují menší invaliditu d p = 0,030 a < 0,001 pro skupiny pacientů léčených 3 mg/kg a 6 mg/kg ve srovnání s placebem

• MTX

Ú daje podporující titrování dávky u revmatoidní artritidy vycházejí ze studií ATTRACT, ASPIRE a START. START byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, trojramenná studie bezpečnosti na paralelních skupinách. V jednom z ramen studie (skupina 2, n=329) bylo umožněno titrovat dávku u pacientů s nedostatečnou odpovědí z 3 mg/kg postupným zvyšováním dávky o

• 1,5 mg/kg až na 9 mg/kg. Většina (67 %) těchto pacientů nepotřebovala žádnou titraci dávky. Z pacientů, kteří tuto titraci potřebovali, dosáhlo 80 % klinické odpovědi a u většiny z nich (64 %) k tomu stačilo pouze jedno zvýšení o 1,5 mg/kg. Subkutánní podání

Účinnost subkutánně podávaného infliximabu u pacientů s revmatoidní artritidou byla hodnocena v randomizované pivotní studii fáze I/III s paralelními skupinami, sestávající ze dvou částí: 1. části ke stanovení optimální dávky subkutánně podávaného infliximabu a 2. části k prokázání noninferiority z hlediska účinnosti léčby subkutánně podávaným infliximabem v porovnání s intravenózně podávaným infliximabem v uspořádání s dvojitě zaslepenou skupinou.

Ve 2. části této studie bylo z 357 pacientů, kteří byli zařazeni do skupiny léčené 2 dávkami přípravku Remsima 3 mg/kg intravenózně v 0. a 2. týdnu, 167 pacientů randomizováno do skupiny léčené přípravkem Remsima 120 mg subkutánně v 6. týdnu a každé 2 týdny až do 54. týdne, zatímco 176 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené přípravkem Remsima 3 mg/kg intravenózně v 6., 14. a 22. týdnu a poté přešli na přípravek Remsima 120 mg podávaný subkutánně ve 30. týdnu jednou za 2 týdny až do 54. týdne. Současně jim byl podáván také methotrexát.

Primárním cílovým parametrem studie byl léčebný rozdíl změny skóre DAS28 (CRP) ve 22. týdnu oproti výchozímu stavu. Odhadovaný léčebný rozdíl byl 0,27 s odpovídající dolní hranicí oboustranného 95% intervalu spolehlivosti [IS] 0,02 (95% IS: 0,02, 0,52), což bylo více než předem stanovené noninferioritní rozpětí -0,6 a poukazovalo na noninferioritu přípravku Remsima k subkutánnímu podání oproti přípravu Remsima k intravenóznímu podání.

Analýza účinnosti ostatních cílových parametrů prokázala, že profil účinnosti přípravku Remsima k subkutánnímu podání v porovnání s přípravkem Remsima k intravenóznímu podání u pacientů s RA byl z hlediska aktivity onemocnění měřené dle DAS28 (CRP a ESR) a odpovědi ACR až do 54. týdne obecně srovnatelný. Průměrné skóre DAS28 (CRP) a DAS28 (ESR) se v jednotlivých časových bodech oproti výchozímu stavu postupně snižovalo až do 54. týdne v obou léčebných ramenech (viz tabulka 5 a tabulka 6).

Tabulka 5 Střední (SD) skutečné hodnoty DAS28 (CRP a ESR)

DAS28 (CRP) DAS28 (ESR) Remsima i.v. 3 mg/kgb (N = 174)

Remsima s.c. 120 mg (N = 165) Výchozí hodnota 5,9 (0,8) 6,0 (0,8) 6,6 (0,8) 6,7 (0,8)

Remsima s.c. 120 mg (N = 165)

Remsima i.v. 3 mg/kgb (N = 174)

Návštěva

6. týden 4,1 (1,2) 4,0 (1,2) 4,8 (1,3) 4,6 (1,2)

7. týden 3,5 (1,2)a 3,3 (1,1)a 4,1 (1,3) 4,0 (1,1) 54. týden 2,9 (1,2)b 2,8 (1,1) 3,4 (1,3)b 3,4 (1,2)

• a Oboustranný 95% IS k určení rozdílu v průměrné změně skóre DAS28 (CRP) oproti výchozímu stavu ve 22. týdnu byl mnohonásobně vyšší než předdefinované noninferioritní rozpětí -0,6.
• b Pacienti přešli z i.v. podávaného přípravku Remsima na s.c. podávaný přípravek Remsima ve 30. týdnu.

Tabulka 6 Podíl pacientů dosahujících klinické odpovědi dle kritérií ACR

ACR20 ACR50 ACR70

Remsima s.c. 120 mg (N = 165)

Remsima s.c. 120 mg (N = 165)

Remsima s.c. 120 mg (N = 165)

Remsima i.v. 3 mg/kga (N = 174)

Remsima i.v. 3 mg/kga (N = 174)

Remsima i.v. 3 mg/kga (N = 174)

Návštěva

6. týden 103 (59,2 %) 107 (64,8 %) 45 (25,9 %) 47 (28,5 %) 18 (10,3 %) 19 (11,5 %)

7. týden 137 (78,7 %) 139 (84,2 %) 90 (51,7 %) 85 (51,5 %) 49 (28,2 %) 46 (27,9 %) 54. týden 125 (71,8 %)a 132 (80,0 %) 101 (58,0 %)a 108 (65,5 %) 68 (39,1 %)a 77 (46,7 %)

a Pacienti přešli z i.v. podávaného přípravku Remsima na s.c. podávaný přípravek Remsima ve 30. týdnu.

Neexistují žádné klinické studie s přípravkem Remsima 120 mg podávaným subkutánně bez

• intravenózních nasycovacích dávek infliximabu u pacientů s revmatoidní artritidou. Avšak populační farmakokinetické a farmakokinetické/farmakodynamické modelování a simulace předpověděly srovnatelnou expozici (AUC za 8 týdnů) a účinnost (odpověď DAS28 a ACR20) infliximabu od

6. týdne u pacientů s revmatoidní artritidou léčených přípravkem Remsima 120 mg podávaným bez

• intravenózních nasycovacích dávek infliximabu v porovnání s přípravkem Remsima 3 mg/kg podávaným intravenózně v 0., 2. a 6. týdnu a poté každých 8 týdnů. Crohnova choroba u dospělých Intravenózní podání

Zahajovací léčba u středně těžké až těžké Crohnovy choroby Účinnost jednorázového intravenózního podáníinfliximabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s podáváním různě velkých dávek, do níž bylo zařazeno 108 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou („Crohn´s Disease Activity Index“ (CDAI) ≥ 220 ≤ 400). Z těchto 108 pacientů jich bylo 27 léčeno doporučenými dávkami infliximabu 5 mg/kg. Všichni tito pacienti se vyznačovali neadekvátní odpovědí na předchozí konvenční léčbu. Nemocní zařazení do studie mohli pokračovat v současném užívání stabilních dávek konvenční léčby, což také v 92 % případů nastalo.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat léčebnou odpověď, definovanou poklesem CDAI o ≥ 70 bodů oproti výchozí hodnotě ve 4. týdnu studie, a to bez nutnosti zvýšení užívání léčivých přípravků nebo provedení chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu. Pacienti, u nichž byla ve 4. týdnu zaznamenána léčebná odpověď, byli dále sledování až do

12. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, u nichž bylo možno ve 4. týdnu zaznamenat klinickou remisi (CDAI < 150) a celková odpověď na léčbu.

Ve 4. týdnu po podání jedné dávky bylo dosaženo klinické odpovědi u 22 z 27 (81 %) pacientů léčených infliximabem v dávce 5 mg/kg ve srovnání se 4 z 25 (16 %) pacientů léčených placebem (p < 0,001). Ve 4. týdnu bylo také u 13 z 27 (48 %) infliximabem léčených pacientů dosaženo klinické remise (CDAI < 150) ve srovnání s 1 z 25 (4 %) pacientů léčených placebem. Léčebná odpověď byla pozorována v průběhu 2 týdnů s maximální odpovědí ve 4. týdnu. Při posledním vyšetření ve

12. týdnu 13 z 27 (48 %) infliximabem léčených pacientů stále odpovídalo na léčbu. Udržovací léčba u středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby u dospělých Účinnost opakovaných infuzí s intravenózním infliximabem byla studována v jednoroční klinické studii (ACCENT I). Všem 573 pacientům se středně závažnou až závažnou aktivní Crohnovou chorobou (CDAI ≥ 220 ≤ 400) byla aplikována jedna infuze dávky 5 mg/kg v týdnu 0. U 178 z 580 zařazených pacientů (30,7 %) se jednalo o těžký stupeň choroby (skóre CDAI > 300 a souběžně podávané kortikoidy a/nebo imunosupresiva), což odpovídalo populaci určené v indikaci (viz bod 4.1).

Ve druhém týdnu se u všech pacientů hodnotila klinická odpověď a byli randomizováni do jedné ze

• 3 léčených skupin; skupina léčená placebem, skupina na udržovací léčbě 5 mg/kg a skupina na udržovací léčbě 10 mg/kg. Všechny 3 skupiny dostaly opakované infuze v týdnu 2 a 6 a pak každý

8. týden. Z 573 randomizovaných pacientů bylo u 335 (58 %) dosaženo klinické odpovědi ve 2. týdnu. Tito pacienti byli klasifikováni jako respondéři 2. týdne a byli zahrnuti do primární analýzy (viz Tabulka 7). Mezi pacienty, kteří byli ve 2. týdnu klasifikováni jako non-respondéři, bylo v 6. týdnu dosaženo klinické odpovědi u 32 % (26/81) z placebové skupiny a 42 % (68/183) ze skupiny s infliximabem. Později se obě skupiny počtem pozdních respondérů nelišily. Ko-primárními cílovými parametry byly podíl pacientů v klinické remisi (CDAI< 150) ve 30. týdnu a doba do ztráty odpovědi až do 54. týdne. Po 6. týdnu bylo povoleno snížit dávku kortikoidů.

Tabulka 7 Vliv na míru odpovědi a remise, údaje z klinického hodnocení ACCENT I (respondéři 2. týdne)

ACCENT I (respondéři 2. týdne) % pacientů

Placebo Udržovací léčba (n=110)

Infliximab Udržovací léčba 5 mg/kg (n=113) (hodnota p)

Infliximab Udržovací léčba 10 mg/kg (n=112) (hodnota p)

Medián času do ztráty odpovědi až do

19 týdnů 38 týdnů (0,002)

54 týdnů (< 0,001)

54. týdne

55. týden Klinická odpověďa 27,3 51,3

59,1 (< 0,001) Klinická remise 20,9 38,9

(< 0,001)

45,5 (< 0,001) Remise bez steroidů 10,7 (6/56) 31,0 (18/58)

(0,003)

36,8 (21/57) (0,001)

(0,008)

54. týden Klinická odpověďa 15,5 38,1

47,7 (< 0,001) Klinická remise 13,6 28,3

(< 0,001)

38,4 (< 0,001) Setrvalá remise bez steroidůb

(0,007)

17,9 (10/56) (0,075)

28,6 (16/56) (0,002)

5,7 (3/53)

• a Snížení CDAI ≥ 25 % a ≥ 70 bodů.
• b CDAI < 150 ve 30. i 54. týdnu a 3 měsíce před 54. týdnem bez kortikoidů u pacientů, kteří při zařazení užívali kortikoidy.

Od 14. týdne mohli pacienti, kteří odpovídali na léčbu, ale následně došlo k vytracení jejich klinického prospěchu, přejít na dávku infliximabu o 5 mg/kg vyšší než byla dávka, ke které byli původně randomizováni. Osmdesát devět procent (50/56) pacientů, u kterých došlo ke ztrátě klinické odpovědi na udržovací léčbu infliximabem v dávce 5 mg/kg, po 14. týdnu odpovídalo na léčbu infliximabem v dávce 10 mg/kg.

Zlepšení měřítek kvality života, snížení hospitalizací souvisejících s chorobou a užívání kortikosteroidů bylo zřejmé ve 30. a 54. týdnu u skupin na udržovací léčbě infliximabem v porovnání se skupinou na udržovací léčbě placebem.

Infliximab s AZA nebo bez AZA byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii s aktivním komparátorem (SONIC) u 508 dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou Crohnovou chorobou (CDAI ≥ 220 ≤ 450), kteří v minulosti nebyli léčeni biologickou léčbou a imunosupresivy a měli medián trvání choroby 2,3 roku. Na začátku 27,4 % pacientů užívalo systémové

kortikosteroidy, 14,2 % pacientů užívalo budesonid a 54,3 % pacientů užívalo sloučeniny 5-ASA. Pacienti byli randomizováni do skupin s AZA v monoterapii, infliximabem v monoterapii nebo infliximabem a AZA v kombinované léčbě. Infliximab byl podáván v dávce 5 mg/kg v 0., 2., 6. týdnu a poté každý 8 týden. AZA byl podáván v denní dávce 2,5 mg/kg.

Primárním cílovým parametrem této studie byla remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu, která byla definována jako pacient v klinické remisi (CDAI < 150), který po dobu nejméně 3 týdnů neužíval perorální systémové kortikosteroidy (prednison nebo jeho ekvivalenty) nebo budesonid v dávce > 6 mg/den. Výsledky viz Tabulka 8. Podíl pacientů se slizničním hojením v 26. týdnu byl signifikantně vyšší ve skupinách infliximab s AZA v kombinaci (43,9 % p< 0,001) a

• infliximabu v monoterapii (30,1 %, p=0,023) ve srovnání se skupinou AZA v monoterapii (16,5 %).

Tabulka 8 Procento pacientů, kteří dosáhli klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu, SONIC Monoterapie AZA

Monoterapie Infliximab

Kombinovaná terapie Infliximab + AZA

26. týden Všichni randomizovaní pacienti 30,0 % (51/170) 44,4 % (75/169)

56,8 % (96/169) (p < 0,001)*

(p=0,006)*

• Hodnoty p reprezentují jednotlivé léčebné skupiny s infliximabem ve srovnání s monoterapií AZA.

Obdobné trendy v dosažení klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy byly pozorovány v 50. týdnu. Navíc bylo při užívání infliximabu pozorováno zlepšení kvality života, měřené dle IBDQ.

Zahajovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi Účinnost byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do níž bylo zařazeno 94 pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi, trvající nejméně 3 měsíce. Z nich bylo

• 31 léčeno intravenózním podáním infliximabu v dávce 5 mg/kg. Přibližně 93 % z účastníků studie bylo v předchozím období léčeno antibiotiky nebo imunosupresivy.

Současné užívání stálých dávek léků konvenční terapie bylo povoleno a 83 % pacientů pokračovalo alespoň v jedné z těchto terapií. Nemocní dostávali tři dávky infliximabu nebo placeba, a to v 0., 2. a

6. týdnu. Pacienti byli sledováni celkem po dobu 26 týdnů. Primárním cílovým parametrem bylo procento pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat klinickou odpověď, definovanou jako pokles počtu píštělí, drénovatelných mírnou kompresí, o ≥ 50 % oproti výchozí hodnotě, a to nejméně při dvou po sobě následujících návštěvách lékaře s odstupem 4 týdnů, bez nutnosti zvyšovat užívání léčivých přípravků nebo nutnosti chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu.

Ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg dosáhlo klinické odpovědi 21 z 31 (68 %) pacientů (p=0,002), zatímco u pacientů dostávajících placebo to bylo 8 ze 31 (26 %) pacientů. Medián doby do nástupu klinické odpovědi činil ve skupině léčené infliximabem 2 týdny. Medián trvání klinické odpovědi byl 12 týdnů. Uzavření píštěle se podařilo dosáhnout u 55 % pacientů léčených infliximabem, ale jen u 13 % pacientů ze skupiny placebové (p=0,001).

Udržovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi Účinnost opakovaných infuzí infliximabu u pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byla hodnocena v jednoroční klinické studii (ACCENT II). Celkem 306 pacientů dostalo 3 dávky intravenózního infliximabu 5 mg/kg v týdnu 0, 2 a 6. Na začátku mělo 87 % pacientů perianální píštěle, 14 % abdominální píštěle a 9 % rektovaginální píštěle. Medián skóre CDAI byl 180. Ve

14. týdnu proběhlo hodnocení klinické odpovědi u 282 pacientů, kteří pak byli randomizováni do skupin, které dostávaly buď placebo nebo 5 mg/kg infliximabu každý 8 týden po dobu 46 týdnů.

Respondéři 14. týdne (195/282) byli analyzováni na primární cílový parametr, kterým byla doba od randomizace do ztráty odpovědi (viz Tabulka 9). Po 6. týdnu bylo možné snižovat dávku kortikoidů.

Tabulka 9 Vliv na míru odpovědi, údaje ze studie ACCENT II (respondéři 14. týdne)

ACCENT II (respondéři 14. týdne) Placebo Udržovací léčba (n=99)

Infliximab Udržovací léčba (5 mg/kg) (n=96)

Hodnota p

Medián času do ztráty odpovědi až do

14 týdnů > 40 týdnů < 0,001

54. týdne

55. týden Odpověď píštělí (%) a 23,5 46,2 0,001 Úplná odpověď píštělí (%)b 19,4 36,3 0,009 a A ≥ 50 % snížení počtu drénujících píštělí oproti výchozímu stavu za období ≥ 4 týdny. b Absence jakýchkoli drénujících píštělí.

Počínaje 22. týdnem mohli pacienti, kteří původně odpovídali na léčbu a následně došlo ke ztrátě odpovědi, přejít k aktivní nové léčbě každých 8 týdnů, s dávkou infliximabu o 5 mg/kg vyšší než byla dávka, ke které byli původně randomizováni. Mezi pacienty ze skupiny s dávkou infliximabu 5 mg/kg, kteří po 22. týdnu přešli na vyšší dávku z důvodu ztráty odpovědi píštělí, celkem 57 % (12/21) odpovědělo na novou terapii infliximabem v dávce 10 mg/kg každých 8 týdnů.

Nebyl signifikantní rozdíl mezi infliximabem a placebem v poměru pacientů s udrženým uzavřením všech píštělí do 54. týdne, dále nebyl signifikantní rozdíl v symptomech, jako jsou proktalgie, abscesy a infekce močového traktu nebo v počtu nově vzniklých píštělí během léčby.

Udržovací léčba infliximabem podávaným každých 8 týdnů oproti placebu významně snižovala potřebu hospitalizací spojených s nemocí a chirurgických zákroků. Navíc bylo pozorováno snížení

• užívání kortikosteroidů a zlepšení kvality života. Subkutánní podání

Účinnost subkutánně podávaného infliximabu u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou a aktivní ulcerózní kolitidou byla hodnocena v nezaslepené, randomizované studii fáze I s paralelními skupinami sestávající ze dvou částí: 1. části ke stanovení optimální dávky subkutánně podávaného infliximabu a 2. části k prokázání noninferiority z hlediska FK subkutánně podávaného infliximabu v porovnání s léčbou intravenózně podávaným infliximabem.

• V 1. části této studie bylo 45 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou zařazeno k intravenóznímu podání 2 dávek přípravku Remsima 5 mg/kg v 0. a 2. týdnu a následně bylo randomizováno 44 pacientů do čtyř kohort k podávání: přípravku Remsima 5 mg/kg intravenózně (n = 13) v 6. týdnu a každých 8 týdnů až do 54. týdne, přípravku Remsima 120 mg subkutánně (n = 11), přípravku Remsima 180 mg subkutánně (n = 12) nebo přípravku Remsima 240 mg subkutánně (n = 8) v 6. týdnu a každé 2 týdny až do 54. týdne.

• V 2. části této studie ze 136 pacientů (57 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou a 79 pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou), kteří byli zařazeni k podání 2 dávek přípravku Remsima 5 mg/kg intravenózně v 0. a 2. týdnu, bylo 66 pacientů (28 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou a 38 pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou) randomizováno k podávání přípravku Remsima 120/240 mg subkutánně v 6. týdnu a každé 2 týdny až do 54. týdne, zatímco 65 pacientů (25 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou a 40 pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou) bylo randomizováno k podávání přípravku Remsima 5 mg/kg intravenózně v 6., 14. a 22. týdnu, a pak bylo převedeno na podávání přípravku Remsima 120/240 mg v subkutánní formě od 30. týdne jednou za každé 2 týdny až do 54. týdne. Dávkování subkutánní formy přípravku Remsima 120/240 mg bylo stanoveno na základě tělesné hmotnosti pacienta v 6. týdnu pro pacienty, kteří dostávali přípravek Remsima subkutánně, a ve 30. týdnu pro pacienty, kteří přešli na subkutánní formu přípravku Remsima (subkutánní forma přípravku Remsima 120 mg pro pacienty < 80 kg; 240 mg pro pacienty ≥ 80 kg).

• U pacientů s aktivní Crohnovou chorobou byly deskriptivní výsledky účinnosti po léčbě přípravkem Remsima 120 mg v subkutánní formě obecně srovnatelné s přípravkem Remsima 5 mg/kg v intravenózní formě s ohledem na klinickou odpověď (odpověď CDAI-70 definovaná jako snížení indexu CDAI ≥ 70 bodů a odpověď CDAI-100 definovaná jako ≥ 100 bodů od výchozího stavu), klinickou remisi (definovanou jako absolutní skóre CDAI < 150 bodů) a endoskopické vyšetření (endoskopická odpověď definovaná jako snížení celkového zjednodušeného endoskopického skóre aktivity Crohnovy choroby (SES-CD) ≥ 50 % oproti výchozí hodnotě a endoskopická remise definovaná jako absolutní skóre SES-CD ≤ 2 body).

Účinnost subkutánně podávaného infliximabu u pacientů s aktivní Crohnovou chorobou byla také hodnocena ve dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii u 343 dospělých pacientů se středně těžkouaž těžkou aktivníCrohnovou chorobou (CDAI 220 až 450 bodů) s nedostatečnou odpovědí na konvenční léčbu (LIBERTY-CD). Souběžná léčba stabilními dávkami aminosalicylátů, kortikosteroidů, antibiotik a/nebo imunomodulátorů byla povolena. Dávka kortikosteroidů byla po

10. týdnu snižována. Pacienti klasifikovaní v 10. týdnu jako respondéři na základě CDAI-100 po třech i.v. infuzích infliximabu v dávce 5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu byli poté randomizováni k podávání buď subkutánní injekce infliximabu v dávce 120 mg nebo placeba jednou za 2 týdny od 10. týdne do 54. týdne.

Ko-primárními cílovými parametry byly klinická remise (podle CDAI) a endoskopická odpověď v 54. týdnu. Klinická remise byla definována jako absolutní skóre CDAI < 150 bodů a endoskopická odpověď byla definována jako 50% snížení skóre SES-CD oproti výchozímu stavu. Hlavní sekundární cílové parametry byly odpověď ve skóre CDAI-100 a endoskopická remise v 54. týdnu.

Ve studii LIBERTY-CD pacienti léčení subkutánním infliximabem v doporučené dávce (120 mg jednou za 2 týdny) dosáhli klinické remise (na základě CDAI), endoskopické odpovědi, odpovědi v CDAI-100 a endoskopické remise častěji než při podávání placeba (tabulka 10).

Tabulka 10 Klinická remise, endoskopická odpověď, odpověď na základě CDAI-100 a endoskopická remise ve studii LIBERTY-CD

Infliximab s.c. 120 mg (n = 231)

Placebo (n = 112)

Rozdíl v léčbě a 95 % CI

Cílový parametra

Klinická remise (na základě CDAI) v 54. týdnub

32,1 % (20,9; 42,1)

62,3 % 32,1 %

Endoskopická odpověď v 54. týdnuc

34,6 % (24,1 43,5) Odpověď CDAI-100 v 54. týdnud 65,8 % 38,4 %

51,1 % 17,9 %

28,9 % (17,7; 39,2) Endoskopická remise v 54. týdnue 34,6 % 10,7 %

24,9 % (15,4; 32,8)

• a Pacienti, kteří měli mezi 22. a 54. týdnem ztrátu odpovědi, mohli být v rameni s infliximabem i v rameni s placebem převedeni na infliximab v dávce 240 mg. Pacienti, kteří byli převedeni, jsou považováni za non-respondéry.
• b Definována jako absolutní skóre CDAI <150 bodů.
• c Definována jako 50 % snížení skóre SES-CD oproti výchozímu stavu.
• d Definována jako absolutní skóre SES-CD ≤ 4 a snížení alespoň o 2 body oproti výchozímu stavu, bez podskóre > 1.

Ve studii LIBERTY-CD byla od 22. týdne povolena úprava dávky subkutánního infliximabu na 240 mg u pacientů, kteří na začátku léčby odpovídali, ale pak ztratili odpověď, jak ve skupině se subkutánním infliximabem v dávce 120 mg, tak ve skupině s placebem. Ztráta odpovědi byla definována jako zvýšení skóre CDAI na ≥ 100 bodů ze skóre CDAI v 10. týdnu, s celkovým skóre ≥ 220. Z pacientů, kteří byli respondéry na intravenózní infliximab v 10. týdnu a kteří splnili kritéria

pro ztrátu odpovědi ve 22. týdnu nebo po něm a byla jim zvýšena dávka subkutánního infliximabu na 240 mg, 21/34 (61,8 %) znovu dosáhlo odpovědi CDAI-100 v 54. týdnu. Ke spontánnímu dosažení odpovědi bez úpravy dávky došlo u 1/7 pacientů v každé skupině (infliximab s.c 120 mg a placebo). Se zahrnutím fáze otevřeného pokračování studie LIBERTY-CD dostávalo infliximab v dávce 240 mg jako udržovací léčbu celkem 73 pacientů po dobu alespoň 44 týdnů bez relevantních dalších bezpečnostních nálezů v porovnání s dávkou 120 mg.

Ve studii LIBERTY-CD byl hodnocen dopad použití imunosupresiv (azathioprin, 6-merkaptopurin a methotrexát) na účinnost. V primárních a hlavních sekundárních cílových parametrech účinnosti nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi pacienty s imunosupresivy a bez nich.

Ulcerózní kolitida u dospělých Intravenózní podání

Bezpečnost a účinnost intravenózního infliximabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích (ACT 1 a ACT 2) u dospělých pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6 až 12; Endoskopické podskóre ≥2) s nedostatečnou odpovědí na konvenční léčby [perorální kortikosteroidy, aminosalicyláty a/nebo imunomodulátory (6-MP, AZA)]. Byly povoleny současně podávané stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. V obou studiích byli pacienti randomizováni buď do skupiny, ve které užívali placebo, infliximab v dávce 5 mg/kg nebo infliximab v dávce 10 mg/kg v t 0., 2., 6., 14. a 22. týdnu a ve studii ACT 1 ve 30., 38. a 46. týdnu. Snížení dávky kortikosteroidů bylo povoleno po 8. týdnu.

Tabulka 11 Účinky na klinickou odpověď, klinickou remisi a slizniční hojení v 8. a 30. týdnu. Kombinované údaje z ACT 1 a 2.

Infliximab

Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Kombinovaná léčba Randomizované subjekty 244 242 242 484 Procento subjektů s klinickou odpovědí a s trvalou klinickou odpovědí Klinická odpověď v 8. týdnua 33,2 % 66,9 % 65,3 % 66,1 % Klinická odpověď ve 30. týdnua 27,9 % 49,6 % 55,4 % 52,5 % Trvalá odpověď (klinická odpověď v 8. i 30. týdnu)a

19,3 % 45,0 % 49,6 % 47,3 %

Procento subjektů v klinické remisi a trvalé remisi Klinická remise v 8. týdnu 8a 10,2 % 36,4 % 29,8 % 33,1 % Klinická remise ve 30. týdnua 13,1 % 29,8 % 36,4 % 33,1 % Trvalá remise (remise v 8. i 30. týdnu)a

5,3 % 19,0 % 24,4 % 21,7 % Procento subjektů se slizničním hojením

Slizniční hojení v 8. týdnua 32,4 % 61,2 % 60,3 % 60,7 % Slizniční hojení ve 30. týdnua 27,5 % 48,3 % 52,9 % 50,6 % a p < 0,001, u každé skupiny léčené infliximabem oproti placebu.

Účinnost infliximabu do 54. týdne byla hodnocena ve studii ACT 1.

• V 54. týdnu byla zaznamenána klinická odpověď u 44,9 % pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou infliximabem ve srovnání s 19,8 % pacientů ve skupině placeba (p < 0,001). Klinická remise a slizniční hojení se v 54. týdnu vyskytla u větší části pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou infliximabem ve srovnání se skupinou placeba (34,6 % oproti 16,5 %, p < 0,001, resp. 46,1 % oproti 18,2 %, p < 0,001). Podíl pacientů s trvalou odpovědí a trvalou remisí v 54. týdnu byl vyšší u skupiny pacientů užívající kombinovanou léčbu infliximabem než u pacientů ve skupině placeba (37,9 % oproti 14,0 %, p < 0,001 a resp. 20,2 % oproti 6,6 %, p < 0,001).

Větší část pacientů ve skupině kombinované léčby infliximabem mohla přerušit užívání kortikosteroidů bez přerušení klinické remise ve srovnání se skupinou placeba ve 30. týdnu (22,3 % oproti 7,2 %, p < 0,001, kombinovaná analýza dat z ACT 1 a ACT 2) a v 54. týdnu (21,0 % oproti 8,9 %, p=0,022, data z ACT 1).

Analýza sloučených dat ze studií ACT 1 a ACT 2 a jejich prodloužení, hodnocených od začátku po 54 týdnů, prokázala u léčby infliximabem snížení hospitalizací a chirurgických zákroků souvisejících s ulcerózní kolitidou. Počet hospitalizací souvisejících s ulcerózní kolitidou byl významně nižší ve skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg než v placebové skupině (průměrný počet hospitalizací na 100 paciento-roků: 21 a 19 oproti 40 v placebové skupině; p=0,019, respektive p=0,007). Počet chirurgických zákroků souvisejících s ulcerózní kolitidou byl ve skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg také nižší než ve skupině placebové (průměrný počet chirurgických zákroků na 100 paciento-roků: 22 a 19 oproti 34; p=0,145, respektive p=0,022). Podíl subjektů, které podstoupily kdykoli během 54 týdnů po první infuzi hodnoceného léčiva kolektomii, byl sledován ve studiích ACT 1 a ACT 2 i jejich prodlouženích a získaná data pak byla kombinována. Ve skupině s infliximabem v dávce 5 mg/kg a 10 mg/kg podstoupilo kolektomii méně subjektů (28/242, tedy 11,6 % [N.S.], respektive 18/242, tedy 7,4 % [p=0,011]) než ve skupině placebové (36/244; 14,8 %). Snížení incidence kolektomie bylo hodnoceno také v jiné randomizované, dvojitě zaslepené studii (C0168Y06) u hospitalizovaných pacientů (n=45) se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, u kterých se nepodařilo dosáhnout odpovědi na intravenózně podávané kortikosteroidy a u kterých proto bylo vyšší riziko kolektomie. Významně méně kolektomií bylo během 3 měsíců od infuze hodnoceného léčiva provedeno u pacientů, kterým byla aplikována jednotlivá dávka infliximabu 5 mg/kg, než u pacientů, kteří dostávali placebo (29,2 % oproti 66,7 %, p=0,017). Ve studiích ACT 1 i ACT 2 infliximab zlepšil kvalitu života, což potvrdilo statisticky významné zlepšení jak u měřítka specifického pro nemoc, IBDQ, tak zlepšením 36-položkového krátkého dotazníku SF-36. Subkutánní podání

Účinnost subkutánně podávaného infliximabu u pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou byla hodnocena ve 2. části nezaslepené, randomizované studie fáze I s paralelními skupinami. Podrobnosti o studii jsou uvedeny v bodě 5.1 o Crohnově chorobě, subkutánní forma.

• U pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou byly deskriptivní výsledky účinnosti po léčbě přípravkem Remsima 120 mg v subkutánní formě obecně srovnatelné s přípravkem Remsima 5 mg/kg v intravenózní formě s ohledem na klinickou odpověď (definovanou jako snížení celkového skóre Mayo oproti výchozímu stavu nejméně o 3 body a nejméně 30 % nebo snížení částečného skóre Mayo oproti výchozímu stavu nejméně o 2 body doprovázené snížením podskóre rektálního krvácení oproti výchozímu stavu nejméně o 1 bod, nebo absolutní podskóre pro rektální krvácení 0 nebo 1), klinickou remisi (definovanou jako celkové skóre Mayo ≤ 2 body, přičemž žádné individuální podskóre nepřekračuje 1 bod, nebo částečné skóre Mayo ≤ 1 bod) a hojení sliznice (definované jako absolutní endoskopické podskóre 0 nebo 1 v systému hodnocení Mayo). Ankylozující spondylitida u dospělých Intravenózní podání

Účinnost a bezpečnost intravenózního podání infliximabu byly posuzovány ve dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] skóre ≥4 a bolest

• ≥4 na škále 1-10).

• V první studii (P01522), která měla 3měsíční dvojitě zaslepenou fázi, dostávalo 70 pacientů buď

• 5 mg/kg infliximabu, nebo placebo v 0., 2., 6. týdnu (35 pacientů v každé skupině). Počínaje

12. týdnem, začali pacienti léčení placebem dostávat infliximab v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů až do 54. týdne. Po prvním roce klinického hodnocení přešlo 53 pacientů do otevřeného pokračování klinického hodnocení, které trvalo až do 102. týdne.

Ve druhé klinické studii (ASSERT) bylo 279 pacientů randomizováno do skupin s placebem (Skupina 1, n=78) nebo s infliximabem v dávce 5 mg/kg (Skupina 2, n=201), užívanými v 0., 2. a 6. týdnu a pak každých 6 týdnů až do 24. týdne. Posléze všechny subjekty pokračovaly na infliximabu každých 6 týdnů až do 96. týdne. Skupina 1 dostávala 5 mg/kg infliximabu. Ve Skupině 2, po počáteční infuzi ve 36. týdnu, pak pacienti s BASDAI skóre ≥ 3 zjištěným při 2 po sobě jdoucích návštěvách dostávali 7,5 mg/kg infliximabu každých 6 týdnů až do 96. týdne.

V klinickém hodnocení ASSERT bylo zlepšení známek a příznaků pozorováno už 2. týden. Ve

24. týdnu byl počet ASAS 20 respondérů ve skupině s placebem 15/78 (19 %), zatímco ve skupině s infliximabem v dávce 5 mg/kg jich bylo 123/201 (61 %) (p < 0,001). 95 subjektů ze skupiny 2 pokračovalo v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem 80 subjektů, mezi nimi 71 (89 %) ASAS 20 respondérů.

V klinickém hodnocení P01522 bylo zlepšení známek a příznaků také pozorováno již 2. týden. Ve

12. týdnu byl počet BASDAI 50 respondérů v placebové skupině 3/35 (9 %); ve skupině s 5 mg/kg infliximabu jich bylo 20/35 (57 %) (p < 0,01). 53 subjekty pokračovaly v dávce 5 mg/kg každých

• 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem ještě 49 pacientů, mezi nimi 30 (61 %) BASDAI 50 respondérů.

V obou studiích se také významně zlepšila fyzická funkce a kvalita života, vychází-li se z měření pomocí BASFI a skóre fyzické složky SF-36.

Psoriatická artritida u dospělých Intravenózní podání

Účinnost a bezpečnost intravenózního podání infliximabu byla hodnocena v rámci dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií u pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou.

V první klinické studii (IMPACT) byla sledována účinnost a bezpečnost infliximabu u 104 pacientů trpících aktivní polyartikulární psoriatickou artritidou. Během 16 týdnů dvojitě zaslepené fáze dostávali pacienti buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo v 0., 2., 6. a 14. týdnu (52 pacientů v každé skupině). Počínaje 16. týdnem, pacienti léčení placebem začali dostávat infliximab a všichni pacienti následovně 5 mg/kg infliximabu každých 8 týdnů až do 46. týdne. Po prvním roce studie bylo 78 pacientů převedeno do prodloužené nezaslepené fáze, trvající až do 98. týdne.

Ve druhé klinické studiei (IMPACT 2) byla sledována účinnost a bezpečnost infliximabu u 200 pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou (≥ 5 oteklých kloubů a ≥ 5 citlivých kloubů). 46 % pacientů pokračovalo v užívání stabilních dávek methotrexátu (≤ 25 mg/týden). V průběhu první 24týdenní dvojitě zaslepené fáze bylo pacientům v 0., 2., 6., 14. a 22. týdnu podáváno buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo (100 pacientů v každé skupině). V 16. týdnu bylo 47 pacientů s méně než 10% zlepšením oproti výchozímu stavu s ohledem na otok a citlivost kloubů převedeno na podávání infliximabu (časné převedení). Ve 24. týdnu byli všichni pacienti s podávaným placebem převedeni na podávání infliximabu. Přípravek byl poté podáván všem pacientům až do 46. týdne.

Hlavní výsledky hodnocení účinnosti v klinických studiích IMPACT a IMPACT 2 jsou uvedeny níže v tabulce 11:

Tabulka 12 Účinek na ACR a PASI ve studiích IMPACT a IMPACT 2

IMPACT IMPACT 2* Placebo (16. týden)

Infliximab (16. týden)

Infliximab (98. týden)

Placebo (24. týden)

Infliximab (24. týden)

Infliximab (54. týden)

52 52 N/Aa 100 100 100

Randomizovaní pacienti

Odpověď ACR (% z pacientů) n 52 52 78 100 100 100 odpověď ACR 20* 5 (10 %) 34 (65 %) 48 (62 %) 16 (16 %) 54 (54 %) 53 (53 %) odpověď ACR 50* 0 (0 %) 24 (46 %) 35 (45 %) 4 (4 %) 41 (41 %) 33 (33 %) odpověď ACR 70* 0 (0 %) 15 (29 %) 27 (35 %) 2 (2 %) 27 (27 %) 20 (20 %) Odpověď PASI (% pacientů)b n 87 83 82 Odpověď PASI 75**

1 (1 %) 50 (60 %) 40 (48,8 %)

• • Analýza populace ITT (Intention-to-treat), při které byly subjekty s chybějícími údaji uvedeni jako neodpovídající na léčbu.

• a Ú daje z 98. týdne pro IMPACT zahrnují údaje o kombinovaných pacientech s placebem i infliximabem, kteří se účastnili nezaslepeného prodloužení hodnocení.

• b Na základě pacientů s výchozím PASI > 2,5 pro IMPACT a pacientů s > 3 % výchozím BSA psoriatickým postižením kůže pro IMPACT 2.

• ** Odpověď PASI 75 pro IMPACT není zahrnuta vzhledem k nízkému n; p < 0,001 pro infliximab proti placebu ve 24. týdnu pro IMPACT 2.

V rámci klinických hodnocení IMPACT a IMPACT 2 byly zjištěny klinické odpovědi již ve 2. týdnu, které přetrvávaly až do 98. respektive 54. týdne. Účinnost byla potvrzena při současném i bez současného podávání methotrexátu. U pacientů léčených infliximabem bylo pozorováno snížení v parametrech periferní charakteristiky aktivity psoriatické artritidy (jako je počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a přítomnost entezopatie).

V klinickém hodnocení IMPACT 2 se posuzovaly rentgenologické změny. Na začátku, ve 24. a

54. týdnu se shromažďovaly rentgenové snímky rukou a nohou. Léčba infliximabem ve srovnání s placebem zpomalovala progresi poškození periferních kloubů, primárního cílového parametru ve

55. týdnu, vyjadřovaného změnou celkového upraveného skóre vdH-S oproti výchozímu stavu (průměr ± SD byl v placebové skupině 0,82 ± 2,62, naproti tomu v infliximabové skupině činil 0,70 ± 2,53; p < 0,001). Ve skupině s infliximabem zůstával průměr změny celkového upraveného skóre vdH-S v 54. týdnu záporný.

• U pacientů léčených infliximabem bylo zjištěno signifikantní zlepšení fyzické výkonnosti, hodnocené HAQ. Signifikantní zlepšení v kvalitě života závislé na zdraví bylo rovněž prokázáno ve vypracovaných fyzických i mentálních souhrnných skóre škály SF-36 v rámci studie IMPACT 2. Psoriáza u dospělých Intravenózní podání

Účinnost intravenózního podáníinfliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených studiích: SPIRIT a EXPRESS. Pacienti v obou studiích měli psoriázu s plaky (postižený povrch těla [Body Surface Area - BSA] ≥ 10 % a skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti [Psoriasis Area and Severity Index - PASI] ≥ 12). Primárním cílovým parametrem bylo v obou studiích procento pacientů, kteří v desátém týdnu dosáhli ≥ 75 % zlepšení oproti původním hodnotám PASI.

Studie SPIRIT hodnotila účinnost indukční terapie infliximabem u 249 pacientů s psoriázou s plaky, kteří dostávali v předchozím období PUVA nebo systémovou léčbou. Pacienti obdrželi v týdnech 0,

• 2 a 6 infliximab v dávce buď 3, nebo 5 mg/kg nebo infuze placeba. Pacienti se skóre PGA ≥ 3 byli způsobilí k další infuzní dávce stejné léčby ve 26. týdnu. Ve studii SPIRIT byl podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 v 10. týdnu, 71,7 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 3 mg/kg, 87,9 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg a 5,9 % ve skupině placeba (p < 0,001). Ve 26. týdnu, dvacet týdnů po poslední indukční dávce, bylo PASI 75 respondéry 30 % pacientů ze skupiny 5 mg/kg a 13,8 % pacientů ze skupiny 3 mg/kg. Mezi 6. a

26. týdnem se příznaky psoriázy postupně vrátily s mediánem času do relapsu choroby > 20 týdnů. Nebyl pozorován žádný rebound fenomén.

Studie EXPRESS hodnotila účinnost indukční a udržovací terapie infliximabem u 378 pacientů s psoriázou s plaky. Pacienti obdrželi dávku 5 mg/kg infliximabu nebo infuze placeba v 0., 2. a 6. týdnu, následovala udržovací terapie každých 8 týdnů do 22. týdne ve skupině placeba a do 46. týdne ve skupině infliximabu. Ve 24. týdnu byla skupina placeba převedena na indukční terapii infliximabem (5 mg/kg) následovanou udržovací terapií infliximabem (5 mg/kg). Psoriáza nehtů se hodnotila pomocí indexu NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index). Předchozí léčbu PUVA, methotrexátem, cyklosporinem či acitretinem obdrželo 71,4 % pacientů, ačkoliv nebyli nutně na léčbu rezistentní. Hlavní výsledky jsou uvedeny v tabulce 13. U pacientů léčených infliximabem byly významné klinické odpovědi PASI 50 patrné při první návštěvě (2. týden) a odpovědi PASI 75 při druhé návštěvě (6. týden). Účinnost byla u podskupiny pacientů, kteří byli dříve systémově léčeni, podobná jako u celkové sledované populace.

Tabulka 13 Souhrn PASI odpovědi, PGA odpovědi a procenta pacientů se všemi nehty zahojenými v 10., 24. a 50. týdnu. EXPRESS.

Placebo → Infliximab 5 mg/kg (ve 24. týdnu)

Infliximab 5 mg/kg

10. týden

n 77 301 ≥ 90 % zlepšení 1 (1,3 %) 172 (57,1 %)a

• ≥ 75 % zlepšení 2 (2,6 %) 242 (80,4 %)a ≥ 50 % zlepšení 6 (7,8 %) 274 (91,0 %) Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1) 3 (3,9 %) 242 (82,9 %)ab

• Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2) 14 (18,2 %) 275 (94,2 %)ab

24. týden

n 77 276

≥ 90 % zlepšení 1 (1,3 %) 161 (58,3 %)a ≥ 75 % zlepšení 3 (3,9 %) 227 (82,2 %)a ≥ 50 % zlepšení 5 (6,5 %) 248 (89,9 %) Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1) 2 (2,6 %) 203 (73,6 %)a

• Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2) 15 (19,5 %) 246 (89,1 %)a

50. týden

n 68 281

≥ 90 % zlepšení 34 (50,0 %) 127 (45,2 %) ≥ 75 % zlepšení 52 (76,5 %) 170 (60,5 %) ≥ 50 % zlepšení 61 (89,7 %) 193 (68,7 %) Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1) 46 (67,6 %) 149 (53,0 %) Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2) 59 (86,8 %) 189 (67,3 %) Všechny nehty zahojené

10. týden 1/65 (1,5 %) 16/235 (6,8 %)

11. týden 3/65 (4,6 %) 58/223 (26,0 %) a

12. týden 27/64 (42,2 %) 92/226 (40,7 %)

Placebo → Infliximab 5 mg/kg (ve 24. týdnu)

Infliximab 5 mg/kg

• a p < 0,001, pro každou ze skupin s infliximabem oproti kontrole.
• b n = 292.
• c Analýza byla založena na subjektech s psoriázou nehtů při zařazení (81,8 % subjektů). Průměr vstupního skóre NAPSI byla 4,6 ve skupině s infliximabem a 4,3 ve skupině s placebem.

Významné zlepšení oproti výchozím hodnotám bylo prokázáno u DLQI (p < 0,001) a u skóre fyzické a mentální složky SF 36 (p < 0,001 pro srovnání každé složky).

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím infliximab u všech podskupin pediatrické populace v léčbě revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriázy a Crohnovy choroby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce

Jednorázové subkutánní injekce infliximabu v dávkách 120, 180 a 240 mg ukazují přibližně přímý a lineární vztah mezi velikostí podané dávky a maximální sérovou koncentrací (Cmax) a plochou pod křivkou koncentrací v čase (AUC). Zdánlivý distribuční objem během terminální fáze (střední hodnota

• 7,3 až 8,8 litrů) nezávisel na velikosti dávky.

Po podání jednotlivých subkutánních dávek 120, 180 a 240 mg infliximabu zdravým subjektům byla střední hodnota Cmax10,0; 15,1 a 23,1 µg/ml a u všech dávek byl infliximab detekován v séru nejméně ještě 12 týdnů po podání.

Biologická dostupnost subkutánně podávaného infliximabu, odhadovaná u populačního FK modelu, byla 62 % (95% IS: 60 % – 64 %).

Po subkutánním podání infliximabu v dávce 120 mg každé 2 týdny (od 6. týdne po intravenózním podání 2 dávek infliximabu v 0. a 2. týdnu) pacientům s aktivní revmatoidní artrtitidou, kteří byli současně léčeni MTX, byl medián (CV%) minimální koncentrace ve 22. týdnu (rovnovážném stavu) 12,8 µg/ml (80,1 %).

Po subkutánním podání infliximabu v dávce 120 mg každé 2 týdny (od 6. týdne po intravenózním podání 2 dávek infliximabu v 0. a 2. týdnu) pacientům s aktivní Crohnovou chorobou a aktivní ulcerózní kolitidou byl medián (CV%) minimální koncentrace ve 22. týdnu (rovnovážném stavu) 20,1 µg/ml (48,9 %).

Podle FK výsledků z klinických studií u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, aktivní Crohnovou chorobou a aktivní ulcerózní kolitidou a FK modelování populací, by hladiny minimální koncentrace v rovnovážném stavu byly vyšší po podání infliximabu 120 mg v subkutánní formě každé 2 týdny oproti infliximabu 5 mg/kg v intravenózní formě podávaného každých 8 týdnů.

• V případě dávkovacího režimu se subkutánními nasycovacími dávkami u pacientů s revmatoidní artritidou byla předpokládaná hodnota mediánu AUC od 0. do 6. týdne rovna 17 400 µg·h/ml, což bylo přibližně 1,8krát nižší než předpokládaná hodnota mediánu AUC pro dávkovací režim s intravenózními nasycovacími dávkami infliximabu (32 100 µg·h/ml). Předpokládané hodnoty mediánu AUC od 6. do 14. týdne byly naopak mezi dvěma dávkovacími režimy porovnatelné, a to

• 19 600 µg·h/ml pro subkutánní nasycovací dávky a 18 100 µg·h/ml pro intravenózní nasycovací dávky.

Eliminace Eliminační mechanismy infliximabu dosud nebyly popsány. Nezměněný infliximab nebyl v moči detekován. U pacientů s revmatoidní artritidou nebyly zjištěné větší změny v clearance nebo distribučním objemu v závislosti na věku nebo hmotnosti. Ve studiích se zdravými subjekty byla průměrná (± SO) zdánlivá clearance přípravku Remsima 120 mg podaného subkutánně 19,3 ± 6,9 ml/hod. U pacientů s RA byla průměrná (± SO) zjevná clearance přípravku Remsima 120 mg podaného subkutánně 18,8 ± 8,3 ml/hod v ustáleném stavu. U pacientů s aktivní Crohnovou chorobou a aktivní ulcerózní kolitidou byla průměrná (± SO) zjevná clearance Remsima 120 mg při subkutánním podání v ustáleném stavu, v hodnotách 16,1± 6,9 ml/hod. Průměrný terminální poločas při subkutánních dávkách 120, 180 a 240 mg infliximabu podaného zdravým subjektům byl v rozmezí 11,3 až 13,7 dnů. Zvláštní populace Starší pacienti Farmakokinetika infliximabu podávaného subkutánně starším pacientům nebyla zkoumána. Pediatrická populace

Subkutánní podávání přípravku Remsima v pediatrii se nedoporučuje a nejsou dostupné žádné údaje týkající se použití přípravku Remsima k subkutánnímu podání u pediatrické populace.

Porucha funkce jater a ledvin

• U pacientů s onemocněním jater nebo ledvin nebyly provedeny žádné studie s infliximabem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Infliximab se nevyznačuje zkříženou reakcí s TNFα jiných živočišných druhů, než jsou člověk a šimpanz. Vzhledem k tomu je k dispozici jen omezené množství obvyklých preklinických dat ve vztahu k bezpečnosti léku. Ve studiích vývojové toxicity, provedené u myší za užití analogických protilátek selektivně inhibujících funkční aktivitu myšího TNFα, nebyla zjištěna mateřská toxicita, embryotoxicita nebo teratogenicita. Ve studii fertility a celkové reprodukční funkce docházelo ke snížení počtu březích myší podáváním stejných analogických protilátek. Není známo, zda tento nález je následkem účinku na samce a/nebo samice. V šestiměsíční studii toxicity s opakovaným podáváním

• u myší byly při užití stejných analogických protilátek proti myšímu TNFα pozorovány krystalické usazeniny v pouzdru oční čočky u některých myších samců. Žádná specifická oftalmologická vyšetření u pacientů, která by objasnila závažnost těchto nálezů pro člověka, nebyla provedena. Dlouhodobé studie na vyhodnocení karcinogenního potenciálu infliximabu nebyly provedeny. Studie

• u myší s deficitem TNFα neprokázaly zvýšení výskytu tumorů, i když byly vystaveny látkám, o kterých je známo, že jsou iniciátory a /nebo promotory nádorového bujení.

Přípravek Remsima podávaný subkutánně novozélandským bílým králíkům byl dobře snášen ve skutečné koncentraci, která má být použita u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ Ú DAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina octová Trihydrát natrium-acetátu Sorbitol (E 420) Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 4 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku / předplněné pero v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Přípravek lze uchovávat při teplotách maximálně až 25 °C po dobu až 28 dnů. Pokud není použit během 28 dnů, musí být přípravek zlikvidován.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Remsima 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Remsima 120 mg injekční roztok v jednorázové předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístovým uzávěrem (elastomer potažený ethylen-tetrafluorethylenem) a injekční jehlou s pevným krytem injekční jehly.

Balení obsahující:

• 1 předplněnou injekční stříkačku (sterilní roztok o obsahu 1 ml) a 2 tampony napuštěné alkoholem.
• 2 předplněné injekční stříkačky (sterilní roztok o obsahu 1 ml) a 2 tampony napuštěné alkoholem.
• 4 předplněné injekční stříkačky (sterilní roztok o obsahu 1 ml) a 4 tampony napuštěné alkoholem.
• 6 předplněné injekční stříkačky (sterilní roztok o obsahu 1 ml) a 6 tampony napuštěné alkoholem.

Remsima 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce s automatickým chráničem injekční jehly Remsima 120 mg injekční roztok v jednorázové předplněné injekční stříkačce s automatickým chráničem injekční jehly. Injekční stříkačka je vyrobena ze skla třídy I s pístovým uzávěrem (elastomer potažený ethylen-tetrafluorethylenem) a injekční jehlou s pevným krytem injekční jehly.

Balení obsahující:

• 1 předplněnou injekční stříkačku (sterilní roztok o obsahu 1 ml) a 2 tampony napuštěné alkoholem.

• 2 předplněné injekční stříkačky (sterilní roztok o obsahu 1 ml) a 2 tampony napuštěné alkoholem.

• 4 předplněné injekční stříkačky (sterilní roztok o obsahu 1 ml) a 4 tampony napuštěné alkoholem.

• 6 předplněné injekční stříkačky (sterilní roztok o obsahu 1 ml) a 6 tampony napuštěné alkoholem.

Remsima 120 mg injekční roztok v předplněném peru Resima 120 mg injekční roztok v jednorázovém předplněném peru. Injekční stříkačka v peru je vyrobena ze skla třídy I s pístovým uzávěrem (elastomer potažený ethylen-tetrafluorethylenem) a injekční jehlou s pevným krytem injekční jehly.

Balení obsahující:

• 1 předplněné pero (sterilní roztok o obsahu 1 ml) a 2 tampony napuštěné alkoholem.
• 2 předplněná pera (sterilní roztok o obsahu 1 ml) a 2 tampony napuštěné alkoholem.
• 4 předplněná pera (sterilní roztok o obsahu 1 ml) a 4 tampony napuštěné alkoholem.
• 6 předplněná pera (sterilní roztok o obsahu 1 ml) a 6 tampony napuštěné alkoholem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Remsima je čirý až opalizující, bezbarvý až světle hnědý roztok. Nepoužívejte, pokud je roztok zkalený, odlišně zabarven nebo obsahuje viditelné částice.

Po použití umístěte předplněnou injekční stříkačku / předplněnou injekční stříkačku s automatickým chráničem injekční jehly / předplněné pero do nádoby na ostré předměty a zlikvidujte v souladu s místními předpisy. Injekční zařízení nerecyklujte. Vždy uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/13/853/006
• EU/1/13/853/007
• EU/1/13/853/008
• EU/1/13/853/009
• EU/1/13/853/010
• EU/1/13/853/011
• EU/1/13/853/012
• EU/1/13/853/013
• EU/1/13/853/014
• EU/1/13/853/015
• EU/1/13/853/016
• EU/1/13/853/017

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 22. listopadu 2019
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Remsima 40 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Remsima 100 mg koncentrát pro infuzní roztok Jeden ml obsahuje 40 mg infliximabu*. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg infliximabu*. Remsima 350 mg koncentrát pro infuzní roztok Jeden ml obsahuje 40 mg infliximabu*. Jedna injekční lahvička obsahuje 350 mg infliximabu*.

• Infliximab je chimérická lidská-myší IgG1 monoklonální protilátka, produkovaná v myších hybridních buňkách pomocí rekombinantní DNA technologie.

Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 45 g sorbitolu (E 420) a 0,5 mg polysorbátu 80 (E 433) v jednom ml koncentrátu pro infuzní roztok. Ú plný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok (Sterilní koncentrát).

Čirý až opalizujícíroztok, bezbarvá až světle hnědá kapalina s pH 5,0 ± 0,2 a osmolalitou 276 – 346 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ Ú DAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Revmatoidní artritida

Přípravek Remsima v kombinaci s methotrexátem je indikován k redukci známek a příznaků, jakož i zlepšení fyzické funkce u:

• dospělých pacientů s aktivní chorobou, jestliže odpověď na chorobu modifikující antirevmatické léky (DMARD), včetně methotrexátu, není postačující,

• dospělých pacientů s těžkou, aktivní a progresivní chorobou, dříve neléčených methotrexátem nebo ostatními DMARD.

• U těchto populací pacientů bylo rentgenologicky prokázáno snížení rychlosti progrese poškození kloubů (viz bod 5.1). Crohnova choroba u dospělých Přípravek Remsima je indikován k:

• léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby, u dospělých pacientů nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim s kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována,

• léčbě dospělých pacientů s aktivní Crohnovou chorobou s píštělemi, nereagujících na plný a adekvátní léčebný režim konvenční léčby (včetně antibiotik, drenáže a imunosupresivní léčby).

Crohnova choroba u dětí Přípravek Remsima je indikován k léčbě těžké aktivní Crohnovy choroby u dětí a dospívajících ve věku 6-17 let, kteří neodpovídali na konvenční léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a primární nutriční terapii; nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Infliximab byl studován pouze v kombinaci s konvenční imunosupresivní léčbou. Ulcerózní kolitida Přípravek Remsima je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů adekvátně nereagujících na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6-merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA), nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Ulcerózní kolitida u dětí Přípravek Remsima je indikován k léčbě těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dětí a dospívajících ve věku 6-17 let adekvátně neodpovídajících na konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6-MP nebo AZA, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Ankylozující spondylitida Přípravek Remsima je indikován k léčbě těžké aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali adekvátně na konvenční léčbu. Psoriatická artritida Přípravek Remsima je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů v případě, že u nich nebyla předchozí odpověď na léčbu DMARD adekvátní. Přípravek Remsima má být podáván:

• v kombinaci s methotrexátem

• nebo samotný u pacientů s nesnášenlivostí methotrexátu nebo pacientů s kontraindikací podávání methotrexátu.

• U infliximabu se prokázalo, že zlepšuje fyzickou funkci u pacientů s psoriatickou artritidou a zpomaluje progresi poškození periferních kloubů hodnocenou rentgenologicky u pacientů s polyartikulárními symetrickými podtypy choroby (viz bod 5.1). Psoriáza Přípravek Remsima je indikován k léčbě středně až těžké psoriázy s plaky u dospělých pacientů,

• u nichž selhala, byla kontraindikována či nebyla tolerována jiná systémová léčba, včetně cyklosporinu, methotrexátu nebo psoralenu s ultrafialovým zářením A (PUVA) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Remsima musí být zahájena a kontrolována kvalifikovanými lékaři se zkušenostmi

• v diagnostice a léčbě revmatoidní artritidy, zánětlivých onemocnění střev, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy nebo psoriázy. Přípravek Remsima se musí podávat intravenózně. Infuze přípravku Remsima musí podávat kvalifikovaní zdravotníci proškolení v rozpoznávání jakýchkoli problémů spojených s infuzí. Pacienti léčení přípravkem Remsima musí obdržet příbalovou informaci a kartu pacienta.

Během léčby přípravkem Remsima musí být optimalizována souběžná léčba např. kortikoidy a imunosupresivy.

Je důležité zkontrolovat označení na obalu a ujistit se, že je pacientovi podáván přípravek ve správné předepsané lékové formě (intravenózní nebo subkutánní). Přípravek Remsima k subkutánnímu podání není určen k intravenóznímu podání a musí být podáván pouze subkutánní injekcí.

Dávkování Dospělí (≥ 18 let) Revmatoidní artritida

• 3 mg/kg podané ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 3 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každý 8. týden. Přípravek Remsima musí být podáván současně s methotrexátem.

Dostupná data naznačují, že klinické odpovědi se obvykle dosáhne během 12 týdnů léčby. Pokud odpověď pacienta není dostačující nebo pokud dojde po uplynutí tohoto období ke ztrátě odpovědi, má se zvážit postupné zvýšení dávky o přibližně 1,5 mg/kg každý 8. týden, až do maxima 7,5 mg/kg. Alternativně lze zvážit i podávání 3 mg/kg každý 4. týden. Pokud se dosáhne přiměřené odpovědi, u pacienta se má pokračovat se zvolenou dávkou nebo dávkovacím intervalem.

• U pacientů, kteří během prvních 12 týdnů léčby nebo po nastavení dávky nevykazují žádné známky léčebného přínosu, se musí pečlivě zvážit pokračování léčby.

Středně těžká až těžká aktivní Crohnova choroba

• 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg 2 týdny po první infuzi. Pokud pacient neodpovídá na léčbu po 2 dávkách, nesmí se podávat žádná další léčba infliximabem. Dostupná data nepodporují další léčbu infliximabem u pacientů, kteří neodpovídali na léčbu během 6 týdnů po počáteční infuzi.

• U pacientů, kteří odpovídali na léčbu, jsou alternativní postupy pro pokračování léčby následující:

• Udržovací fáze: Dodatečná infuze dávky 5 mg/kg v 6. týdnu po počáteční dávce, s následnými infuzemi každý 8. týden, nebo

• Opětovné podání: Infuze dávky 5 mg/kg v případě, že se opět objevily známky a příznaky nemoci (viz „Opětovné podání“ níže a bod 4.4).

Ačkoliv chybí srovnávací údaje, omezená data od pacientů, kteří na začátku odpovídali na dávku

• 5 mg/kg, ale pak u nich došlo ke ztrátě odpovědi, naznačují, že někteří z nich mohou znovu začít odpovídat na léčbu po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů bez známek léčebného přínosu po úpravě dávky se musí pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

Crohnova choroba s píštělemi 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze a následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi. Jestliže pacient neodpovídá na léčbu po 3 dávkách, nesmíse další léčba infliximabem podávat.

• U pacientů, kteří odpovídali na léčbu, jsou alternativní postupy pro pokračování léčby následující:

• Udržovací fáze: Další infuze 5 mg/kg každý 8. týden nebo

• Opětovné podání: Infuze 5 mg/kg, objeví-li se znovu známky a příznaky nemoci, následovaná infuzemi 5 mg/kg každý 8. týden (viz „Opětovné podání“ níže a bod 4.4).

Ačkoliv chybí srovnávací údaje, omezená data od pacientů, kteří na začátku odpovídali na dávku 5 mg/kg, ale pak u nich došlo ke ztrátě odpovědi, naznačují, že někteří z nich mohou znovu začít odpovídat na léčbu po zvýšení dávky (viz bod 5.1). U pacientů bez známek léčebného přínosu po úpravě dávky se musí pokračování v léčbě znovu pečlivě zvážit.

• U Crohnovy choroby je omezená zkušenost s opětovným podáváním, v případě, že se znovu objeví známky a příznaky nemoci, a chybí srovnávací údaje přínosu/rizika těchto alternativních postupů pro pokračování léčby.

Ulcerózní kolitida 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každý 8. týden.

Dostupné údaje naznačují, že klinická odpověď je obvykle dosažena během 14 týdnů léčby, tj. po třech dávkách. U pacientů, kteří během tohoto období nevykazují žádné známky léčebného přínosu, se musí pokračování léčby pečlivě přehodnotit.

Ankylozující spondylitida 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každých 6 až 8 týdnů. Jestliže pacient nereaguje na léčbu do šesti týdnů (tj. po

• 2 dávkách), nesmíse další léčba infliximabem podávat.

Psoriatická artritida 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každý 8. týden.

Psoriáza 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každý 8. týden. Jestliže pacient neodpovídá na léčbu do 14 týdnů (tj. po

• 4 dávkách), nesmí se další léčba infliximabem podávat.

Opětovné podání u Crohnovy choroby a revmatoidní artritidy Jestliže se známky a příznaky choroby znovu objeví, infliximab může být opět podán během 16 týdnů po poslední infuzi. V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a objevily se po intervalu bez léčby infliximabem kratším než 1 rok (viz body 4.4 a 4.8). Bezpečnost a účinnost opětovného podávání po intervalu bez léčby infliximabem delším než 16 týdnů nebyla prokázána. To platí u pacientů s Crohnovou chorobou i u pacientů s revmatoidní artritidou.

Opětovné podání u ulcerózní kolitidy Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden, nebyly stanoveny (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u ankylozující spondylitidy Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 6. až 8. týden, nebyly stanoveny (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u psoriatické artritidy Bezpečnost a účinnost opětovného podání, kromě podávání každý 8. týden, nebyy stanoveny (viz body 4.4 a 4.8).

Opětovné podání u psoriázy Omezené zkušenosti s opětovnou léčbou psoriázy jednotlivou dávkou infliximabu po 20 týdnech svědčí pro snížení účinnosti a vyšší incidenci mírných až středně závažných reakcí na infuzi v porovnání s úvodní indukční terapií (viz bod 5.1).

Omezené zkušenosti z opětovné léčby reindukčním režimem po vzplanutí onemocnění svědčí oproti udržovací léčbě podávané v 8-týdenních intervalech pro vyšší incidenci reakcí na infuzi, včetně závažných (viz bod 4.8).

Opětovné podání napříč indikacemi

• V případě přerušení udržovací léčby a nutnosti nového zahájení léčby se používání reindukčního režimu nedoporučuje (viz bod 4.8). V této situaci se musí podávání přípravku Remsima znovu zahájit jednorázovou dávkou následovanou udržovací dávkou podle výše uvedených doporučení. Zvláštní populace Starší pacienti

Specifické studie nebyly s přípravkem infliximabem u starších pacientů provedeny. V klinických studiích nebyly pozorovány žádné významnější na věku závislé rozdíly v clearance nebo distribučním objemu. Žádná úprava dávky není potřeba (viz bod 5.2). Více informací o bezpečnosti přípravku

• infliximabu u starších pacientů (viz body 4.4 a 4.8). Porucha funkce ledvin a/nebo jater

Přípravek infliximab nebyl studován u této populace pacientů. Žádná doporučení ohledně dávkování nelze dát (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Crohnova choroba (6 až 17 let)

• 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každých 8 týdnů. Dostupné údaje nepodporují další léčbu infliximabem u dětí a dospívajících, kteří neodpovídali na léčbu během prvních 10 týdnů léčby (viz bod 5.1).

Někteří pacienti mohou k udržení klinického prospěchu potřebovat kratší dávkovací interval, zatímco pro jiné bude delší interval postačující. Pacienti, u kterých byl dávkovací interval zkrácen na méně než 8 týdnů, mohou mít zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků. Pokračování v léčbě se zkrácenými intervaly je třeba pečlivě zvážit u pacientů, kteří nevykazují další léčebný přínos po změně dávkovacího intervalu.

Bezpečnost a účinnost přípravku infliximabu u dětí s Crohnovou chorobou mladších než 6 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí mladších 6 let.

Ulcerózní kolitida (6 až 17 let) 5 mg/kg podaných ve formě intravenózní infuze, následně další infuze 5 mg/kg ve 2. a 6. týdnu po první infuzi, a dále pak každých 8 týdnů. Dostupné údaje nepodporují další léčbu infliximabem u dětských pacientů, kteří nereagují během prvních 8 týdnů léčby (viz bod 5.1).

Bezpečnost a účinnost přípravku infliximabu u dětí s ulcerózní kolitidou mladších než 6 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí mladších 6 let.

Psoriáza Bezpečnost a účinnost přípravku infliximabu u dětí a dospívajících mladších 18 let pro indikaci psoriáza nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Juvenilní idiopatická artritida, psoriatická artritida a ankylozující spondylitida Bezpečnost a účinnost přípravku infliximabu u dětí a dospívajících mladších 18 let pro indikace juvenilní idiopatická artritida, psoriatická artritida a ankylozující spondylitida nebyly dosud stanoveny.

• V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Juvenilní revmatoidní artritida Bezpečnost a účinnost přípravku infliximabu u dětí a dospívajících mladších 18 let pro indikaci juvenilní revmatoidní artritida nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Infliximab se musí podávat ve formě intravenózní infuze trvající 2 hodiny. Všichni pacienti, kterým je podáván přípravek infliximab, musí být nejméně po dobu 1-2 hodin po infuzi sledováni pro akutní reakce související infuzí. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc, jako je epinefrin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. Ke snížení rizika vzniku reakcí souvisejících s infuzí, zvláště pokud se reakce související s infuzí dříve objevily, mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem a rychlost infuze může být snížena (viz bod 4.4). Zkrácené doby infuze u všech indikací u dospělých osob

• U pečlivě vybraných dospělých pacientů, kteří tolerovali alespoň tři úvodní 2-hodinové infuze infliximabu (indukční fáze) a kterým je podávána udržovací léčba, je možné uvažovat o podání následných infuzí trvajících nejméně 1 hodinu. Pokud při zkrácené infuzi dojde k reakci na infuzi, lze

• v případě pokračování léčby zvážit u dalších infuzí nižší rychlost podávání infuze. Zkrácené infuze dávek > 6 mg/kg nebyly studovány (viz bod 4.8). Instrukce pro přípravu a podání, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HFI). Před zahájením léčby má být HFI vyloučena na základě klinických důvodů podle věku (viz bod 4.4).

Pacienti s tuberkulózou nebo s jinými závažnými infekcemi, jako jsou sepse, abscesy a oportunní infekce (viz bod 4.4).

Pacienti se středně závažným nebo závažným srdečním selháním (NYHA třída III/IV) (viz body 4.4 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíSledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Reakce na infuzi a hypersenzitivita Podávání infliximabu bylo spojeno s akutními reakcemi souvisejícími s infuzí, včetně anafylaktického šoku, a opožděnými hypersenzitivními reakcemi (viz bod 4.8). Akutní reakce na infuzi včetně anafylaktických reakcí se mohou rozvinout (během několika sekund) v průběhu infuze nebo během několika málo hodin po podání infuze. Jestliže se objeví akutní reakce na infuzi, musí být infuze okamžitě přerušena. K dispozici musí být vybavení pro akutní pomoc, jako je epinefrin, antihistaminika, kortikosteroidy a vybavení pro umělé dýchání. K prevenci mírných a přechodných reakcí mohou být pacienti předléčeni např. antihistaminikem, hydrokortisonem a/nebo paracetamolem.

Proti infliximabu se mohou vyvinout protilátky, spojené se vzrůstem frekvence reakcí na infuzi. Malá část reakcí na infuzi byly těžké alergické reakce. Byla pozorována také souvislost mezi vývojem protilátek proti infliximabu a redukcí trvání odpovědi na léčbu. Současné podávání imunomodulátorů bylo spojeno s nižší incidencí protilátek proti infliximabu a redukcí frekvence reakcí na infuzi. Účinek současné imunomodulační terapie byl větší u občasně léčených pacientů než u pacientů s udržovací léčbou. U pacientů, kteří přerušili imunosupresivní léčbu před nebo v průběhu léčby infliximabem, je větší riziko vývoje těchto protilátek. Protilátky proti infliximabu nemusejí být ve vzorcích séra vždy detekovány. Pokud se dostaví těžké reakce, je nutné zahájit symptomatickou léčbu a další infuze přípravku infliximabu se nesmí podávat (viz bod 4.8).

• V klinických studiích byly hlášeny opožděné hypersenzitivní reakce. Dostupná data nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby přípravkem infliximabem. Pacienty je nutno poučit, že v případě výskytu jakýchkoli opožděných nežádoucích reakcí (viz bod 4.8) musí neprodleně vyhledat lékařskou péči. Pokud jsou pacienti opětovně léčeni infliximabem po delším období bez léčby, musí být pečlivě sledováni z hlediska eventuálního výskytu známek a symptomů opožděné hypersenzitivity. Infekce

Před započetím, v průběhu a po ukončení léčby přípravkem infliximabem musí být pacienti pečlivě monitorováni na přítomnost infekce včetně tuberkulózy. Protože eliminace infliximabu může trvat až šest měsíců, monitorování musí po tuto dobu pokračovat. Pokud se rozvine u pacienta závažná infekce nebo sepse, nesmí být zahájena další léčba přípravkem infliximabem.

Opatrnosti je třeba při zvažování užití infliximabu u pacientů s chronickou infekcí či s anamnézou rekurentních infekcí, včetně současné imunosupresivní léčby. Pacienty je nutno poučit, aby se vhodným způsobem vyvarovali možných rizikových faktorů rozvoje infekce.

Tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) zprostředkovává zánět a moduluje buněčnou imunitní odpověď. Experimentální data ukazují, že TNFα je nezbytný pro eliminaci intracelulárních infekcí. Klinická zkušenost ukazuje, že obranyschopnost proti infekci je u některých pacientů léčených infliximabem snížena.

Je třeba zdůraznit, že suprese TNFα může maskovat příznaky infekce, jako je horečka. Časné rozpoznání atypických klinických projevů závažných infekcí a typického klinického projevu vzácných a neobvyklých infekcí je nesmírně důležité s ohledem na minimalizaci časového prodlení k zahájení diagnózy a léčby.

Pacienti užívající inhibitory TNF jsou náchylnější k závažným infekcím. U pacientů léčených infliximabem byly pozorovány tuberkulóza, bakteriální infekce, včetně sepse a pneumonie, invazivní mykotické, virové a ostatní oportunní infekce. Některé z těchto infekcí byly fatální, nejčastěji hlášené oportunní infekce s poměrem mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu. Pacienti, u kterých se v průběhu infliximabem objeví nová infekce, musíbýt pečlivě monitorováni a musípodstoupit kompletní diagnostické vyšetření. Pokud se u pacienta rozvine nová závažná infekce nebo sepse, infliximabu se musí přerušit a až do zvládnutí infekce se musí podávat příslušná antimikrobiální či antimykotická terapie. Tuberkulóza

• U pacientů léčených infliximabem byly hlášeny případy aktivní tuberkulózy. Je třeba zdůraznit, že ve většině těchto hlášení byla tuberkulóza extrapulmonální, projevující se jako lokální nebo diseminované onemocnění.

• Před započetím infliximabem musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní a inaktivní (latentní) tuberkulózy. Toto vyšetření musí obsahovat podrobnou osobníanamnézu s anamnézou tuberkulózy nebo možného dřívějšího kontaktu s tuberkulózou a dřívější a/nebo současné imunosupresivní léčby. Příslušná screeningová vyšetření (např. tuberkulinový kožní test, rentgen plic, a/nebo vyšetření na stanovení uvolňování interferonu gama) musí být provedena u všech pacientů (podle místních doporučení). Doporučuje se, aby provedení těchto vyšetření bylo zapsáno do karty pacienta léčeného přípravkem Remsima. Je třeba, aby lékař vzal do úvahy riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu, zvláště u pacientů se závažnou chorobou nebo imunosuprimovaných pacientů.

• V případě diagnózy aktivní tuberkulózy nesmí být léčba přípravkem infliximabem započata (viz bod 4.3).

• U podezření na latentní tuberkulózu je nutno konzultovat lékaře specializovaného na léčbu tuberkulózy. Ve všech níže popsaných situacích je třeba pečlivě zvážit poměr prospěchu a rizika léčby infliximabem.

Jestli je diagnostikována neaktivní (latentní) tuberkulóza, musí být před zahájením léčby infliximabem započata léčba latentní tuberkulózy antituberkulotiky podle místních pokynů.

• U pacientů s vícečetnými nebo významnými rizikovými faktory tuberkulózy a negativním vyšetřením na latentní tuberkulózu je nutno před zahájením podávání infliximabu zvážit antituberkulózní terapii.

Použití antituberkulózní terapie je nutno zvážit rovněž před zahájením léčby infliximabem u pacientů s anamnézou latentní nebo aktivní tuberkulózy, u kterých nelze zajistit patřičný průběh léčby.

• U pacientů, kterým se během léčby a po léčbě latentní tuberkulózy podával infliximab, bylo hlášeno několik případů aktivní tuberkulózy.

Všichni pacienti musí být informováni, že mají vyhledat lékaře, jakmile se u nich během léčby nebo po ukončení léčby infliximabem projeví známky/příznaky svědčící pro tuberkulózu (např. vytrvalý kašel, chřadnutí/úbytek tělesné hmotnosti, zvýšená teplota).

Invazivní mykotické infekce

Pacientů léčených infliximabem musí být vyšetřeni na invazivní mykotické infekce, jako je aspergilóza, kandidóza, pneumocystóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, pokud se u nich vyvine těžké systémové onemocnění, a již v časné fázi vyšetření musí být konzultován lékař specializovaný na diagnostiku a léčbu invazivních mykotických infekcí.

Invazivní mykotické infekce se mohou projevovat spíše jako diseminované než lokalizované onemocnění a testované antigeny a protilátky mohou být u některých pacientů s aktivní infekcí negativní. V průběhu stanovení diagnózy musí být zvážena příslušná empirická antimykotická terapie, beroucí v úvahu jak riziko těžké mykotické infekce, tak riziko antimykotické léčby.

• U pacientů, kteří žili nebo cestovali v oblastech s endemickým výskytem invazivních mykotických infekcí, jako je histoplazmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, se ještě před zahájením léčby infliximabem musí pečlivě zvážit její přínosy a rizika.

Crohnova choroba s píštělemi Pacienti s Crohnovou chorobou s píštělemi s akutně hnisajícími píštělemi nesmí zahájit léčbu infliximabem, dokud není vyloučen zdroj možné infekce, zvláště absces (viz bod 4.3).

Reaktivace hepatitidy B (HBV) Reaktivace hepatitidy B se objevila u pacientů, kteří dostávali inhibitory TNF, včetně infliximabu, kteří jsou chronickými přenašeči tohoto viru. Některé případy skončily fatálně.

Pacienti před zahájením léčby infliximabem musí být vyšetřeni na HBV infekci. U pacientů s pozitivním výsledkem testu na HBV infekci se doporučuje konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou hepatitidy B. Přenašeči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem infliximabem, musí být pečlivě monitorováni ohledně známek a příznaků aktivní infekce HBV během léčby a po několik

• měsíců po jejím ukončení. Adekvátní údaje o léčbě pacientů, kteří jsou přenašeči HBV a užívají spolu s terapií inhibitorem TNF jako prevenci reaktivace HBV antivirovou léčbu, nejsou k dispozici. U pacientů, u kterých dojde k reaktivaci HBV, se musípodávání přípravku infliximabu zastavit a měla by se zahájit účinná antivirová terapie s vhodnou podpůrnou léčbou. Poruchy jater a žlučových cest

Po uvedení infliximabu na trh byly pozorovány případy žloutenky a neinfekční hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy. Vyskytly se ojedinělé případy jaterního selhání, které měly za následek transplantaci jater nebo úmrtí. Pacienty s příznaky nebo známkami jaterní dysfunkce je nutno vyšetřit na poškození jater. Jestliže se objeví žloutenka a/nebo zvýšení ALT ≥ 5násobek horního limitu normálního rozmezí, je třeba přerušit podávání infliximabu a zajistit pečlivé vyšetření abnormality.

Současné podávání inhibitoru TNF-alfa a anakinry

• V klinických studiích se současným užíváním anakinry a jiného inhibitoru TNFα etanerceptu byly zjištěny těžké infekce a neutropenie, bez přídavného klinického přínosu ve srovnání s etanerceptem samotným. Vzhledem k povaze nežádoucích účinků, pozorovaných při kombinované léčbě etanerceptem a anakinrou, mohou být podobné toxicity také výsledkem kombinace anakinry a ostatních inhibitorů TNFα. Proto se kombinace infliximabu a anakinry nedoporučuje. Současné podávání inhibitoru TNF-alfa a abataceptu

Současné podávání inhibitoru TNF a abataceptu bylo v klinických studiích spojeno se zvýšeným rizikem infekcí, včetně závážných infekcí, v porovnání se samotnými inhibitory TNF-, bez zvýšeného klinického prospěchu. Kombinace infliximabu a abataceptu se nedoporučuje.

Současné podávání s jinou biologickou léčbou Informace týkající se současného podávání infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako infliximab jsou nedostatečné. Současné používání infliximabu s těmito biologickými přípravky se nedoporučuje vzhledem k možnosti zvýšeného rizika infekce a dalších potenciálních farmakologických interakcí. Změna mezi biologickými DMARD

Pokud se u pacienta přechází z jedné biologické látky na jinou, je nutná zvýšená opatrnost a pacienti musí být i nadále monitorováni, jelikož překrývající se biologická aktivita může dále zvyšovat riziko výskytu nežádoucích účinků, včetně infekce.

Vakcinace Pokud je to možné, doporučuje se, aby byli všichni pacienti proočkování v souladu se současnými pokyny k očkování před zahájením léčby přípravkem Remsima. Pacienti léčení infliximabem mohou podstoupit souběžné očkování, kromě očkování živými vakcínami (viz body 4.5 a 4.6).

• V podskupině 90 dospělých pacientů s revmatoidní artritidou ze studie ASPIRE, došlo k účinnému dvojnásobnému zvýšení titrů na polyvalentní pneumokokovou vakcínu s podobným rozčleněním v každé skupině (metotrexát plus: placebo [n = 17], 3 mg / kg [n = 27] nebo 6 mg / kg infliximabu [n = 46]) což naznačuje, že přípravek infliximab neinterferoval s humorální imunitní odpovědí nezávisle na T-buňkách. Nicméně studie z publikované literatury týkající se různých indikací (např. revmatoidní artritida, psoriáza, Crohnova choroba) naznačují, že neživá očkovací séra přijatá během léčby

inhibitory TNF, včetně přípravku infliximabu, mohou vyvolat nižší imunitní odpověď než u pacientů, kteří nedostávali léčbu inhibitory TNF.

Živé vakcíny/terapeutické infekční agens

• U pacientů, léčených inhibitory TNF jsou k dispozici omezené údaje týkající se odpovědi na očkování živými vakcínami nebo sekundárního přenosu infekce živými vakcínami. Použití živých vakcín může způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Současné podávání živých vakcín s infliximabem se nedoporučuje. Expozice kojenců in utero

• U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, bylo po podání BCG vakcíny po narození hlášeno úmrtí způsobené diseminovanou infekcí Bacillus Calmette Guérin (BCG). U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, se po narození doporučuje počkat 12 měsíců před podáním živých vakcín. Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence (viz bod 4.6) Expozice kojenců přes mateřské mléko

Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné (viz bod 4.6).

Terapeutická infekční agens Další použití terapeutických infekčních agens, jako jsou živé atenuované bakterie (např. instilace BCG do močového měchýře při léčbě rakoviny), by mohlo způsobit klinické infekce, včetně diseminovaných infekcí. Nedoporučuje se podávat terapeutické infekční agens současně s přípravkem obsahujícím infliximab. Autoimunitní procesy Relativní deficit TNFα způsobený terapií inhibitory TNF může vést k iniciaci autoimunitního procesu. Pokud se u nemocného po léčbě infliximabem objeví příznaky, které svědčí pro lupus-like syndrom a pacient má pozitivní protilátky proti dvouvláknové DNA, další léčba infliximabem nesmí být podávána (viz bod 4.8). Neurologické příhody Používání inhibitorů TNF, včetně infliximabu, bylo spojeno s případy vzniku nebo exacerbací klinických symptomů a/nebo radiografického nálezu demyelinizačních poruch centrálního nervového systému, včetně sclerosis multiplex, a periferních demyelinizačních poruch, včetně Guillain-Barré syndromu. U pacientů s preexistujícími nebo nedávno vzniklými demyelinizačními poruchami je nutné pečlivě zvážit prospěch a riziko terapie inhibitory TNF před zahájením léčby infliximabem. Jestliže se tyto poruchy rozvinou, je nutné zvážit přerušení léčby infliximabem. Malignity a lymfoproliferativní poruchy

• V kontrolovaných klinických studiích s inhibitory TNF, bylo pozorováno více případů malignit včetně lymfomu u pacientů, kteří dostávali inhibitor TNF ve srovnání s kontrolními pacienty. V průběhu klinických studií infliximabu u všech schválených indikací byl výskyt lymfomu u pacientů léčených infliximabem vyšší, než se očekávalo pro běžnou populaci, výskyt lymfomu byl však vzácný. V postmarketingovém sledování byly u pacientů léčených inhibitory TNF hlášeny případy leukemie. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří trpí dlouhotrvajícím, vysoce aktivním, zánětlivým onemocněním, je zvýšené základní riziko lymfomu a leukemie, což odhad rizika komplikuje.

• V explorativní klinické studii hodnotící použití infliximabu u pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) bylo ve skupině pacientů léčených infliximabem v porovnání s kontrolní skupinou pacientů hlášeno více malignit. Všichni pacienti měli anamnézu

• těžkého kuřáctví. U pacientů s vyšším rizikem malignity v důsledku těžkého kuřáctví je při zvažování léčby nutno dbát zvýšené opatrnosti. Při současných znalostech nelze vyloučit možné riziko vývoje lymfomů a ostatních malignit

• u pacientů léčených inhibitory TNF (viz bod 4.8). Obezřetně je třeba postupovat při léčbě inhibitorem TNF u pacientů s nádorovým onemocněním v anamnéze nebo při zvažování pokračování léčby u pacientů, u nichž se nádorové onemocnění objevilo.

Opatrnosti je též zapotřebí u pacientů s psoriázou a anamnézou extenzivní imunosupresivní terapie nebo dlouhodobé léčby PUVA.

Malignity, některé fatální, byly hlášeny v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni inhibitory TNF (začátek léčby ≤ 18 let věku), včetně infliximabu. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u pacientů léčených inhibitory TNF nelze vyloučit.

• U pacientů léčených inhibitory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu (HSTCL). Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s inhibitorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s infliximabem se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u dospívajících nebo mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s infliximabem. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených přípravkem infliximabem nemůže být vyloučeno (viz bod 4.8).

• U pacientů, kteří byli léčeni inhibitory TNF včetně infliximabu byl hlášen výskyt melanomu a karcinomu Merkelových buněk (viz bod 4.8). Doporučuje se pravidelné kožní vyšetření, zvláště

• u pacientů s rizikovými faktory pro vznik rakoviny kůže.

Retrospektivní populační kohortová studie využívající údaje ze švédských národních zdravotních registrů zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let. U žen léčených přípravkem infliximabem se musí pokračovat v pravidelném screeningu včetně pacientek starších 60 let.

Všichni pacienti s ulcerózní kolitidou, kteří mají zvýšené riziko dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva (například pacienti s dlouhodobou ulcerózní kolitidou nebo primární sklerotizující cholangitidou) nebo pacienti s anamnézou dysplazie či karcinomu tlustého střeva, musí být

• v pravidelných intervalech před zahájením léčby a v průběhu onemocnění vyšetřováni. Toto vyšetření musí zahrnovat kolonoskopii a biopsii podle místních doporučení. Současné údaje nenaznačují, zda léčba infliximabem ovlivňuje riziko vývoje dysplazie nebo karcinomu tlustého střeva.

Jelikož možnost zvýšeného rizika vývoje karcinomu u pacientů léčených přípravkem Remsima s nově diagnostikovanou dysplazií není stanovena, rizika a přínosy pokračujicí léčby pro jednotlivé pacienty musí být klinickým lékařem pečlivě zhodnoceny.

Srdeční selhání

Infliximab musíbýt podáván s opatrností u pacientů s mírným srdečním selháním (NYHA třída I/II). Pacienti musíbýt pečlivě monitorováni a léčba infliximabem nesmí pokračovat u pacientů, u kterých se rozvinuly nové nebo zhoršily původní příznaky srdečního selhání (viz body 4.3 a 4.8).

Hematologické reakce

• U pacientů, kterým byly podávány inhibitory TNF, včetně infliximabu, byla hlášena pancytopenie, leukopenie, neutropenie a trombocytopenie. Všichni pacienti musí být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, jestliže se u nich objeví známky nebo příznaky připomínající krevní dyskrazie (např. perzistující horečka, podlitiny, krvácení, bledost). Přerušení léčby infliximabem se musízvážit u pacientů s potvrzenými významnými hematologickými abnormalitami. Ostatní

• U pacientů léčených infliximabem, kteří podstoupili chirurgické výkony, včetně artroplastiky, je omezená zkušenost s bezpečností. Při plánování chirurgického výkonu je třeba vzít v úvahu dlouhý poločas eliminace infliximabu. Pacient léčený infliximabem, u kterého je potřeba provést chirurgický výkon, musí být pečlivě monitorován na výskyt infekcía musí být provedena příslušná opatření.

Nedostatečná reakce na léčbu Crohnovy choroby může signalizovat přítomnost fixní fibrotické striktury, která může vyžadovat chirurgickou léčbu. Není žádný důkaz o tom, že infliximab zhoršuje nebo vyvolává fibrotické striktury.

Zvláštní populace Starší pacienti

• U pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem byl výskyt závažných infekcí vyšší než u pacientů mladších 65 let. Některé případy byly fatální. Při léčbě starších pacientů je třeba věnovat zvláštní pozornost riziku infekcí (viz bod 4.8). Pediatrická populace Infekce

• V klinických studiích byly infekce u pediatrických pacientů hlášeny častěji než u dospělých pacientů (viz bod 4.8). Vakcinace

• U pediatrických pacientů se před zahájením léčby přípravkem infliximabem doporučuje, pokud možno, provést všechny vakcinace podle současných směrnic o očkování. Pediatričtí pacienti na infliximabu mohou podstoupit souběžné očkování, kromě očkování živými vakcínami (viz body 4.5 a

• 4.6).

Malignity a lymfoproliferativní poruchy Malignity, některé fatální, byly hlášeny v postmarketingovém sledování u dětí, dospívajících a mladých dospělých (až do 22 let věku), kteří byli léčeni inhibitory TNF (začátek léčby ≤ 18 let věku), včetně infliximabu. Přibližně polovina případů byly lymfomy. Ostatní případy představovaly různorodé druhy malignit a zahrnovaly vzácné malignity obvykle spojené s imunosupresí. Riziko rozvoje malignit u dětí a dospívajících léčených inhibitory TNF nelze vyloučit.

• U pacientů léčených inhibitory TNF včetně infliximabu byly v období po uvedení přípravku na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu. Tento vzácný typ T-buněčného lymfomu se vyznačuje velmi agresivním průběhem onemocnění a obvykle bývá fatální. Téměř všichni pacienti byli současně s inhibitorem TNF nebo těsně před jeho nasazením léčeni AZA nebo 6-MP. Velká většina případů tohoto onemocnění v souvislosti s infliximabem se vyskytla u pacientů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou a většina z nich byla hlášena u dospívajících nebo mladých dospělých mužů. Je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko kombinace AZA či 6-MP s infliximabem. Riziko rozvoje hepatosplenického T-buněčného lymfomu u pacientů léčených infliximabem nemůže být vyloučeno (viz bod 4.8). Pomocné látky se známým účinkem

Sorbitol

Jeden ml tohoto léčivého přípravku obsahuje 45 mg sorbitolu (E 420). Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HFI) nesmí užívat Remsiva koncentrát pro infuzní roztok. U pacientů s HFI se rozvine spontánní averze vůči potravinám obsahujícím fruktózu, která může být kombinovaná s nástupem příznaků (zvracení, gastrointestinální poruchy, apatie, výšková a váhová retardace). Proto je třeba každému pacientovi před podáním Remsiva koncentrátu pro infuzní roztok odebrat detailní anamnézu s ohledem na příznaky HFI. V případě neúmyslného podání a podezření na intoleranci fruktózy je třeba okamžitě zastavit infuzi, znovu nastolit normální úroveň glykemie a pomocí intenzivní péče stabilizovat fungování orgánů (viz bod 4.3).

Polysorbát 80

• Tento léčivý přípravek obsahuje 1,3 mg polysorbátu 80 v jedné 100mg injekční lahvičce, což odpovídá 0,5 mg/ml, a 4,4 mg polysorbátu 80 v jedné 350mg injekční lahvičce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie. Sodík

Přípravek Remsima obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. v podstatě je, bez sodíku. Avšak přípravek Remsima je ředěn na infuzi roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku (viz bod 6.6).

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

• U pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a Crohnovou chorobou se ukazuje, že současné podávání methotrexátu a ostatních imunomodulátorů redukuje tvorbu protilátek proti infliximabu a zvyšuje plasmatickou koncentraci infliximabu. Nicméně výsledky nejsou jisté, vzhledem k nedostatečným metodám, používaným ke stanovení infliximabu v séru a protilátek proti infliximabu. Kortikosteroidy nejeví klinicky významný vliv na farmakokinetiku infliximabu.

Kombinace infliximabu s jinou biologickou léčbou používanou k léčbě stejných stavů jako infliximab, včetně anakinry a abataceptu, se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Současně s infliximabem se nedoporučuje aplikovat živé vakcíny. Také se nedoporučuje podávat živé vakcíny kojencům po in utero expozici infliximabu po dobu 12 měsíců po narození. Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence (viz bod 4.4).

Podání živé vakcíny kojenému dítěti během doby, kdy matka používá infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné (viz body 4.4 a 4.6).

Nedoporučuje se podávat terapeutická infekční agens současně s infliximabem (viz bod 4.4).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy, které mohou otěhotnět Ženy, které mohou otěhotnět mají zvážit užívání adekvátní antikoncepce k zábraně otěhotnění a

• v jejím užívání mají pokračovat nejméně 6 měsíců po poslední kúře infliximabem

Těhotenství Nevelký počet prospektivně shromážděných těhotenství vystavených infliximabu se známými výsledky, včetně přibližně 1 100 těhotenství vystavených působení během prvního trimestru, nenaznačuje zvýšenou četnost malformací u novorozenců. Na základě výsledků observační studie ze severní Evropy u žen vystavených působení infliximabu v průběhu těhotenství (s nebo bez imunomodulátorů/kortikosteroidů, 270 těhotenství) ve srovnání s ženami vystavenými pouze imunomodulátorům a/nebo kortikosteroidům (6 460 těhotenství), byly pozorovány zvýšené riziko (OR, 95 % CI; p-value) pro císařský řez (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), předčasné narození dítěte (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), nízký gestační věk (2,79; 1,54-5,04; p =

• 0,0007), a nízká porodní váha (2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002). Potenciální přínos expozice infliximabem a/nebo závažnost základního onemocnění ve vztahu k těmto výsledkům zůstávají nejasné.

Vzhledem k inhibici TNFα může podávání infliximabu v průběhu těhotenství ovlivnit normální imunitní reakce u novorozeného dítěte. Ve studii toxických účinků na normální vývoj u myší za užití analogické protilátky selektivně inhibující funkční aktivitu myšího TNFα nebyla zjištěna toxicita pro matku ani žádné embryotoxické ani teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Dostupná klinická zkušenost je omezená. Infliximab má být v průběhu těhotenství používán, pouze pokud je to zcela nezbytné.

Infliximab prochází placentou a byl detekován v séru kojenců po dobu až 12 měsíců od narození.

• U kojenců, kteří byli in utero vystaveni infliximabu, může být zvýšené riziko infekce, včetně závažných diseminovaných infekcí, které mohou být fatální. Nedoporučuje se podávání živých vakcín (např. BCG vakcína) kojencům vystaveným in utero infliximabu po dobu 12 měsíců po narození (viz body 4.4 a 4.5). Pokud jsou sérové hladiny infliximabu u kojence nedetekovatelné nebo bylo podávání infliximabu omezeno na první trimestr těhotenství, je možné zvážit podání živé vakcíny v dřívějším termínu, pokud existuje zřetelný klinický přínos pro daného kojence. Byly také hlášeny případy agranulocytózy (viz bod 4.8). Kojení

Omezené údaje z publikované literatury naznačují, že infliximab byl detekován v nízkých hladinách v mateřském mléce v koncentracích až do 5 % jeho hladiny v séru matky. Infliximab byl také detekován v séru kojence po expozici infliximabem prostřednictvím mateřského mléka. Přestože se očekává, že systémová expozice u kojeného dítěte bude nízká, protože je infliximab do značné míry degradován v gastrointestinálním traktu, podávání živých vakcín kojenému dítěti během doby, kdy je matce podáván infliximab, se nedoporučuje, ledaže sérové hladiny infliximabu u kojence jsou nedetekovatelné. Podávání infliximabu může být zvažováno v obdobíkojení.

Fertilita Preklinická data jsou nedostatečná, aby mohl být učiněn závěr o účincích infliximabu na fertilitu a na celkovou reprodukční funkci (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Remsima může mít slabý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po podání infliximabu se mohou objevit závratě (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byla infekce horních cest dýchacích, vyskytující se u 25,3 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 16,5 % pacientů v kontrolní

skupině. Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním inhibitorů TNF, které byly u infliximabu hlášeny, zahrnují reaktivaci HBV, CHSS (chronické srdeční selhání), těžké infekce (včetně sepse, oportunní infekce a TBC), sérovou nemoc (opožděná hypersenzitivní reakce), hematologické reakce, systémový lupus erythematodes/lupus-like syndrom, demyelizační poruchy, hepatobiliární příhody, lymfom, HSTCL, leukemii, karcinom Merkelových buněk, melanom, pediatrické malignity, sarkoidózu/reakci podobnou sarkoidóze (sarkoid-like reakce), intestinální nebo perianální absces (u Crohnovy choroby) a těžké reakce na infuzi (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky založené na zkušenosti z klinických studií i nežádoucí účinky,

• některé s fatálními následky, hlášené po uvedení přípravku na trh. V rámci tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedené podle popisu frekvence výskytu v následujících kategoriích: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh

• • Po s.c. podání přípravku Remsima bylo pozorováno onemocnění covid-19

• ** Včetně bovinní tuberkulózy (diseminovaná BCG infekce), viz bod 4.4

• 1 Ve 12. měsíci kontrolovaného období klinických hodnocení u dospělých byl ve všech indikacích medián nárůstu tělesné hmotnosti 3,50 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem. Medián nárůstu tělesné hmotnosti u indikací zánětlivého onemocnění střev byl 4,14 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem a medián nárůstu tělesné hmotnosti u revmatologických indikací byl 3,40 kg u subjektů léčených infliximabem oproti 3,00 kg u subjektů léčených placebem.

Popis vybraných nežádoucích účinků léčivého přípravku: Reakce související s infuzí Reakce související s infuzí byla definována v klinických studiích jako nežádoucí účinek objevující se během infuze nebo během 1 hodiny po ukončení infuze. V klinických studiích fáze III byly reakce související s infuzí zaznamenány přibližně u 18 % pacientů léčených infliximabem a přibližně u 5 % pacientů z placebové skupiny. Celkově zaznamenal reakci související s infuzí vyšší podíl pacientů užívajících monoterapii infliximabem v porovnání s pacienty užívajícími infliximab spolu s imunomodulancii. Přibližně u 3 % pacientů byla léčba kvůli reakci na infuzi přerušena, přičemž všichni pacienti se uzdravili za pomoci léčby, nebo bez ní. Z pacientů léčených infliximabem, u kterých došlo k reakci na infuzi v průběhu indukčního období trvajícího až do 6. týdne, zaznamenalo 27 % reakci na infuzi v průběhu udržovacího období, tj. od 7. týdne až do 54. týdne. Z pacientů, u kterých nedošlo v průběhu indukčního období k reakci na infuzi, zaznamenalo reakci na infuzi v průběhu udržovacího období 9 %. V klinickém hodnocení u pacientů s revmatoidní artritidou (ASPIRE) se měly infuze podávat po dobu

• 2 hodin, pokud jde o první 3 infuze. U pacientů, u kterých se nevyskytly těžké reakce na infuzi, mohla být doba trvání dalších infuzí zkrácena na nejméně 40 minut. V tomto klinickém hodnocení obdrželo šedesát šest procent pacientů (686 z 1 040) alespoň jednu zkrácenou infuzi v trvání 90 minut či méně a 44 % pacientů (454 z 1 040) alespoň jednu zkrácenou infuzi v trvání 60 minut či méně. U pacientů léčených infliximabem, kteří obdrželi alespoň jednu zkrácenou infuzi, se vyskytly reakce související s infuzí v 15 % případů a těžké reakce související s infuzí se vyskytly v 0,4 % případů.

• V klinickém hodnocení pacientů s Crohnovou chorobou (SONIC) se reakce související s infuzí objevily u 16,6 % (27/163) pacientů léčených infliximabem v monoterapii, u 5 % (9/179) pacientů

• užívajících infliximab v kombinaci s AZA a u 5,6 % (9/161) pacientů užívajících AZA v monoterapii. Jedna závažná reakce související s infuzí (< 1 %) se objevila u pacienta s monoterapií infliximabem.

Po uvedení na trh byly s podáváním infliximabu spojeny případy reakcí podobných anafylaktickým, včetně laryngeálního/faryngeálního otoku a těžkého bronchospazmu, a epileptických křečí (viz bod

• 4.4). Byly také hlášeny případy dočasné ztráty zraku vyskytující se během nebo do dvou hodin po infuzi infliximabu. Byly hlášeny případy (některé fatální) myokardiální ischemie/infarktu a arytmie,

některé v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu; také byly hlášeny případy cévní mozkové příhody v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu.

Reakce na infuzi po opětovném podání infliximabu Bylo navrženo klinické hodnocení u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou k posouzení účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé udržovací léčby ve srovnání s opětovnou léčbou indukčním režimem infliximabu (maximum čtyř infuzí v týdnu 0, ve 2., 6. a 14. týdnu) po vzplanutí onemocnění. Pacienti neužívali žádnou souběžnou imunosupresivní léčbu. V rameni s opětovnou léčbou došlo u

• 4 % pacientů (8/219) k těžké reakci na infuzi, oproti < 1 % pacientů (1/222) na udržovací léčbě. Většina závažných reakcí na infuzi se objevila během druhé infuze ve 2. týdnu. Interval mezi poslední udržovací dávkou a první reindukční dávkou byl v rozmezí od 35 do 231 dní. Příznaky zahrnovaly mimo jiné dušnost, kopřivku, otok obličeje a hypotenzi. Ve všech případech byla léčba infliximabem přerušena a/nebo byla zahájena jiná terapie, s úplným vymizením známek a příznaků. Opožděná hypersenzitivita

• V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a vyskytly se po intervalu bez léčby infliximabem kratším než 1 rok. Ve studiích zaměřených na psoriázu se časně v průběhu léčby objevovaly reakce opožděné hypersenzitivity. Známky a příznaky zahrnovaly myalgii a/nebo altralgii s horečkou a/nebo vyrážkou, u některých pacientů s výskytem svědění, otoku obličeje, rukou nebo rtů, dysfagie, kopřivky, bolesti v krku a bolesti hlavy.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o incidenci opožděných hypersenzitivních reakcí po intervalu bez léčby infliximabem delším než 1 rok, ale omezená data z klinických studií nasvědčují zvýšenému riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby infliximabem (viz bod 4.4).

• V jednoroční klinické studii s opakovanými infuzemi u pacientů s Crohnovou chorobou (studie ACCENT 1) byla incidence reakcí podobných sérové nemoci (serum sickness-like) 2,4 %. Imunogenita

Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky na infliximab, byli s větší pravděpodobností (přibližně 2-3násobně) náchylní k rozvoji reakcí souvisejících s infuzi. Ukazuje se, že současné podání imunosupresivních látek redukuje frekvenci reakcí souvisejících s infuzí.

• V klinických studiích, ve kterých byly podávány jednorázové nebo opakované dávky infliximabu v rozmezí 1 až 20 mg/kg, byly zjištěny protilátky na infliximab u 14 % pacientů léčených různými imunosupresivy, a u 24 % pacientů bez imunosupresivní léčby. U pacientů s revmatoidní artritidou, kteří dostávali opakovanou dávku methotrexátu v doporučeném dávkovacím režimu, se vyvinuly protilátky proti infliximabu u 8 % pacientů. U pacientů trpících psoriatickou artritidou, kterým bylo podáváno 5 mg/kg s methotrexátem i bez něj, byl výskyt protilátek zaznamenán u 15 % pacientů (protilátky se objevily celkem u 4 % pacientů původně léčených methotrexátem a 26 % pacientů původně neléčených methotrexátem). U pacientů s Crohnovou chorobou, kteří podstoupili udržovací léčbu, se protilátky proti infliximabu vyvinuly přibližně u 3,3 % pacientů užívajících imunosupresiva a u 13,3 % pacientů, kteří imunosupresiva neužívali. Incidence protilátek je 2 až 3násobně vyšší u pacientů léčených epizodicky. Vzhledem k metodologickým omezením nebylo možno na základě negativního výsledku vyšetření vyloučit přítomnost protilátek na infliximab. U některých pacientů s vysokým titrem protilátek na infliximab byla prokázána snížená účinnost léčby. U pacientů s psoriázou léčených infliximabem v udržovacím režimu bez současné přítomnosti imunomodulátorů došlo přibližně ve 28 % k tvorbě protilátek proti infliximabu (viz bod 4.4: „Reakce na infuzi a hypersenzitivita“). Infekce

• U pacientů léčených infliximabem byl zaznamenán výskyt tuberkulózy, bakteriálních infekcí včetně sepse a pneumonie, invazivních mykotických, virových a dalších oportunních infekcí. Některé z těchto

• infekcí byly fatální; nejčastěji hlášené oportunní infekce s mírou mortality > 5 % zahrnují pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu (viz bod 4.4).

• V klinických studiích bylo 36 % pacientů léčených infliximabem léčeno na infekční komplikace ve srovnání s 25 % pacientů ze skupiny placebové.

• V klinických studiích revmatoidní artritidy byla incidence závažných infekcí včetně pneumonie vyšší ve skupině pacientů léčených infliximabem a methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem, zvláště při dávkách 6 mg/kg nebo vyšších (viz bod 4.4).

Ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh jsou infekce nejčastějším závažným nežádoucím účinkem. Některé případy končily fatálně. Téměř 50 % hlášených úmrtí bylo spojeno s infekcí. Byly hlášeny případy tuberkulózy, někdy fatální, včetně miliární tuberkulózy a extrapulmonální tuberkulózy (viz bod 4.4).

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

• V klinických studiích s infliximabem, v rámci, nichž bylo léčeno 5 780 pacientů, reprezentujících

• 5 494 paciento-roků se vyskytlo 5 případů lymfomů a 26 jiných malignit ve srovnání se žádným lymfomem a jednou malignitou jiného typu v placebové skupině o 1 600 pacientech, reprezentující941 paciento-roků.

• V dlouhodobém sledování bezpečnosti klinických studií s infliximabem v trvání až 5 let, reprezentujících 6 234 paciento-roků (3 210 pacientů), bylo hlášeno 5 případů lymfomů a 38 malignit jiného typu. Po uvedení na trh byly také hlášeny případy malignit, včetně lymfomu (viz bod 4.4).

• V explorativní klinické studii zahrnující pacienty se středně těžkou až těžkou CHOPN, kteří byli buď současnými, nebo bývalými kuřáky, bylo 157 dospělých pacientů léčeno infliximabem v dávkách podobných dávkám užívaným u revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby. U devíti z těchto pacientů se objevily malignity, včetně 1 lymfomu. Medián dalšího sledování byl 0,8 roku (incidence 5,7 % [95 % CI 2,65 %-10,6 %]). Mezi 77 kontrolními pacienty byl hlášen jeden případ malignity (medián sledování byl 0,8 roku; incidence 1,3 % [95 % CI 0,03 %-7,0 %]). Většina malignit se objevila v plicích, hlavě nebo krku.

Retrospektivní populační kohortová studie zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let (viz bod 4.4).

Kromě toho byly u pacientů léčených infliximabem po uvedení na trh hlášeny případy hepatosplenického T-buněčného lymfomu, přičemž velká většina případů se objevila u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, z nichž většina byli dospívající nebo mladí dospělí muži (viz bod 4.4).

Srdeční selhání Ve studii Fáze II, provedené za účelem zhodnocení infliximabu u CHSS, byla pozorována vyšší incidence mortality způsobená zhoršením srdečního selhání u pacientů léčených infliximabem, zvláště

• u těch, kteří byli léčeni vyšší dávkou 10 mg/kg (tj. dvojnásobek maximální schválené dávky). V této studii byla skupina 150 pacientů s NYHA třídy III-IV CHF (ejekce levé ventrikulární frakce ≤ 35 %) léčena třemi infuzemi infliximabu 5 mg/kg, 10 mg/kg nebo placebem po dobu 6 týdnů. Za 38 týdnů zemřelo 9 ze 101 pacientů léčených infliximabem (2 při 5 mg/kg a 7 při 10 mg/kg) ve srovnání s jedním úmrtím ze 49 pacientů, kteří dostávali placebo.

• V hlášeních po uvedení na trh byly u pacientů užívajících infliximab případy zhoršení srdečního selhání, s identifikovatelnými vyvolávajícími faktory nebo bez nich. Po uvedení na trh byla také

hlášení nově vzniklých srdečních selhání, včetně srdečního selhání u pacientů bez preexistujícího kardiovaskulárního onemocnění. Někteří z těchto pacientů byli ve věku do 50 let.

Poruchy jater a žlučových cest V klinických studiích bylo u pacientů, kteří dostávali infliximab, pozorováno mírné nebo středně těžké zvýšení hodnot ALT a AST bez progrese k těžké poruchy funkce jater. Bylo pozorováno zvýšení hladiny ALT ≥5 x horní limit normálního rozmezí (viz Tabulka 2). Zvýšení hodnot aminotransferáz bylo pozorováno (ALT častěji než AST) z větší časti u pacientů léčených infliximabem než u kontrol, jak při podávání infliximabu jako monoterapie, tak při podávání v kombinaci s ostatními imunosupresivními látkami. Abnormality aminotransferáz byly většinou přechodné, u malého počtu pacientů se však vyskytlo déletrvající zvýšení. Obecně byli pacienti, u kterých se objevilo zvýšení hodnot ALT a AST, asymptomatičtí a abnormality se zmenšily nebo vymizely buď při pokračování nebo přerušení podávání infliximabu nebo modifikací doprovodné léčby. Při sledování po uvedení na trh byly u pacientů, kteří dostávali infliximab, hlášeny případy žloutenky a hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy (viz bod 4.4).

Tabulka 2 Podíl pacientů se zvýšenou aktivitou ALT v klinických studiích

• 1 Pacienti s placebem dostávali methotrexát, zatímco pacienti s infliximabem dostávali infliximab i methotrexát.

• 2 Pacienti s placebem ve 2 studiích fáze III Crohnovy choroby, ACCENT I a ACCENT II, dostávali úvodní dávku infliximabu 5 mg/kg na začátku studie a v udržovací fázi užívali placebo. Pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny s placebem v udržovací fázi a pak zkříženi na infliximab, byli při analýze ALT zahrnuti do skupiny s infliximabem. Ve studii Crohnovy choroby fáze III, SONIC, dostávali pacienti léčení placebem AZA 2,5 mg/kg/den jako aktivní kontrolu navíc k placebovým infuzím infliximabu.

• 3 Počet pacientů, u kterých byla hodnocena ALT.

• 4 Medián doby sledování se týká léčených pacientů. Antinukleární protilátky (ANA)/protilátky proti dvouvláknové DNA (dsDNA)

• V klinických studiích se přibližně u poloviny pacientů léčených infliximabem, kteří byli na začátku ANA negativní, vyvinula během studie pozitivita na ANA ve srovnání přibližně s jednou pětinou pacientů léčených placebem. Protilátky proti dsDNA byly nově detekovány u přibližně 17 %

pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 0 % u placebem léčených pacientů. V posledním vyhodnocení 57 % pacientů léčených infliximabem zůstávalo pozitivní na protilátky proti dsDNA. Nicméně zprávy o lupusu nebo lupus-like syndromu zůstávají méně časté (viz bod 4.4).

Pediatrická populace Pacienti s juvenilní revmatoidní artritidou

Infliximab byl studován v klinické studii se 120 pacienty (věkové rozmezí: 4-17 let) s aktivní juvenilní revmatoidní artritidou bez ohledu na léčbu methotrexátem. Pacienti obdrželi infliximab v dávce 3 nebo

• 6 mg/kg v třídávkovém indukčním režimu (0., 2. a 6. týden nebo 14., 16., 20. týden) následovaném udržovací léčbou podávanou každých 8 týdnů, v kombinaci s methotrexátem.

Reakce na infuzi Reakce na infuzi se vyskytly u 35 % pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou léčených infliximabem

• v dávce 3 mg/kg ve srovnání s 17,5 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. Ve skupině léčené dávkou infliximabu 3 mg/kg byla u 4 ze 60 pacientů hlášena závažná reakce na infuzi a ve 3 případech byla u pacientů hlášena možná anafylaktická reakce (z nichž 2 případy byly zařazeny mezi závažnými reakcemi na infuzi). Ve skupině léčené dávkou 6 mg/kg byla závažná reakce na infuzi hlášena u 2 z 57 pacientů, přičemž v jednom případě se jednalo o potenciální anafylaktickou reakci (viz bod 4.4).

Imunogenita Protilátky proti infliximabu se vytvořily u 38 % pacientů léčených dávkou 3 mg/kg v porovnání s 12 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. V porovnání se skupinou léčenou dávkou 3 mg/kg byly titry protilátek výrazně vyšší, než tomu bylo u skupiny léčené dávkou 6 mg/kg.

Infekce Infekce se vyskytla u 68 % (41/60) dětí léčených infliximabem v dávce 3 mg/kg po dobu 52 týdnů, u 65 % (37/57) dětí léčených dávkou 6 mg/kg po dobu 38 týdnů a u 47 % (28/60) dětí, jimž bylo podáváno placebo po dobu 14 týdnů (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti s Crohnovou chorobou

Následující nežádoucí reakce byly ve studii REACH (viz bod 5.1) hlášeny častěji u pediatrických pacientů s Crohnovou chorobou než u dospělých pacientů s Crohnovou chorobou: anemie (10,7 %), leukopenie (8,7 %), zrudnutí (8,7 %), virové infekce (7,8 %), neutropenie (6,8 %), bakteriální infekce

• (5,8 %) a alergické reakce dýchacího traktu (5,8 %). Kromě toho byly hlášeny zlomeniny kostí (6,8 %) kauzální spojitost však nebyla stanovena. Další zvláštní faktory jsou rozebírány v dalším textu.

Reakce souvisejícís infuzí

Ve studii REACH došlo u celkem 17,5 % randomizovaných pacientů k 1 nebo více reakcím na infuzi. Nevyskytly se žádné těžké reakce na infuzi a 2 subjekty měly ve studii REACH netěžké anafylaktické reakce.

Imunogenita

• Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 3 (2,9 %) pediatrických pacientů.

Infekce Ve studii REACH byly infekce zaznamenány u 56,3 % randomizovaných subjektů léčených infliximabem. Infekce byly hlášeny častěji u těch, kteří dostávali infuze v 8-týdenních intervalech, oproti těm, kteří dostávali infuze ve 12-týdenních intervalech (73,6 %, respektive 38,0 %), přičemž těžké infekce byly hlášeny u 3 subjektů ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a u

• 4 subjektů ze skupiny s udržovací léčbou podávanou po 12 týdnech. Nejčastějšími hlášenými infekcemi byly infekce horních cest dýchacích a zánět hltanu, nejčastější hlášenou závažnou infekcí byl absces. Byly hlášeny tři případy pneumonie (1 závažný) a 2 případy pásového oparu (oba netěžké).

Pediatričtí pacienti s ulcerózní kolitidou

Celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dětí (C0168T72) a ulcerózní kolitidy u dospělých (ACT 1 a ACT 2) byl obecně konzistentní. V klinickém hodnocení C0168T72 mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patřily infekce horních cest dýchacích, faryngitida, bolesti břicha, horečka a bolest hlavy. Nejčastější nežádoucí příhodou bylo zhoršení ulcerózní kolitidy, které bylo vyšší u pacientů s dávkovacím režimem každých 12 týdnů, než

• u pacientů s dávkovacím režimem každých 8 týdnů.

Reakce související s infuzí Celkově se u 8 (13,3 %) z 60 léčených pacientů objevila jedna nebo více reakcí na infuzi, 4 z 22 (18,2 %) se objevily ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 3 z 23 (13,0 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 12 týdnech. Nebyly hlášeny žádné

• těžké reakce na infuzi. Všechny reakce na infuzi byly lehké nebo středně těžké.

Imunogenita Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 4 (7,7 %) pacientů během 54 týdenního sledování.

Infekce Infekce byly hlášeny u 31 (51,7 %) z 60 léčených pacientů v C0168T72 a 22 (36,7 %) pacientů vyžadovalo perorální nebo parenterální antimikrobiální léčbu. Poměr pacientů s infekcemi

• v C0168T72 byl podobný jako v klinickém hodnocení Crohnovy choroby u dětí (REACH), ale byl vyšší než v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dospělých (ACT 1 a ACT 2). Celková incidence infekcí v C0168T72 byla 13/22 (59 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 14/23 (60,9 %) ve skupině s udržovací léčbou podávanou v režimu po 12 týdnech. Infekce horních cest dýchacích (7/60 [12 %] a faryngitida (5/60 [8 %]) byly nejčastěji hlášené systémové respirační infekce. Těžké infekce byly hlášeny u 12 % (7/60) ze všech léčených pacientů.

• V této studii bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až 11 let věku (45/60 [75,0 %]) vs. 15/60 [25,0 %]). I když jsou počty pacientů v jednotlivých podskupinách příliš malé na to, aby mohly být stanoveny závěry o vlivu věku na bezpečnost, byl zde vyšší podíl pacientů se závažnými nežádoucími účinky a ukončením léčby kvůli nežádoucím účinkům u mladší skupiny než

• u skupiny starší. Zatímco podíl pacientů s infekcemi byl také vyšší u mladší skupiny, u závažných infekcí byl podíl u těchto dvou skupin podobný. Celkový podíl nežádoucích účinků a reakcí na infuzi byl mezi skupinami 6 až 11 let věku a 12 až 17 let věku podobný. Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Spontánně hlášené těžké nežádoucí reakce infliximabu v pediatrické populaci po uvedení na trh zahrnovaly malignity včetně hepatosplenických T-buněčných lymfomů, přechodné abnormality jaterních enzymů, lupus-like syndromy a pozitivní autoprotilátky (viz body 4.4 a 4.8).

Další zvláštních populacích Starší pacienti

• V klinických studiích revmatoidní artritidy byl výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších léčených infliximabem + methotrexátem (11,3 %) než u pacientů mladších 65 let (4,6 %). U pacientů léčených samotným methotrexátem byl u pacientů ve věku 65 let a starších výskyt závažných infekcí 5,2 % oproti 2,7 % u pacientů mladších 65 let (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. Po podání jednotlivých dávek ve výši až 20 mg/kg nebyl zjištěn toxický účinek.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα), ATC kód: L04AB02

Remsima je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://example.com

Mechanismus účinku Infliximab je chimérická lidská-myší monoklonální protilátka, která se váže s vysokou afinitou na rozpustné a transmembránové formy TNFα, ale ne na lymfotoxin α (TNFß). Farmakodynamické účinky Infliximab inhibuje funkční aktivitu TNFα v širokém spektru in vitro biologických metodik. Infliximab zabraňoval vývoji polyartritidy u transgenních myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako výsledek vrozené exprese lidského TNFα, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil hojení erodovaných kloubů. In vivo tvoří infliximab velmi rychle stabilní komplexy s lidským TNFα, a současně s tím ztrácí TNFα svou bioaktivitu.

• V kloubech pacientů s revmatoidní polyartritidou byly nalezeny zvýšené koncentrace TNFα, které korelují se zvýšenou aktivitou nemoci. Léčba infliximabem redukovala u revmatoidní artritidy infiltraci zánětlivých buněk do zanícené oblasti kloubu, jakož i expresi molekul zprostředkujících celulární adhesi, chemotaxi a tkáňovou degradaci. Po léčbě infliximabem byl u pacientů prokázán pokles sérových hladin interleukinu 6 (IL-6) a C-reaktivního proteinu (CRP), a zvýšení hladin hemoglobinu u pacientů s revmatoidní artritidou se sníženými hladinami hemoglobinu, ve srovnání s hodnotami před léčbou. Periferní krevní lymfocyty dále nevykazovaly signifikantní pokles v počtu nebo v proliferativních odpovědích na in vitro mitogenní stimulaci ve srovnání s buňkami neléčených pacientů. U pacientů s psoriázou vedla léčba infliximabem k poklesu epidermálního zánětu a normalizaci diferenciace keratinocytů v psoriatických placích. U psoriatické artritidy snížilo krátkodobé podávání infliximabu počet T-lymfocytů a cév v synovii i psoriaticky změněné kůži.

Histologické hodnocení biopsií kolonu, získaných před léčbou a za čtyři týdny po podání infliximabu prokázalo významný pokles detekovatelného TNFα. Léčba pacientů s Crohnovou chorobou infliximabem vedla též k podstatnému snížení obvykle zvýšených sérových hladin markeru zánětu, CRP. Celkový počet leukocytů v periferní krvi byl u pacientů léčených infliximabem ovlivněn jen zcela minimálně, i když změny lymfocytů, monocytů a neutrofilů odrážely posuny k normálním hodnotám. Mononukleáry v periferní krvi (PBMC) u pacientů léčených infliximabem vykazovaly ve srovnání s neléčenými pacienty nezmenšenou proliferativní reaktivitu na stimuly, a k žádným podstatným změnám nedocházelo po léčbě infliximabem ani v produkci cytokinů stimulovanými PBMC. Analýza mononukleárních buněk lamina propria, získaných biopsií střevní sliznice, prokázala, že podávání infliximabu vede k poklesu počtu buněk schopných exprese TNFα a interferonu γ. Dodatečné histologické studie přinesly důkazy toho, že léčba infliximabem omezuje infiltraci zánětlivých buněk do postižených oblastí střeva a hladiny markerů zánětu v těchto místech. Endoskopická vyšetření střevní sliznice prokázala u pacientů léčených infliximabem, že se sliznice hojí.

Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida u dospělých

Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, pivotních klinických hodnoceních: ATTRACT a ASPIRE. V obou studiích bylo povoleno současné podávání stabilních dávek kyseliny listové, perorálních kortikosteroidů (≤ 10 mg/den) a/nebo nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID).

Primárními cílovými parametry byly redukce známek a příznaků, stanovených podle kritérií „American College of Rheumatology“ (ACR20 pro ATTRACT, orientační bod ACR-N pro ASPIRE), prevence strukturálního poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce. Redukce známek a příznaků byla definována jako nejméně 20 % zlepšení (ACR 20) jak u, bolesti, tak u otoku kloubů, a u 3 z následujících 5 kritérií: (1) celkové hodnocení zkoušejícího, (2) celkové hodnocení pacienta, (3) měření funkce/invalidity, (4) vizuální analogová stupnice hodnocení bolesti a (5) sedimentace erytrocytů nebo C-reaktivní protein. ACR-N užívá stejná kriteria jako ACR20, počítáno podle nejnižšího procenta zlepšení bolesti i otoku kloubů, počtu citlivých kloubů a mediánu 5 zbývajících kritériíodpovědi ACR. Strukturální poškození kloubů (eroze a zúžení kloubní štěrbiny) u rukou i nohou bylo hodnoceno změnou oproti výchozí hodnotě podle Sharpova bodovacího systému v modifikaci van der Heijdové 0-440 („van der Heijde-modified Sharp score“). K měření průměrné změny fyzické funkce oproti výchozím hodnotám u pacientů v průběhu času bylo použito dotazníku HAQ (Health Assessment Questionnaire scale 0-3).

• V klinickém hodnocení ATTRACT kontrolovaném placebem, kterého se zúčastnilo 428 pacientů s aktivní revmatoidní artritidou navzdory léčbě methotrexátem, byly hodnoceny odpovědi ve 30. a 54. a

102. týdnu. Přibližně 50 % pacientů bylo ve funkční třídě III. Pacientům bylo podáváno placebo,

• 3 mg/kg nebo 10 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 4. nebo 8. týden. Všichni pacienti dostávali 6 měsíců před zařazením do studie stabilní dávky methotrexátu (medián 15 mg/týden) a zůstali na stabilních dávkách v průběhu studie. Výsledky v 54. týdnu (ACR20, celkové „van der Heijde-modified Sharp score“, a HAQ) jsou uvedeny

• v Tabulce 3. Vyšší stupně klinické odpovědi (ACR 50 a ACR 70) byly pozorovány ve 30. a 54. týdnu

• u všech skupin pacientů léčených infliximabem ve srovnání s methotrexátem samotným.

Redukce v rychlosti progrese strukturálního poškození kloubů (eroze a zúžení kloubní štěrbiny) byla pozorována v 54. týdnu u všech skupin pacientů léčených infliximabem (Tabulka 3).

Účinky pozorované v 54. týdnu přetrvávaly až do 102. týdne. Vzhledem k velkému počtu pacientů vyřazených z léčby nemohla být definována závažnost rozdílu účinku mezi skupinou pacientů léčených infliximabem a samotným methotrexátem.

Účinky na ACR20, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54. týdnu, ATTRACT

Infliximabb

Kontrolaa 3 mg/kg každých 8 týdnů

Celkem infliximabb

• 3 mg/kg každých
• 4 týdnů

10 mg/kg každých 8 týdnů

10 mg/kg každých 4 týdnů

Pacienti s ACR20 odpovědí/ pacienti hodnocení (%)c

15/88 (17 %)

36/86 (42 %)

41/86 (48 %)

51/87 (59 %)

48/81 (59 %)

176/340 (52 %)

Celkové skóred (van der Heijde-modified Sharp score) Změna oproti výchozí hodnotě (průměr ± SDc)

7.0±10.3 1.3 ± 6.0 1.6 ± 8.5 0.2 ± 3.6 -0.7 ± 3.8 0.6 ± 5.9

Mediánc (Rozsah mezi kvartily)

4,0 (0.5,9.7)

0.5 (-1.5,3.0)

0.1 (-2.5,3.0)

0.5 (-1.5,2.0)

-0.5 (-3.0,1.5)

0.0 (-1.8,2.0)

Pacienti bez zhoršení/pacienti hodnocení (%)c

13/64 (20 %)

34/71 (48 %)

35/71 (49 %)

37/77 (48 %)

44/66 (67 %)

150/285 (53 %)

Změna HAQ oproti výchozí hodnotě v průběhu časue (pacienti hodnocení)

87 86 85 87 81 339

průměr ± SDc 0.2 ± 0.3 0.4 ± 0.3 0.5 ± 0.4 0.5 ± 0.5 0.4 ± 0.4 0.4 ± 0.4

• a Kontroly = všichni pacienti měli aktivní RA i když byli léčeni stabilními dávkami methotrexátu po dobu 6 měsíců před zařazením a zůstali na stabilních dávkách během studie. Souběžné podávání stabilních dávek perorálních kortikosteroidů (≤ 10 mg/den) a/nebo NSAID bylo povoleno, a jako doplněk byla podávána kyselina listová.
• b Všechny dávky infliximabu, podávané v kombinaci s methotrexátem a kyselinou listovou, s některými kortikosteroidy a/nebo NSAID
• c p< 0,001, pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání s kontrolní skupinou
• d Větší hodnoty znamenají větší poškození kloubů
• e HAQ = Health Assessment Questionnaire; větší hodnoty znamenají menší invaliditu

Ve studii ASPIRE, které se zúčastnilo 1 004 pacientů dosud neléčených methotrexátem s časnou (≤ 3 roky trvání choroby, medián 0,6 roku) aktivní revmatoidní artritidou, byly hodnoceny odpovědi

• v 54. týdnu (medián oteklých a citlivých kloubů byl 19, respektive 31). Všem pacientům byl podáván methotrexát (optimalizováno na 20 mg/týden v 8 týdnu) a placebo, 3 mg/kg nebo 6 mg/kg infliximabu v 0., 2. a 6. týdnu a poté každý 8. týden. Výsledky z 54. týdnu jsou uvedeny v Tabulce 4.

Po 54 týdnech bylo výsledkem léčby dávkami infliximabu + methotrexátu statisticky významně větší zlepšení známek a symptomů ve srovnání se samotným methotrexátem, jak prokázal poměr pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20, ACR 50 a ACR 70.

Ve studii ASPIRE mělo více než 90 % pacientů nejméně dvě vyhodnotitelná rentgenová vyšetření. Snížení rychlosti progrese strukturálního poškození byla zjištěna ve 30. a 54. týdnu u skupiny léčené infliximabem + metotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou samotným methotrexátem.

Účinky na ACRn, strukturální poškození kloubů a fyzickou funkci v 54. týdnu, ASPIRE

Infliximab + MTX

Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Kombinace Randomizovaní pacienti 282 359 363 722 Procento zlepšení ACR Průměr ± SDa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1 Změna oproti výchozí hodnotě v celkovém skóre (van der Heijde modified Sharp scoreb) Průměr ± SDa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68 Medián 0,43 0,00 0,00 0,00 Zlepšení oproti výchozí hodnotě v HAQ, zprůměrováno v průběhu času od 30. do 54. týdnec Průměr ± SDd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65

• a p < 0,001 pro každou skupinu léčenou infliximabem ve srovnání s kontrolní skupinou
• b Větší hodnoty znamenají větší poškození kloubu
• c HAQ = Health Assessment Questionnaire: větší hodnoty ukazují menší invaliditu
• d p = 0,030 a < 0,001 pro skupiny pacientů léčených 3 mg/kg a 6 mg/kg ve srovnání s placebem + MTX

Ú daje podporující titrování dávky u revmatoidní artritidy vycházejí ze studií ATTRACT, ASPIRE a START. START byla randomizovaná, multicentrická, dvojitě zaslepená, trojramenná studie bezpečnosti na paralelních skupinách. V jednom z ramen studie (skupina 2, n=329) bylo umožněno titrovat dávku u pacientů s nedostatečnou odpovědí z 3 mg/kg postupným zvyšováním dávky o

• 1,5 mg/kg až na 9 mg/kg. Většina (67 %) těchto pacientů nepotřebovala žádnou titraci dávky. Z pacientů, kteří tuto titraci potřebovali, dosáhlo 80 % klinické odpovědi a u většiny z nich (64 %) k tomu stačilo pouze jedno zvýšení o 1,5 mg/kg. Crohnova choroba u dospělých

Zahajovací léčba u středně těžké až těžké Crohnovy choroby Účinnost jednorázového podání infliximabu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s podáváním různě velkých dávek, do níž bylo zařazeno 108 pacientů s aktivní Crohnovou chorobou („Crohn´s Disease Activity Index“ (CDAI) ≥ 220 ≤ 400). Z těchto 108 pacientů jich bylo 27 léčeno doporučenými dávkami infliximabu 5 mg/kg. Všichni tito pacienti se vyznačovali neadekvátní odpovědí na předchozí konvenční léčbu. Nemocní zařazení do studie mohli pokračovat v současném užívání stabilních dávek konvenční léčby, což také v 92 % případů nastalo.

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat léčebnou odpověď, definovanou poklesem CDAI o ≥ 70 bodů oproti výchozí hodnotě ve 4. týdnu studie, a to bez nutnosti zvýšení užívání léčivých přípravků nebo provedení chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu. Pacienti, u nichž byla ve 4. týdnu zaznamenána léčebná odpověď, byli dále sledování až do 12. týdne. Sekundárními cílovými parametry byly: podíl pacientů, u nichž bylo možno ve 4. týdnu zaznamenat klinickou remisi (CDAI < 150) a celková odpověď na léčbu.

Ve 4. týdnu po podání jedné dávky bylo dosaženo klinické odpovědi u 22 z 27 (81 %) pacientů léčených infliximabem v dávce 5 mg/kg ve srovnání se 4 z 25 (16 %) pacientů léčených placebem (p < 0,001). Ve 4. týdnu bylo také u 13 z 27 (48 %) infliximabem léčených pacientů dosaženo klinické remise (CDAI < 150) ve srovnání s 1 z 25 (4 %) pacientů léčených placebem. Léčebná odpověď byla pozorována v průběhu 2 týdnů s maximální odpovědí ve 4. týdnu. Při posledním vyšetření ve

12. týdnu 13 z 27 (48 %) infliximabem léčených pacientů stále odpovídalo na léčbu.

Udržovací léčba u středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby u dospělých Účinnost opakovaných infuzí s infliximabem byla studována v jednoroční klinické studii (ACCENT I). Všem 573 pacientům se středně závažnou až závažnou aktivní Crohnovou chorobou (CDAI ≥ 220 ≤ 400) byla aplikována jedna infuze dávky 5 mg/kg v týdnu 0. U 178 z 580 zařazených pacientů (30,7 %) se jednalo o těžký stupeň choroby (skóre CDAI > 300 a souběžně podávané kortikoidy a/nebo imunosupresiva), což odpovídalo populaci určené v indikaci (viz bod 4.1). Ve druhém týdnu se u všech pacientů hodnotila klinická odpověď a byli randomizováni do jedné ze

• 3 léčených skupin; skupina léčená placebem, skupina na udržovací léčbě 5 mg/kg a skupina na udržovací léčbě 10 mg/kg. Všechny 3 skupiny dostaly opakované infuze v týdnu 2 a 6 a pak každý

8. týden. Z 573 randomizovaných pacientů bylo u 335 (58 %) dosaženo klinické odpovědi ve 2. týdnu. Tito pacienti byli klasifikováni jako respondéři 2. týdne a byli zahrnuti do primární analýzy (viz Tabulka 5). Mezi pacienty, kteří byli ve 2. týdnu klasifikováni jako non-respondéři, bylo v 6. týdnu dosaženo klinické odpovědi u 32 % (26/81) z placebové skupiny a 42 % (68/183) ze skupiny s infliximabem. Později se obě skupiny počtem pozdních respondérů nelišily. Ko-primárními cílovými parametry byly podíl pacientů v klinické remisi (CDAI< 150) ve 30. týdnu a doba do ztráty odpovědi až do 54. týdne. Po 6. týdnu bylo povoleno snížit dávku kortikoidů.

Tabulka 5 Vliv na míru odpovědi a remise, údaje z klinického hodnocení ACCENT I (respondéři 2. týdne)

ACCENT I (respondéři 2. týdne) % pacientů

Infliximab Udržovací léčba 10 mg/kg (n=112) (hodnota p) Medián času do ztráty odpovědi až do

Placebo Udržovací léčba (n=110)

Infliximab Udržovací léčba 5 mg/kg (n=113) (hodnota p)

19 týdnů 38 týdnů (0,002)

54 týdnů (< 0,001)

54. týdne

55. týden Klinická odpověďa 27,3 51,3

59,1 (< 0,001) Klinická remise 20,9 38,9

(< 0,001)

45,5 (< 0,001) Remise bez steroidů 10,7 (6/56) 31,0 (18/58)

(0,003)

36,8 (21/57) (0,001)

(0,008)

54. týden Klinická odpověďa 15,5 38,1

47,7 (< 0,001) Klinická remise 13,6 28,3

(< 0,001)

38,4 (< 0,001) Setrvalá remise bez steroidůb

(0,007)

17,9 (10/56) (0,075)

28,6 (16/56) (0,002)

5,7 (3/53)

• a Snížení CDAI ≥ 25 % a ≥ 70 bodů.
• b CDAI < 150 ve 30. i 54. týdnu a 3 měsíce před 54. týdnem bez kortikoidů u pacientů, kteří při zařazení užívali kortikoidy.

Od 14. týdne mohli pacienti, kteří odpovídali na léčbu, ale následně došlo k vytracení jejich klinického prospěchu, přejít na dávku infliximabu o 5 mg/kg vyšší, než byla dávka, ke které byli původně randomizováni. Osmdesát devět procent (50/56) pacientů, u kterých došlo ke ztrátě klinické odpovědi na udržovací léčbu infliximabem v dávce 5 mg/kg, po 14. týdnu odpovídalo na léčbu infliximabem v dávce 10 mg/kg.

Zlepšení měřítek kvality života, snížení hospitalizací souvisejících s chorobou a užívání kortikosteroidů bylo zřejmé ve 30. a 54. týdnu u skupin na udržovací léčbě infliximabem v porovnání se skupinou na udržovací léčbě placebem.

Infliximab s AZA nebo bez AZA byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii s aktivním komparátorem (SONIC) u 508 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou Crohnovou chorobou (CDAI ≥ 220 ≤ 450), kteří v minulosti nebyli léčeni biologickou léčbou a imunosupresivy a měli medián trvání choroby 2,3 roku. Na začátku 27,4 % pacientů užívalo systémové kortikosteroidy, 14,2 % pacientů užívalo budesonid a 54,3 % pacientů užívalo sloučeniny 5-ASA. Pacienti byli randomizováni do skupin s AZA v monoterapii, infliximabem v monoterapii nebo infliximabem a AZA v kombinované léčbě. Infliximab byl podáván v dávce 5 mg/kg v 0., 2., 6.týdnu a poté každý 8 týden. AZA byl podáván v denní dávce 2,5 mg/kg.

Primárním cílovým parametrem této studie byla remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu, která byla definována jako pacient v klinické remisi (CDAI < 150), který po dobu nejméně 3 týdnů neužíval perorální systémové kortikosteroidy (prednison nebo jeho ekvivalenty) nebo budesonid v dávce > 6 mg/den. Výsledky viz Tabulka 6. Podíl pacientů se slizničním hojením v 26. týdnu byl signifikantně vyšší ve skupinách infliximab s AZA v kombinaci (43,9 % p< 0,001) a

• infliximabu v monoterapii (30,1 %, p=0,023) ve srovnání se skupinou AZA v monoterapii (16,5 %).

Tabulka 6 Procento pacientů, kteří dosáhli klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy v 26. týdnu, SONIC Monoterapie AZA

Monoterapie Infliximab

Kombinovaná terapie Infliximab + AZA

26. týden

Všichni randomizovaní pacienti 30,0 % (51/170) 44,4 % (75/169) (p=0,006)*

56,8 % (96/169) (p < 0,001)*

• Hodnoty p reprezentují jednotlivé léčebné skupiny s infliximabem ve srovnání s monoterapií AZA.

Obdobné trendy v dosažení klinické remise bez nutnosti užívat kortikosteroidy byly pozorovány v 50. týdnu. Navíc bylo při užívání infliximabu pozorováno zlepšení kvality života, měřené dle IBDQ.

Zahajovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi Účinnost byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do níž bylo zařazeno 94 pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi, trvající nejméně 3 měsíce. Z nich bylo

• 31 léčeno infliximabem v dávce 5 mg/kg. Přibližně 93 % z účastníků studie bylo v předchozím období léčeno antibiotiky nebo imunosupresivy.

Současné užívání stálých dávek léků konvenční terapie bylo povoleno a 83 % pacientů pokračovalo alespoň v jedné z těchto terapií. Nemocní dostávali tři dávky infliximabu nebo placeba, a to v 0., 2. a

6. týdnu. Pacienti byli sledováni celkem po dobu 26 týdnů. Primárním cílovým parametrem bylo procento pacientů, u nichž bylo možno zaznamenat klinickou odpověď, definovanou jako pokles počtu píštělí, drénovatelných mírnou kompresí, o ≥ 50 % oproti výchozí hodnotě, a to nejméně při dvou po sobě následujících návštěvách lékaře s odstupem 4 týdnů, bez nutnosti zvyšovat užívání léčivých přípravků nebo nutnosti chirurgického výkonu pro Crohnovu chorobu.

Ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg dosáhlo klinické odpovědi 21 z 31 (68 %) pacientů (p=0,002), zatímco u pacientů dostávajících placebo to bylo 8 ze 31 (26 %) pacientů. Medián doby do nástupu klinické odpovědi činil ve skupině léčené infliximabem 2 týdny. Medián trvání klinické odpovědi byl 12 týdnů. Uzavření píštěle se podařilo dosáhnout u 55 % pacientů léčených infliximabem, ale jen u 13 % pacientů ze skupiny placebové (p=0,001).

Udržovací léčba u aktivní Crohnovy choroby s píštělemi

Účinnost opakovaných infuzí infliximabu u pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byla hodnocena v jednoroční klinické studii (ACCENT II). Celkem 306 pacientů dostalo 3 dávky

infliximabu 5 mg/kg v týdnu 0, 2 a 6. Na začátku mělo 87 % pacientů perianální píštěle, 14 % abdominální píštěle a 9 % rektovaginální píštěle. Medián skóre CDAI byl 180. Ve 14. týdnu proběhlo hodnocení klinické odpovědi u 282 pacientů, kteří pak byli randomizováni do skupin, které dostávaly buď placebo nebo 5 mg/kg infliximabu každý 8 týden po dobu 46 týdnů.

Respondéři 14. týdne (195/282) byli analyzováni na primární cílový parametr, kterým byla doba od randomizace do ztráty odpovědi (viz Tabulka 7). Po 6. týdnu bylo možné snižovat dávku kortikoidů.

Tabulka 7 Vliv na míru odpovědi, údaje ze studie ACCENT II (respondéři 14. týdne)

ACCENT II (respondéři 14. týdne) Placebo Udržovací léčba (n=99)

Infliximab Udržovací léčba (5 mg/kg) (n=96)

Hodnota p

Medián času do ztráty odpovědi až do

14 týdnů > 40 týdnů < 0,001

54. týdne

54. týden

Odpověď píštělí (%) a 23,5 46,2 0,001 Úplná odpověď píštělí (%)b 19,4 36,3 0,009

• a A ≥ 50 % snížení počtu drénujících píštělí oproti výchozímu stavu za období ≥ 4 týdny.
• b Absence jakýchkoli drénujících píštělí.

Počínaje 22. týdnem mohli pacienti, kteří původně odpovídali na léčbu a následně došlo ke ztrátě odpovědi, přejít k aktivní nové léčbě každých 8 týdnů, s dávkou infliximabu o 5 mg/kg vyšší než byla dávka, ke které byli původně randomizováni. Mezi pacienty ze skupiny s dávkou infliximabu 5 mg/kg, kteří po 22. týdnu přešli na vyšší dávku z důvodu ztráty odpovědi píštělí, celkem 57 % (12/21) odpovědělo na novou terapii infliximabem v dávce 10 mg/kg každých 8 týdnů.

Nebyl signifikantní rozdíl mezi infliximabem a placebem v poměru pacientů s udrženým uzavřením všech píštělí do 54. týdne, dále nebyl signifikantní rozdíl v symptomech, jako jsou proktalgie, abscesy a infekce močového traktu nebo v počtu nově vzniklých píštělí během léčby.

Udržovací léčba infliximabem podávaným každých 8 týdnů oproti placebu významně snižovala potřebu hospitalizací spojených s nemocí a chirurgických zákroků. Navíc bylo pozorováno snížení

• užívání kortikosteroidů a zlepšení kvality života. Ulcerózní kolitida u dospělých

Bezpečnost a účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích (ACT 1 a ACT 2) u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6 až 12; Endoskopické podskóre ≥2) s nedostatečnou odpovědí na konvenční léčby [perorální kortikosteroidy, aminosalicyláty a/nebo imunomodulátory (6-MP, AZA)]. Byly povoleny současně podávané stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. V obou studiích byli pacienti randomizováni buď do skupiny, ve které užívali placebo, infliximab v dávce 5 mg/kg nebo infliximab v dávce 10 mg/kg v t 0., 2., 6., 14. a 22. týdnu a ve studii ACT 1 ve 30., 38. a 46. týdnu. Snížení dávky kortikosteroidů bylo povoleno po 8. týdnu.

Tabulka 8 Účinky na klinickou odpověď, klinickou remisi a slizniční hojení v 8. a 30. týdnu. Kombinované údaje z ACT 1 a 2.

Infliximab Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Kombinovaná

léčba Randomizované subjekty 244 242 242 484 Procento subjektů s klinickou odpovědí a s trvalou klinickou odpovědí Klinická odpověď v 8. týdnua 33,2 % 66,9 % 65,3 % 66,1 % Klinická odpověď ve 30. týdnua 27,9 % 49,6 % 55,4 % 52,5 % Trvalá odpověď (klinická odpověď v 8. i 30. týdnu)a

19,3 % 45,0 % 49,6 % 47,3 %

Procento subjektů v klinické remisi a trvalé remisi Klinická remise v 8. týdnu 8a 10,2 % 36,4 % 29,8 % 33,1 % Klinická remise ve 30. týdnua 13,1 % 29,8 % 36,4 % 33,1 % Trvalá remise (remise v 8. i 30. týdnu)a

5,3 % 19,0 % 24,4 % 21,7 % Procento subjektů se slizničním hojením

Slizniční hojení v 8. týdnua 32,4 % 61,2 % 60,3 % 60,7 % Slizniční hojení ve 30. týdnua 27,5 % 48,3 % 52,9 % 50,6 % a p < 0,001, u každé skupiny léčené infliximabem oproti placebu.

Účinnost infliximabu do 54. týdne byla hodnocena ve studii ACT 1. V 54. týdnu byla zaznamenána klinická odpověď u 44,9 % pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou infliximabem ve srovnání s 19,8 % pacientů ve skupině placeba (p < 0,001). Klinická remise a slizniční hojení se v 54. týdnu vyskytla u větší části pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou infliximabem ve srovnání se skupinou placeba (34,6 % oproti 16,5 %, p < 0,001, resp. 46,1 % oproti

• 18,2 %, p < 0,001). Podíl pacientů s trvalou odpovědí a trvalou remisí v 54. týdnu byl vyšší u skupiny pacientů užívající kombinovanou léčbu infliximabem než u pacientů ve skupině placeba (37,9 % oproti 14,0 %, p < 0,001 a resp. 20,2 % oproti 6,6 %, p < 0,001).

Větší část pacientů ve skupině kombinované léčby infliximabem mohla přerušit užívání kortikosteroidů bez přerušení klinické remise ve srovnání se skupinou placeba ve 30. týdnu (22,3 % oproti 7,2 %, p < 0,001, kombinovaná analýza dat z ACT 1 a ACT 2) a v 54. týdnu (21,0 % oproti

• 8,9 %, p=0,022, data z ACT 1).

Analýza sloučených dat ze studií ACT 1 a ACT 2 a jejich prodloužení, hodnocených od začátku po 54 týdnů, prokázala u léčby infliximabem snížení hospitalizací a chirurgických zákroků souvisejících s ulcerózní kolitidou. Počet hospitalizací souvisejících s ulcerózní kolitidou byl významně nižší ve skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg než v placebové skupině (průměrný počet hospitalizací na 100 paciento-roků: 21 a 19 oproti 40 v placebové skupině; p=0,019, respektive p=0,007). Počet chirurgických zákroků souvisejících s ulcerózní kolitidou byl ve skupinách léčených infliximabem v dávce 5 a 10 mg/kg také nižší než ve skupině placebové (průměrný počet chirurgických zákroků na 100 paciento-roků: 22 a 19 oproti 34; p=0,145, respektive p=0,022). Podíl subjektů, které podstoupily kdykoli během 54 týdnů po první infuzi hodnoceného léčiva kolektomii, byl sledován ve studiích ACT 1 a ACT 2 i jejich prodlouženích a získaná data pak byla kombinována. Ve skupině s infliximabem v dávce 5 mg/kg a 10 mg/kg podstoupilo kolektomii méně subjektů (28/242, tedy 11,6 % [N.S.], respektive 18/242, tedy 7,4 % [p=0,011]) než ve skupině placebové (36/244; 14,8 %). Snížení incidence kolektomie bylo hodnoceno také v jiné randomizované, dvojitě zaslepené studii (C0168Y06) u hospitalizovaných pacientů (n=45) se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou, u kterých se nepodařilo dosáhnout odpovědi na intravenózně podávané kortikosteroidy a u kterých proto bylo vyšší riziko kolektomie. Významně méně kolektomií bylo během 3 měsíců od infuze hodnoceného léčiva provedeno u pacientů, kterým byla aplikována jednotlivá dávka infliximabu 5 mg/kg, než u pacientů, kteří dostávali placebo (29,2 % oproti 66,7 %, p=0,017).

Ve studiích ACT 1 i ACT 2 infliximab zlepšil kvalitu života, což potvrdilo statisticky významné zlepšení jak u měřítka specifického pro nemoc, IBDQ, tak zlepšením 36-položkového krátkého dotazníku SF-36.

Ankylozující spondylitida u dospělých

Účinnost a bezpečnost infliximabu byly posuzovány ve dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] skóre ≥4 a bolest ≥4 na škále 1-10).

V první studii (P01522), která měla 3-měsíční dvojitě zaslepenou fázi, dostávalo 70 pacientů buď

• 5 mg/kg infliximabu, nebo placebo v 0., 2., 6. týdnu (35 pacientů v každé skupině). Počínaje

12. týdnem, začali pacienti léčení placebem dostávat infliximab v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů až do 54. týdne. Po prvním roce klinického hodnocení přešlo 53 pacientů do otevřeného pokračování klinického hodnocení, které trvalo až do 102. týdne.

Ve druhé klinické studii (ASSERT) bylo 279 pacientů randomizováno do skupin s placebem (Skupina 1, n=78) nebo s infliximabem v dávce 5 mg/kg (Skupina 2, n=201), užívanými v 0., 2. a 6. týdnu a pak každých 6 týdnů až do 24. týdne. Posléze všechny subjekty pokračovaly na infliximabu každých 6 týdnů až do 96. týdne. Skupina 1 dostávala 5 mg/kg infliximabu. Ve Skupině 2, po počáteční infuzi ve 36. týdnu, pak pacienti s BASDAI skóre ≥ 3 zjištěným při 2 po sobě jdoucích návštěvách dostávali 7,5 mg/kg infliximabu každých 6 týdnů až do 96. týdne.

V klinickém hodnocení ASSERT bylo zlepšení známek a příznaků pozorováno už 2. týden. Ve

24. týdnu byl počet ASAS 20 respondérů ve skupině s placebem 15/78 (19 %), zatímco ve skupině s infliximabem v dávce 5 mg/kg jich bylo 123/201 (61 %) (p < 0,001). 95 subjektů ze skupiny 2 pokračovalo v dávce 5 mg/kg každých 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem 80 subjektů, mezi nimi 71 (89 %) ASAS 20 respondérů.

V klinickém hodnocení P01522 bylo zlepšení známek a příznaků také pozorováno již 2. týden. Ve

12. týdnu byl počet BASDAI 50 respondérů v placebové skupině 3/35 (9 %); ve skupině s 5 mg/kg infliximabu jich bylo 20/35 (57 %) (p < 0,01). 53 subjekty pokračovaly v dávce 5 mg/kg každých

• 6 týdnů. Ve 102. týdnu zůstávalo na léčbě infliximabem ještě 49 pacientů, mezi nimi 30 (61 %) BASDAI 50 respondérů.

V obou studiích se také významně zlepšila fyzická funkce a kvalita života, vychází-li se z měření pomocí BASFI a skóre fyzické složky SF-36.

Psoriatická artritida u dospělých

Účinnost a bezpečnost byla hodnocena v rámci dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií u pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou.

V první klinické studii (IMPACT) byla sledována účinnost a bezpečnost infliximabu u 104 pacientů trpících aktivní polyartikulární psoriatickou artritidou. Během 16 týdnů dvojitě zaslepené fáze dostávali pacienti buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo v 0., 2., 6. a 14. týdnu (52 pacientů v každé skupině). Počínaje 16. týdnem, pacienti léčení placebem začali dostávat infliximab a všichni pacienti následovně 5 mg/kg infliximabu každých 8 týdnů až do 46. týdne. Po prvním roce studie bylo 78 pacientů převedeno do prodloužené nezaslepené fáze, trvající až do 98. týdne.

Ve druhé klinické studiei (IMPACT 2) byla sledována účinnost a bezpečnost infliximabu u 200 pacientů trpících aktivní psoriatickou artritidou (≥ 5 oteklých kloubů a ≥ 5 citlivých kloubů). 46 % pacientů pokračovalo v užívání stabilních dávek methotrexátu (≤ 25 mg/týden). V průběhu první 24-týdenní dvojitě zaslepené fáze bylo pacientům v 0., 2., 6., 14. a 22. týdnu podáváno buď 5 mg/kg infliximabu nebo placebo (100 pacientů v každé skupině). V 16. týdnu bylo 47 pacientů s méně než

• 10% zlepšením oproti výchozímu stavu s ohledem na otok a citlivost kloubů převedeno na podávání

infliximabu (časné převedení). Ve 24. týdnu byli všichni pacienti s podávaným placebem převedeni na podávání infliximabu. Přípravek byl poté podáván všem pacientům až do 46. týdne.

Hlavní výsledky hodnocení účinnosti v klinických studiích IMPACT a IMPACT 2 jsou uvedeny níže v tabulce 9:

Tabulka 9 Účinek na ACR a PASI ve studiích IMPACT a IMPACT 2

IMPACT IMPACT 2* Placebo (16. týden)

Infliximab (16. týden)

Infliximab (98. týden)

Placebo (24. týden)

Infliximab (24. týden)

Infliximab (54. týden)

Randomizovaní pacienti

52 52 N/Aa 100 100 100

Odpověď ACR (% z pacientů) n

52 52 78 100 100 100

odpověď ACR 20* 5 (10 %) 34 (65 %) 48 (62 %) 16 (16 %) 54 (54 %) 53 (53 %) odpověď ACR 50* 0 (0 %) 24 (46 %) 35 (45 %) 4 (4 %) 41 (41 %) 33 (33 %) odpověď ACR 70* 0 (0 %) 15 (29 %) 27 (35 %) 2 (2 %) 27 (27 %) 20 (20 %) Odpověď PASI (% pacientů)b n

87 83 82

Odpověď PASI 75**

1 (1 %) 50 (60 %) 40 (48,8 %)

• • Analýza populace ITT (Intention-to-treat), při které byly subjekty s chybějícími údaji uvedeni jako neodpovídající na léčbu.

• a Ú daje z 98. týdne pro IMPACT zahrnují údaje o kombinovaných pacientech s placebem i infliximabem, kteří se účastnili nezaslepeného prodloužení hodnocení.

• b Na základě pacientů s výchozím PASI > 2,5 pro IMPACT a pacientů s > 3 % výchozím BSA psoriatickým postižením kůže pro IMPACT 2.

• ** Odpověď PASI 75 pro IMPACT není zahrnuta vzhledem k nízkému n; p < 0,001 pro infliximab proti placebu ve 24. týdnu pro IMPACT 2.

V rámci klinických hodnocení IMPACT a IMPACT 2 byly zjištěny klinické odpovědi již ve 2. týdnu, které přetrvávaly až do 98. respektive 54. týdne. Účinnost byla potvrzena při současném i bez současného podávání methotrexátu. U pacientů léčených infliximabem bylo pozorováno snížení v parametrech periferní charakteristiky aktivity psoriatické artritidy (jako je počet oteklých kloubů, počet bolestivých/citlivých kloubů, daktylitida a přítomnost entezopatie).

V klinickém hodnocení IMPACT 2 se posuzovaly rentgenologické změny. Na začátku, ve 24. a

54. týdnu se shromažďovaly rentgenové snímky rukou a nohou. Léčba infliximabem ve srovnání s placebem zpomalovala progresi poškození periferních kloubů, primárního cílového parametru ve

55. týdnu, vyjadřovaného změnou celkového upraveného skóre vdH-S oproti výchozímu stavu (průměr ± SD byl v placebové skupině 0,82 ± 2,62, naproti tomu v infliximabové skupině činil 0,70 ± 2,53; p < 0,001). Ve skupině s infliximabem zůstával průměr změny celkového upraveného skóre vdH-S v 54. týdnu záporný.

• U pacientů léčených infliximabem bylo zjištěno signifikantní zlepšení fyzické výkonnosti, hodnocené HAQ. Signifikantní zlepšení v kvalitě života závislé na zdraví bylo rovněž prokázáno ve vypracovaných fyzických i mentálních souhrnných skóre škály SF-36 v rámci studie IMPACT 2. Psoriáza u dospělých

Účinnost infliximabu byla hodnocena ve dvou multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených studiích: SPIRIT a EXPRESS. Pacienti v obou studiích měli psoriázu s plaky (postižený povrch těla [Body Surface Area - BSA] ≥ 10 % a skóre oblasti psoriázy a indexu závažnosti [Psoriasis Area and

Severity Index - PASI] ≥ 12). Primárním cílovým parametrem bylo v obou studiích procento pacientů, kteří v desátém týdnu dosáhli ≥ 75 % zlepšení oproti původním hodnotám PASI.

Studie SPIRIT hodnotila účinnost indukční terapie infliximabem u 249 pacientů s psoriázou s plaky, kteří dostávali v předchozím období PUVA nebo systémovou léčbou. Pacienti obdrželi v týdnech 0, 2 a 6 infliximab v dávce buď 3, nebo 5 mg/kg nebo infuze placeba. Pacienti se skóre PGA ≥ 3 byli způsobilí k další infuzní dávce stejné léčby ve 26. týdnu. Ve studii SPIRIT byl podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 75 v 10. týdnu, 71,7 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 3 mg/kg, 87,9 % ve skupině léčené infliximabem v dávce 5 mg/kg a 5,9 % ve skupině placeba (p < 0,001). Ve 26. týdnu, dvacet týdnů po poslední indukční dávce, bylo PASI 75 respondéry 30 % pacientů ze skupiny 5 mg/kg a 13,8 % pacientů ze skupiny 3 mg/kg. Mezi 6. a

26. týdnem se příznaky psoriázy postupně vrátily s mediánem času do relapsu choroby > 20 týdnů. Nebyl pozorován žádný rebound fenomén.

Studie EXPRESS hodnotila účinnost indukční a udržovací terapie infliximabem u 378 pacientů s psoriázou s plaky. Pacienti obdrželi dávku 5 mg/kg infliximabu nebo infuze placeba v 0., 2. a 6. týdnu, následovala udržovací terapie každých 8 týdnů do 22. týdne ve skupině placeba a do 46. týdne ve skupině infliximabu. Ve 24. týdnu byla skupina placeba převedena na indukční terapii infliximabem (5 mg/kg) následovanou udržovací terapií infliximabem (5 mg/kg). Psoriáza nehtů se hodnotila pomocí indexu NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index). Předchozí léčbu PUVA, methotrexátem, cyklosporinem či acitretinem obdrželo 71,4 % pacientů, ačkoliv nebyli nutně na léčbu rezistentní. Hlavní výsledky jsou uvedeny v tabulce 10. U pacientů léčených infliximabem byly významné klinické odpovědi PASI 50 patrné při první návštěvě (2. týden) a odpovědi PASI 75 při druhé návštěvě (6. týden). Účinnost byla u podskupiny pacientů, kteří byli dříve systémově léčeni, podobná jako u celkové sledované populace.

Tabulka 10 Souhrn PASI odpovědi, PGA odpovědi a procenta pacientů se všemi nehty zahojenými v 10., 24. a 50. týdnu. EXPRESS.

Placebo → Infliximab 5 mg/kg (ve 24. týdnu)

Infliximab 5 mg/kg

10. týden

n 77 301 ≥ 90 % zlepšení 1 (1,3 %) 172 (57,1 %)a

• ≥ 75 % zlepšení 2 (2,6 %) 242 (80,4 %)a ≥ 50 % zlepšení 6 (7,8 %) 274 (91,0 %) Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1) 3 (3,9 %) 242 (82,9 %)ab Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2) 14 (18,2 %) 275 (94,2 %)ab

24. týden

n 77 276 ≥ 90 % zlepšení 1 (1,3 %) 161 (58,3 %)a

• ≥ 75 % zlepšení 3 (3,9 %) 227 (82,2 %)a ≥ 50 % zlepšení 5 (6,5 %) 248 (89,9 %) Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1) 2 (2,6 %) 203 (73,6 %)a Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2) 15 (19,5 %) 246 (89,1 %)a

50. týden

n 68 281

≥ 90 % zlepšení 34 (50,0 %) 127 (45,2 %) ≥ 75 % zlepšení 52 (76,5 %) 170 (60,5 %) ≥ 50 % zlepšení 61 (89,7 %) 193 (68,7 %) Skóre PGA: žádná (0) či minimální (1) 46 (67,6 %) 149 (53,0 %) Skóre PGA: žádná (0), minimální (1) či mírná (2) 59 (86,8 %) 189 (67,3 %) Všechny nehty zahojené

10. týden 1/65 (1,5 %) 16/235 (6,8 %)

11. týden 3/65 (4,6 %) 58/223 (26,0 %) a

Placebo → Infliximab 5 mg/kg (ve 24. týdnu)

Infliximab 5 mg/kg

50. týden 27/64 (42,2 %) 92/226 (40,7 %)

• a p < 0,001, pro každou ze skupin s infliximabem oproti kontrole.
• b n = 292.
• c Analýza byla založena na subjektech s psoriázou nehtů při zařazení (81,8 % subjektů). Průměr vstupního skóre NAPSI byla 4,6 ve skupině s infliximabem a 4,3 ve skupině s placebem.

Významné zlepšení oproti výchozím hodnotám bylo prokázáno u DLQI (p < 0,001) a u skóre fyzické a mentální složky SF 36 (p < 0,001 pro srovnání každé složky).

Pediatrická populace Crohnova choroba u dětí (6 až 17 let)

Ve studii REACH 112 pacientů (6 až 17 let, medián věku 13,0 let) se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (medián CDAI u dětí byl 40) a s nedostatečnou reakcí na konvenční léčbu dostávalo infiximab v dávce 5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu. U všech pacientů byla požadována stabilní dávka 6-MP, AZA nebo MTX (35 % zároveň dostávalo při zařazení do studie kortikosteroidy). Pacienti, u kterých lékař v 10. týdnu zjistil klinickou odpověď, byli randomizováni a dostávali infliximab v dávce 5 mg/kg buď v 8týdenních, nebo v 12týdenních intervalech jako udržovací léčbu. Pokud odpověď během udržovací léčby vymizela, bylo možné přejít k vyšší dávce (10 mg/kg) a/nebo ke kratšímu dávkovacímu intervalu (8 týdnů). Třicet dva (32) z hodnocených pediatrických pacientů přešlo k této léčbě (9 subjektů ve skupině s udržovací léčbou s 8-týdenním intervalem a 23 subjektů ve skupině s udržovací léčbou s 12týdenním intervalem). U dvaceti čtyř z těchto pacientů (75,0 %) bylo po tomto přechodu znovu dosaženo klinické odpovědi. Podíl subjektů s klinickou odpovědí v 10. týdnu byl 88,4 % (99/112). Podíl subjektů s klinickou remisí v 10. týdnu byl 58,9 % (66/112). Ve 30. týdnu byl podíl subjektů s klinickou remisí vyšší ve skupině s 8-týdenním intervalem (59,6 %, 31/52) než ve skupině s 12týdenním intervalem (35,3 %, 18/51; p=0,013). V 54. týdnu byla tato čísla 55,8 % (29/52) ve skupině s udržovací léčbou s 8-týdenním intervalem, respektive 23,5 % (12/51) ve skupině s udržovací léčbou s 12týdenním intervalem (p < 0,001). Údaje o píštělích vycházejí z PCDAI skóre. Z 22 subjektů ze sloučených skupin s udržovací léčbou s 8- a 12týdenními intervaly, které měly při zařazení do studie píštěle, mělo 63,6 % (14/22) úplnou odezvu na léčbu píštělí v 10. týdnu, respektive 59,1 % (13/22) a 68,2 % (15/22) ve 30. a 54. týdnu.

Navíc bylo oproti stavu při zařazení zaznamenáno významné zlepšení kvality života a úrovně i významná redukce užívání kortikosteroidů.

Ulcerózní kolitida u dětí (6 až 17 let)

Bezpečnost a účinnost infliximabu byly hodnoceny v multicentrickém, randomizovaném, otevřené, paralelně uspořádaném klinickém hodnocení (C0168T72) u 60 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let (medián věku 14,5 let) se středně těžkou nebo těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (Mayo skóre od 6 do 12; endoskopické subskóre ≥ 2) s neadekvátní odpovědí na konvenční léčbu. Při vstupu do klinického hodnocení 53 % pacientů užívalo imunomodulační léčbu (6-MP, AZA a/nebo MTX) a 62 % pacientů užívalo kortikosteroidy. Ukončení podávání imunomodulátorů a snižování dávek kortikosteroidů bylo povoleno po 0. týdnu.

Všichni pacienti podstoupili indukční režim 5 mg/kg infliximabu v 0, 2. a 6. týdnu. Pacienti, kteří neodpovídali na infliximab v 8. týdnu (n=15), léčivý přípravek dále neužívali a později se vrátili na následné sledování bezpečnosti. V 8. týdnu bylo randomizováno 45 pacientů, kteří užívali 5 mg/kg infliximabu jako udržovací léčbu buď v 8 nebo ve 12 týdenních intervalech.

Podíl pacientů s klinickou odpovědí na léčbu v 8. týdnu byl 73,3 % (44/60). Klinická odpověď v 8. týdnu pro skupinu se současnou imunomodulační léčbou při vstupu i pro skupinu bez této léčby

byla podobná. Klinická remise v 8. týdnu měřená pomocí skóre indexu aktivity ulcerózní kolitidy u dětí (PUCAI) byla 33,3 % (17/51).

• V 54. týdnu byl podíl pacientů s klinickou remisí měřenou dle PUCAI skóre 38 % (8/21) ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a 18 % (4/22) ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 12 týdnech. U pacientů užívajících kortikosteroidy při vstupu byl poměr pacientů v remisi a neužívajících kortikosteroidy v 54. týdnu 38,5 % (5/13) u udržovací léčby podávané v režimu po 8 týdnech a 0 % (0/13) u udržovací léčby podávané v režimu po 12 týdnech. V tomto klinickém hodnocení bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až

• 11 let věku (45/60 vs. 15/60). I když je počet pacientů v každé podskupině příliš malý na to, aby byly stanoveny definitivní závěry o vlivu věku, byl zde vyšší počet pacientů v mladší věkové skupině,

• u kterých bylo zvyšováno dávkování nebo byla ukončena léčba z důvodu nedostatečného účinku. Jiné pediatrické indikace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím infliximab u všech podskupin pediatrické populace

• v léčbě revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, psoriatické artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriázy a Crohnovy choroby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jednorázové intravenózní infuze infliximabu v dávkách 1, 3, 5, 10 nebo 20 mg/kg ukazují přímý a lineární vztah mezi velikostí podané dávky a maximální sérovou koncentrací (Cmax) a plochou pod křivkou koncentrací v čase (AUC). Distribuční objem v rovnovážném stavu (medián hodnoty Vdbyl 3,0 až 4,1 litrů) nezávisel na velikosti dávky, což svědčí o tom, že infliximab je distribuován převážně v cévním kompartmentu. Nebyly pozorovány žádné časové závislosti farmakokinetických parametrů. Eliminační mechanismy infliximabu dosud nebyly popsány. Nezměněný infliximab nebyl v moči detekován. U pacientů s revmatoidní artritidou nebyly zjištěné větší změny v clearance nebo distribučním objemu v závislosti na věku nebo tělesné hmotnosti. Farmakokinetika infliximabu u starších pacientů nebyla studována. Studie nebyly provedené ani u pacientů s nemocemi jater a ledvin.

Při jednorázových dávkách 3, 5 nebo 10 mg/kg, byly mediány Cmax 77, 118, a 277 mikrogramů/ml. Medián poločasu eliminace při těchto dávkách byl v rozmezí 8 až 9,5 dnů. U většiny pacientů je možno stanovit infliximab v séru nejméně 8 týdnů po doporučené jednorázové dávce 5 mg/kg u Crohnovy choroby a u revmatoidní artritidy po udržující dávce 3 mg/kg každý 8. týden.

Následkem opakovaného podávání infliximabu (5 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu u Crohnovy choroby s píštělemi a 3 nebo 10 mg/kg každý 4. nebo 8. týden u revmatoidní artritidy) je nepatrná akumulace infliximabu v séru po druhé dávce. Další klinicky významná akumulace nebyla pozorována. U většiny pacientů s Crohnovou chorobou s píštělemi byl infliximab detekován v séru po dobu 12-ti týdnů (rozmezí 4-28 týdnů) při stanoveném dávkovacím režimu.

Pediatrická populace Populační farmakokinetická analýza založena na údajích získaných od pacientů s ulcerózní kolitidou (N=60), Crohnovou chorobou (N=112), juvenilní revmatoidní artritidou (N=117) a Kawasakiho chorobou (N=16) při celkovém věkovém rozpětí od 2 měsíců do 17 let naznačila, že expozice infliximabu byla nelineárně závislá na tělesné hmotnosti. Po podání 5 mg/kg infliximabu každých 8 týdnů byl predikovaný medián expozice infliximabu v rovnovážném stavu (plocha pod křivkou koncentrací v čase v rovnovážném stavu, AUCss) u pediatrických pacientů od 6 do 17 let přibližně o

• 20 % nižší než predikovaný medián expozice léku v rovnovážném stavu léčivému přípravku

• u dospělých. Medián AUCssu pediatrických pacientů ve věku od 2 let do věku méně než 6 let byl predikován o 40 % nižší než u dospělých, ačkoliv počet pacientů podporujících tento odhad je omezený.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Infliximab se nevyznačuje zkříženou reakcí s TNFα jiných živočišných druhů, než jsou člověk a šimpanz. Vzhledem k tomu je k dispozici jen omezené množství obvyklých preklinických dat ve vztahu k bezpečnosti léku. Ve studiích vývojové toxicity, provedené u myší za užití analogických protilátek selektivně inhibujících funkční aktivitu myšího TNFα, nebyla zjištěna mateřská toxicita, embryotoxicita nebo teratogenicita. Ve studii fertility a celkové reprodukční funkce docházelo ke snížení počtu březích myší podáváním stejných analogických protilátek. Není známo, zda tento nález je následkem účinku na samce a/nebo samice. V šestiměsíční studii toxicity s opakovaným podáváním

• u myší byly při užití stejných analogických protilátek proti myšímu TNFα pozorovány krystalické usazeniny v pouzdru oční čočky u některých myších samců. Žádná specifická oftalmologická vyšetření u pacientů, která by objasnila závažnost těchto nálezů pro člověka, nebyla provedena. Dlouhodobé studie na vyhodnocení karcinogenního potenciálu infliximabu nebyly provedeny. Studie

• u myší s deficitem TNFα neprokázaly zvýšení výskytu tumorů, i když byly vystaveny látkám, o kterých je známo, že jsou iniciátory a /nebo promotory nádorového bujení.

6. FARMACEUTICKÉ Ú DAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina octová Trihydrát natrium-acetátu Sorbitol (E 420) Polysorbát 80 (E 433) Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

• 6.3 Doba použitelnosti Před naředěním: 4 roky při teplotě 2 °C – 8 °C.

Přípravek Remsima může být uchováván při teplotách maximálně až do 30 °C jednorázově po dobu až 15 dnů, nesmí ale překročit původní dobu použitelnosti. Nová doba použitelnosti musí být napsána na krabičku. Po vyjmutí z chladničky nesmí být přípravek Remsima znovu vrácen do chladničky.

Po naředění: Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku před použitím byla prokázána po dobu až 60 dní při 2 °C až 8 °C a navíc dalších 24 hodin při 30 °C po vyjmutí z chladničky. Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku při teplotě až do 30 °C před jeho naředěním jsou

• uvedeny v bodě 6.3. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční lahvička třídy I s pryžovou zátkou (butyl) a hliníkovým uzávěrem s odtrhávacím krytem.

Velikosti balení: 1, 2, 3, 4, 5 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

1. Potřebnou dávku a počet injekčních lahviček přípravku Remsima je třeba vypočítat. Jedna injekční lahvička přípravku Remsima obsahuje buď 100 mg, nebo 350 mg infliximabu. Je třeba vypočítat, jaký bude požadovaný celkový objem koncentrátu přípravku Remsima.
2. Požadovaný objem koncentrátu přípravku Remsima je třeba doplnit na objem 250 ml roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Neřeďte koncentrát přípravku Remsima žádným jiným rozpouštědlem. Ředění může být provedeno odebráním objemu ekvivalentního požadovanému objemu koncentrátu přípravku Remsima z roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) v 250ml skleněné láhvi nebo infuzním vaku. Potom se pomalu přidá požadované množství koncentrátu přípravku Remsima do infuzní láhve nebo vaku o objemu 250 ml a jemně se promíchá. Pro objemy větší než 250 ml použijte buď větší infuzní vak (např. 500 ml, 1000 ml), nebo použijte více 250 ml infuzních vaků tak, aby se zabezpečilo, že koncentrace infuzního roztoku nepřekročí 4 mg/ml. Pokud je naředěný roztok skladován v chladničce, musí být nejprve před krokem 3 (infuze) infuzní roztok ekvilibrován při pokojové teplotě (až do 30 °C) po dobu 3 hodin.
3. Připravený infuzní roztok nesmí být podáván po dobu kratší, než je doporučená doba infuze (viz bod 4.2). Lze použít pouze infuzní set s in-line vestavěným sterilním, nepyrogenním filtrem s nízkou vazbou bílkovin (velikost pórů 1,2 mikrometru nebo méně). Vzhledem k tomu, že přípravek neobsahuje žádné konzervační látky, doporučuje se podat infuzní roztok co nejdříve, nejpozději však do 3 hodin po naředění. Pokud se nepoužije okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nesmí být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud naředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek (viz bod 6.3 výše). Neuchovávejte žádný zbytek nepoužitého infuzního roztoku pro opakované použití.
4. Před podáním je třeba přípravek Remsima vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice nebo není odlišně zabarven. Roztok nesmí být použit, pokud jsou pozorovány viditelné neprůhledné částice, odlišné zabarvení nebo cizí částice .
5. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/13/853/018

• EU/1/13/853/019

• EU/1/13/853/020

• EU/1/13/853/021

• EU/1/13/853/022

• EU/1/13/853/023

• EU/1/13/853/024

• EU/1/13/853/025

• EU/1/13/853/026

• EU/1/13/853/027

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 17. listopadu 2025
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky CELLTRION, Inc. 23, Academy-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 22014 Korejská republika CELLTRION, Inc. (Plant III, CLT3) 20, Academy-ro 51 beon-gil, Yeonsu-gu, Incheon, 22014 Korejská republika Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Nuvisan GmbH Wegenerstraße 13, 89231 Neu Ulm, Německo Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Francie Kymos, SL Ronda De Can Fatjó 7B, Parc Tecnològic del Vallès, Cerdanyola del Vallès, Barcelona, 08290, Španělsko Midas Pharma GmbH Rheinstraße 49 55218 Ingelheim am Rhein Německo V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik

Edukační program sestává z karty pacienta, kterou pacient nosí u sebe. Karta slouží jako připomenutí k zaznamenání výsledků specializovaných vyšetření včetně data jejich provedení a dále k tomu, aby ostatní ošetřující lékaři získali potřebné informace o pacientově současné léčbě přípravkem.

Karta pacienta musí obsahovat následující klíčová sdělení:

• Připomenutí pacientům, aby kartu pacienta ukazovali všem ošetřujícím lékařům i v situacích, kdy potřebují rychlou lékařskou pomoc; a sdělení, že pacient používá přípravek Remsima
• Připomenutí, že obchodní název přípravku a číslo šarže mají být zaznamenány
• Možnost pro zaznamenání typu, data a výsledku screeningu na TBC
• Informaci, že léčba přípravkem Remsima může zvýšit riziko těžké infekce/sepse, oportunních infekcí, tuberkulózy, reaktivace hepatitidy B, a průlomové infekce po BCG vakcinaci u kojenců vystavených infliximabu intrauterinně nebo během kojení, a kdymá pacient vyhledat lékaře
• Přípravek Remsima 100 mg a 350 mg koncentrát pro infuzní roztok obsahuje sorbitol, pokud pacient má hereditární intoleranci fruktózy, nesmí se u něj tento intravenózně podávaný přípravek používat.
• Kontaktní údaje na předepisujícího lékaře.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Remsima 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok infliximab

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg infliximabu. Po rekonstituci jeden ml obsahuje 10 mg infliximabu.

Pomocné látky: sacharosa, polysorbát 80, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného a, dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného.

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

• 1 injekční lahvička

• 2 injekční lahvičky

• 3 injekční lahvičky

• 4 injekční lahvičky

• 5 injekčních lahviček

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání. Před použitím rekonstituujte a nařeďte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP EXP, pokud nebyl přípravek v chladničce ___________________

Uchovávejte v chladničce. Přípravek může být uchováván při pokojové teplotě (až do 25 °C) jednorázově po dobu až 6 měsíců, nesmí však překročit datum použitelnosti.

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

• EU/1/13/853/001 1 injekční lahvička

• EU/1/13/853/002 2 injekční lahvičky

• EU/1/13/853/003 3 injekční lahvičky

• EU/1/13/853/004 4 injekční lahvičky

• EU/1/13/853/005 5 injekčních lahviček

Lot

Remsima 100 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Remsima 100 mg prášek pro koncentrát infliximab i.v.

Pro intravenózní podání po rekonstituci a naředění

EXP

Lot

100 mg

Remsima 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce infliximab

Jedna 1ml jednodávková injekční stříkačka obsahuje 120 mg infliximab.

Pomocné látky: kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, sorbitol, polysorbát 80, voda pro injekci

Injekční roztok

• 1 předplněná injekční stříkačka a 2 alkoholem napuštěné tampony

• 1 předplněná injekční stříkačka s chráničem jehly a 2 alkoholem napuštěné tampony

• 2 předplněné injekční stříkačky a 2 alkoholem napuštěné tampony

• 2 předplněné injekční stříkačky s chráničem jehly a 2 alkoholem napuštěné tampony

• 4 předplněné injekční stříkačky a 4 alkoholem napuštěné tampony

• 4 předplněné injekční stříkačky s chráničem jehly a 4 alkoholem napuštěné tampony

• 6 předplněné injekční stříkačky a 6 alkoholem napuštěné tampony

• 6 předplněné injekční stříkačky s chráničem jehly a 6 alkoholem napuštěné tampony

Subkutánní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

CELLTRION Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

• EU/1/13/853/006 1 předplněná injekční stříkačka

• EU/1/13/853/009 1 předplněná injekční stříkačka s automatickým chráničem jehly

EU/1/13/853/007 2 předplněné injekční stříkačky

• EU/1/13/853/010 2 předplněné injekční stříkačky s automatickým chráničem jehly

EU/1/13/853/008 4 předplněné injekční stříkačky

• EU/1/13/853/011 4 předplněné injekční stříkačky s automatickým chráničem jehly

• EU/1/13/853/015 6 předplněné injekční stříkačky

• EU/1/13/853/016 6 předplněné injekční stříkačky s automatickým chráničem jehly

Lot

Remsima 120 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Remsima 120 mg injekce infliximab s.c.

EXP

Lot

120 mg

Remsima 120 mg injekční roztok v předplněném peru infliximab

Jedno 1ml jednodávkové pero obsahuje 120 mg infliximabu.

Pomocné látky: kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, sorbitol, polysorbát 80, voda pro injekci

Injekční roztok

• 1 předplněné pero a 2 alkoholem napuštěné tampony

• 2 předplněná pera a 2 alkoholem napuštěné tampony

• 4 předplněná pera a 4 alkoholem napuštěné tampony

• 6 předplněná pera a 6 alkoholem napuštěné tampony

Subkutánní podání Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněné pero ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

CELLTRION Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

• EU/1/13/853/012 1 předplněné pero

• EU/1/13/853/013 2 předplněná pera

• EU/1/13/853/014 4 předplněná pera

• EU/1/13/853/017 6 předplněná pera

Lot

Remsima 120 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Remsima 120 mg injekce infliximab subkutánní podání

EXP

Lot

120 mg

Remsima 40 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok infliximab

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg infliximabu (40 mg/ml).

Pomocné látky: kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, sorbitol, polysorbát 80, voda pro injekci.

Koncentrát pro infuzní roztok

• 1 injekční lahvička

• 2 injekční lahvičky

• 3 injekční lahvičky

• 4 injekční lahvičky

• 5 injekčních lahviček

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Více informací viz příbalová informace.

Pro intravenózní podánípo naředění.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy (HFI) nesmí být tento přípravek podán z důvodu obsahu sorbitolu. Více informací viz příbalová informace.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Přípravek může být uchováván při pokojové teplotě (až do 30 °C) jednorázově po dobu až 15 dnů, nesmí však překročit datum použitelnosti.

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

• EU/1/13/853/018 1 injekční lahvička

• EU/1/13/853/019 2 injekční lahvičky

• EU/1/13/853/020 3 injekční lahvičky

• EU/1/13/853/021 4 injekční lahvičky

• EU/1/13/853/022 5 injekčních lahviček

Lot

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

i.v.

Pro intravenózní podání po naředění

EXP

Lot

40 mg/ml 100 mg / 2,5 ml

Jedna injekční lahvička obsahuje 350 mg infliximabu (40 mg/ml).

Pomocné látky: kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, sorbitol, polysorbát 80, voda pro injekci

Koncentrát pro infuzní roztok

• 1 injekční lahvička

• 2 injekční lahvičky

• 3 injekční lahvičky

• 4 injekční lahvičky

• 5 injekčních lahviček

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Více informací viz příbalová informace.

Pro intravenózní podání po naředění.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy (HFI) nesmí být tento přípravek podán z důvodu obsahu sorbitolu. Více informací viz příbalová informace.

EXP

Uchovávejte v chladničce. Přípravek může být uchováván při pokojové teplotě (až do 30 °C) jednorázově po dobu až 15 dnů, nesmí však překročit datum použitelnosti.

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

• EU/1/13/853/023 1 injekční lahvička

• EU/1/13/853/024 2 injekční lahvičky

• EU/1/13/853/025 3 injekční lahvičky

• EU/1/13/853/026 4 injekční lahvičky

• EU/1/13/853/027 5 injekčních lahviček

Lot

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Remsima 40 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok infliximab i.v.

Pro intravenózní podání po naředění

EXP

Lot

40 mg / ml 350 mg / 8,75 ml

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Remsima 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok infliximab

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Váš lékař Vám dá také kartu pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které musíte znát před zahájením a v průběhu léčby přípravkem Remsima.
• Po obdržení nové karty si tuto kartu prosím uschovejte pro případné nahlédnutí po dobu 4 měsíců od Vaší poslední dávky přípravku Remsima.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Remsima a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Remsima používat
3. Jak se bude Remsima podávat
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Remsima uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Remsima a k čemu se používá

Přípravek Remsima obsahuje léčivou látku infliximab. Infliximab je monoklonální protilátka – což je druh bílkoviny, která se váže na specifický cíle v lidském těle nazývaný TNF alfa (tumor nekrotizující faktor alfa).

Remsima patří do skupiny léčiv zvané „inhibitory TNF“. Používá se u dospělých pacientů k léčbě následujících zánětlivých onemocnění:

• Revmatoidní artritida
• Psoriatická artritida
• Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba)
• Psoriáza Přípravek Remsima je také používán u dospělých pacientů a dětí ve věku 6 let nebo starších k léčbě:
• Crohnovy choroby
• Ulcerózní kolitidy

Remsima se váže na TNF alfa (tumor nekrotizující faktor alfa) a blokuje jeho působení. TNF alfa se zapojuje do zánětlivých procesů v organismu a jeho blokování snižuje zánět v těle.

Revmatoidní artritida Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů. Pokud máte aktivní revmatoidní artritidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván přípravek Remsima v kombinaci s jiným lékem, methotrexátem, ke:

• zmírnění známek a příznaků onemocnění,

• zpomalení poškození kloubů,

• zlepšení fyzického stavu.

Psoriatická artritida Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, obvykle doprovází psoriázou (lupénkou). Pokud trpíte psoriatickou artritidou, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima ke:

• zmírnění známek a příznaků onemocnění,
• zpomalení poškození kloubů,
• zlepšení fyzického stavu.

Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba) Ankylozující spondylitida je zánětlivé onemocnění páteře. Pokud, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima ke:

• zmírnění známek a příznaků onemocnění,
• zlepšení fyzického stavu.

Psoriáza Psoriáza (lupénka) je zánětlivé onemocnění kůže. Pokud máte středně těžkou až těžkou psoriázou s plaky, budete nejprve léčen(a) jinými léky nebo léčebnými metodami, např. fototerapií. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima ke zmírnění projevů a příznaků onemocnění.

Ulcerózní kolitida Ulcerózní kolitida je zánětlivé střevní onemocnění. Pokud máte ulcerózní kolitidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima k léčbě onemocnění.

Crohnova choroba Crohnova choroba je zánětlivé onemocnění střeva. Pokud trpíte Crohnovou chorobou, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima k:

• léčbě aktivní Crohnovy choroby,
• snížení počtu abnormálních vyústění střev na povrch kůže (píštělí), které se nedaří zvládnout jinými léky nebo chirurgickými výkony.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Remsima používatPřípravek Remsima Vám nesmí být podán, jestliže:

• jste alergický(á) na infliximab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jste alergický(á) na myší bílkoviny.
• máte tuberkulózu (TBC) nebo jinou závažnou infekcí jako např. pneumonií (zápalem plic) nebo sepsí.
• máte středně závažné nebo závažné srdeční selhání.

Pokud máte některý z výše uvedených stavů, přípravek Remsima nepoužívejte. Pokud si nejste jistý(á), řekněte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remsima podán.

Upozornění a opatření Předtím, než Vám bude přípravek Remsima podán nebo v průběhu léčby, se poraďte se svým lékařem, jestliže máte, nebo se vás týká následující:

Jste už dříve byl(a) léčen(a) jakýmkoli léčivým přípravkem obsahujícím infliximab

• Jestliže jste již v minulosti byl(a) léčen(a) přípravkem Remsima a teď zahajujete znovu léčbu přípravkem Remsima, sdělte to svému lékaři.

• Jestliže jste přípravek Remsima vysadil(a) na dobu delší než 16 týdnů, je vyšší riziko alergických reakcí, když znovu začnete léčbu.

Infekce

• Jestliže máte infekci, a to i v případě, že se jedná o mírné onemocnění, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remsima podán.
• Jestliže jste někdy žil(a) nebo cestoval(a) do oblastí, kde jsou běžné infekce nazývané histoplasmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remsima podán. Tyto infekce jsou způsobeny zvláštním typem hub, které mohou napadnout plíce nebo další části Vašeho těla.
• Během léčby přípravkem Remsima můžete být více náchylný(á) k infekci. Jestliže Vám je 65 let nebo více, je u Vás zvýšené riziko.
• Tyto infekce mohou být těžké a zahrnují tuberkulózu, infekce způsobené viry, houbami, bakteriemi, nebo jinými organismy z prostředí, a sepsi, která může být život ohrožující.

Pokud tedy během léčby přípravkem Remsima zaznamenáte kterýkoli z příznaků infekce, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří horečka, kašel, příznaky chřipky, celková únava, zarudlá nebo horká kůže, rány nebo problémy s chrupem. Váš lékař může doporučit dočasné přerušení léčby přípravkem Remsima.

Tuberkulóza (TBC)

• Je velmi důležité sdělit lékaři, zda jste někdy měl(a) TBC nebo byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo měl nebo má TBC.
• Lékař Vás vyšetří, zda netrpíte TBC. U pacientů léčených přípravkem infliximabem byly hlášeny případy onemocnění TBC i u pacientů, kteří již byli léčeni léky proti TBC. Lékař Vám zaznamená výsledky těchto vyšetření do karty pacienta.
• Pokud se Váš lékař bude domnívat, že je u Vás riziko onemocnění TBC, můžete být léčen(a) přípravky proti TBC ještě předtím, než Vám bude podán přípravek Remsima.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remsima objeví kterýkoli z příznaků tuberkulózy, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří přetrvávající kašel, úbytek tělesné hmotnosti, pocit únavy, horečka, noční pocení.

Virus hepatitidy B

• Pokud jste nosičem viru hepatitidy B nebo jste měl(a) infekci HBV, informujte o tom svého lékaře předtím, než Vám bude přípravek Remsima podán.
• Upozorněte lékaře, pokud si myslíte, že můžete být ohrožen(a) nákazou HBV.
• Lékař Vám provede testy na přítomnost viru hepatitidy B.
• Léčba inhibitory TNF, jako je Remsima, může vést u pacientů, kteří jsou nosiči tohoto viru, k reaktivaci HBV (znovuvzplanutí zánětu jater způsobeného virem hepatitidy typu B), což může v některých případech ohrožovat život.
• Pokud u Vás dojde k reaktivaci hepatitidy B, Váš lékař možná bude muset zastavit léčbu a podat Vám léky, jako jsou například účinná antivirotika s podpůrnou léčbou.

Srdeční obtíže

• Informujte svého lékaře, jestliže trpíte jakýmikoli srdečními obtížemi, např. mírným srdečním selháním.
• Lékař bude pečlivě sledovat Vaše srdce. Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remsima objeví nové příznaky srdečního selhání nebo se stávající příznaky zhorší, je nutno neprodleně kontaktovat lékaře. Mezi tyto příznaky patří dušnost nebo otoky nohou.

Nádorové onemocnění a lymfom

• Dříve než Vám bude přípravek Remsima podán, sdělte svému lékaři, zda trpíte nebo jste někdy v minulosti trpěl(a) lymfomem (typ rakoviny krve) či jiným nádorovým onemocněním.
• U pacientů se závažnou revmatoidní artritidou, trpících tímto onemocněním dlouhou dobu může být zvýšené riziko vzniku lymfomu.
• U dětí a dospělých, kteří užívají přípravek Remsima, se může zvýšit riziko vzniku lymfomu nebo jiného nádorového onemocnění.
• U některých pacientů, kteří dostávali inhibitory TNF, včetně infliximabu, se rozvinul vzácný typ rakoviny zvaný hepatosplenický T-buněčný lymfom. Z těchto pacientů byla většina dospívající chlapci nebo mladí muži a většina měla buď Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu. Tento typ nádorového onemocnění obvykle končil smrtí. Téměř všichni pacienti vedle inhibitorů TNF také dostávali léky obsahujícíazathioprin nebo merkaptopurin.
• U některých pacientů léčených infliximabem se rozvinuly určité typy kožních nádorových onemocnění. Pokud se během léčby nebo po jejím skončení objeví změny na kůži nebo výrůstky na kůži, sdělte to svému lékaři.
• U některých žen, které jsou léčeny na revmatoidní artritidu přípravkem Remsima, se vyvinula rakovina děložního krčku. Ženám, které používají přípravek Remsima, včetně žen starších 60 let, může lékař doporučit pravidelná preventivní vyšetření na rakovinu děložního krčku.

Plicní onemocnění nebo silní kuřáci

• Jestliže trpíte chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) nebo jste silný kuřák/silná kuřačka, sdělte to svému lékaři, dříve, než Vám bude podán přípravek Remsima.
• U pacientů s CHOPN a silných kuřáků/kuřaček může být zvýšené riziko vzniku rakoviny při

léčbě přípravkem Remsima. Onemocnění nervového systému

• Před podáním přípravku Remsima sdělte svému lékaři, zda máte nebo jste měl(a) problém, který ovlivňoval nervový systém. Jedná se o roztroušenou sklerózu, Guillian-Barrého syndrom (zánětlivé onemocnění nervových kořenů), pokud máte záchvaty nebo Vám byl diagnostikován zánět očního nervu.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remsima objeví příznaky nervového onemocnění, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří poruchy vidění, slabost paží a nohou, necitlivost nebo brnění jakékoliv části Vašeho těla.

Abnormální otevřené rány na kůži

• Jestliže trpíte abnormálními otevřenými ranami na kůži (píštělemi), sdělte to svému lékaři dříve,

než Vám bude podán Remsima. Očkování

• Jestliže jste v nedávné době byl(a) očkován(a) nebo plánujete očkování, informujte o tom svého lékaře.

• Před zahájením léčby přípravkem Remsima máte podstoupit doporučená očkování. Během léčby přípravkem Remsima můžete podstoupit některá očkování, kromě očkování živými vakcínami (vakcíny, které obsahují živé nebo oslabené původce infekce), protože může dojít k rozvoji infekce, pokud používáte Remsima.

• Jestliže Vám byl přípravek Remsima podáván během těhotenství, Vaše dítě může mít rovněž vyšší riziko vzniku infekce v důsledku podání živé vakcíny během prvního roku života. Je důležité, abyste dětského lékaře i ostatní lékaře informovala o používání přípravku Remsima, aby mohli rozhodnout, kdy má být Vaše dítě očkováno, včetně očkování živými vakcínami, jako je BCG vakcína (používaná k prevenci tuberkulózy).

• Jestliže kojíte, je důležité, abyste informovala dětského lékaře a další zdravotnické pracovníky o tom, že používáte přípravek Remsima, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli vakcínu. Více informací naleznete v bodě Těhotenství, kojenía plodnost.

Terapeutická infekční agens (léčebné použití infekčních látek)

• Promluvte si se svým lékařem, pokud jste v nedávné době podstoupil(a) nebo máte naplánovanou léčbu s použitím terapeutických infekčních agens (jako je podání BCG k léčbě rakoviny).

Operace a stomatologické zákroky

• Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon nebo stomatologický zákrok, sdělte to svému lékaři.
• Sdělte chirurgovi či stomatologovi, že používáte přípravek Remsima, a ukažte mu kartu pacienta.

Jaterní problémy

• U některých pacientů, kterým byl podáván přípravek Remsima, se rozvinuly těžké problémy s játry.

• Neprodleně oznamte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Remsima objeví příznaky problémů s játry. Tyto příznaky zahrnují zežloutnutí kůže a očí, tmavě hnědě zbarvenou moč, bolest nebo otok v pravém podžebří, bolest kloubů, kožní vyrážky, nebo horečku.

• Nízký počet krvinek

• U některých pacientů, kterým byl podáván přípravek Remsima, nemusí být tělo schopné vytvořit dostatek krvinek, které pomáhají bojovat proti infekcím nebo zastavovat krvácení.

• Neprodleně oznamte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Remsima

objeví příznaky nízkého počtu krvinek. Tyto příznaky zahrnují přetrvávající horečku, větší sklon ke krvácení nebo tvorbě modřin, malé červené nebo fialové tečky na kůži způsobené krvácením pod kůži, nebo bledost.

Systémová imunitní onemocnění

• U některých pacientů, kterým byl podáván přípravek Remsima, se rozvinuly příznaky systémového imunitního onemocnění zvaného lupus.
• Neprodleně oznamte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Remsima objeví příznaky imunitního onemocnění zvaného lupus. Tyto příznaky zahrnují bolest kloubů nebo vyrážku na tvářích nebo pažích, která je citlivá na sluneční záření.

Děti a dospívající Výše uvedené informace se týkají také dětí a dospívajících. Navíc:

• U některých dětí a dospívajících pacientů, kteří užívali inhibitory TNF, jako je infliximab, se rozvinula nádorová onemocnění, včetně neobvyklých typů, která někdy končila úmrtím.
• Ve srovnání s dospělými se u více dětí používajících infliximab rozvinula infekce.
• Děti musí doporučená očkování dostat před zahájením léčby přípravkem Remsima. Děti mohou v průběhu léčby přípravkem Remsima podstoupit některá očkování, kromě očkování živými vakcínami.

Přípravek Remsima by měl být používán pouze u dětí léčených pro Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu. Tyto děti musí být ve věku 6 let nebo starší.

Pokud si nejste jistý(á), jestli se Vás týká některá z výše uvedených informací, poraďte se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Remsima užívat.

Další léčivé přípravky a Remsima Pacienti, kteří trpí infekčním onemocnění, již užívají některé z léčivých přípravků k léčbě tohoto onemocnění. Tyto léčivé přípravky mohou způsobovat nežádoucí účinky. Lékař Vám poradí, které z těchto léčivých přípravků musíte i nadále užívat během léčby přípravkem Remsima.

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o jakýchkoli jiných lécích určených k léčbě Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy nebo psoriázy nebo o lécích vydávaných bez lékařského předpisu, jako jsou např. vitaminy a rostlinné přípravky.

Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léčivých přípravků:

• Léky ovlivňující imunitní systém.
• Kineret (který obsahuje anakinru). Remsima a Kineret se nesmí užívat současně.
• Orencia (který obsahuje abatacept). Remsima a Orencia se nesmí užívat současně.

Během používání přípravku Remsima nesmíte být očkován(a) živými vakcínami. Jestliže jste přípravek Remsima používala během těhotenství nebo jestliže přípravek Remsima používáte během kojení, informujte o tom dětského lékaře a ostatní zdravotnické pracovníky, kteří o Vaše dítě pečují, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli očkovací látku.

Pokud si nejste jistý(á), jestli se Vás týká kterákoli z výše uvedených informací, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Remsima užívat.

Těhotenství, kojení a plodnost

• Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Přípravek Remsima lze používat v průběhu těhotenství nebo kojení, pouze pokud to lékař u Vás považuje za zcela nezbytné.
• V průběhu léčby přípravkem Remsima a ještě po dobu 6 měsíců od ukončení léčby byste neměla otěhotnět. Poraďte se se svým lékařem o používání antikoncepce.
• Jestliže Vám byl podáván přípravek Remsima během těhotenství, může mít Vaše dítě vyšší riziko vzniku infekce.
• Je důležité, abyste dětského lékaře i ostatní lékaře informovala o používání přípravku Remsima před tím, než bude Vašemu dítěti podána jakákoli očkovací látka. Jestliže Vám byl podáván přípravek Remsima během těhotenství, podání BCG vakcíny (používané k prevenci tuberkulózy) Vašemu dítěti během 12 měsíců po narození může vést k infekci se závažnými komplikacemi, včetně úmrtí. Živé očkovací látky, jako je BCG vakcína, nesmí být Vašemu dítěti podány během 12 měsíců po narození, pokud dětský lékař nedoporučí jinak. Více informací viz bod o očkování.
• Jestliže kojíte, je důležité, abyste informovala dětského lékaře a další zdravotnické pracovníky o tom, že používáte přípravek Remsima, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli vakcínu. Živé očkovací látky nesmí být Vašemu dítěti podány během období, kdy kojíte, pokud dětský lékař nedoporučí jinak.
• U kojenců narozených ženám léčeným infliximabem během těhotenství byla hlášená závažná snížení počtu bílých krvinek. Pokud má Vaše dítě nepřetržité horečky nebo infekce, ihned kontaktujte dětského lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je nepravděpodobné, že by podávání přípravku Remsima ovlivnilo schopnost řízení dopravních prostředků, obsluhování nástrojů nebo strojů. Pokud se po podání přípravku Remsima cítíte unavený(á), máte závrať nebo se necítíte dobře, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje.

Remsima obsahuje sodík Remsima obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Avšak předtím, než Vám je přípravek Remsima podán, je smíchán s roztokem, který sodík obsahuje. Poraďte se se svým lékařem, pokud jste na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Remsima obsahuje polysorbát 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte vy/vaše dítě jakékoli známé alergie.

3. Jak se bude Remsima podávat

Revmatoidní artritida Obvyklá dávka je 3 mg na kilogram tělesné hmotnosti.

Psoriatická artritida, ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba), psoriáza, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba Obvyklá dávka je 5 mg na kilogram tělesné hmotnosti.

Jak se Remsima podává

• Přípravek Remsima Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra.
• Lékař nebo sestra připraví léčivý přípravek pro infuzi.
• Léčivý přípravek Vám bude podáván jako infuze (kapací infuze) (po dobu 2 hodin) do jedné z žil na paži. Po třetí léčbě může Váš lékař rozhodnout o podávání Vaší dávky přípravku Remsima po dobu 1 hodiny.
• Během infuze a po dobu 1 až 2 hodin poté budete sledován(a). Jaké množství přípravku Remsima se podává
• O dávce a dávkovacím intervalu přípravku Remsima rozhodne Váš lékař. Bude to záviset na charakteru onemocnění, na tělesné hmotnosti a na Vaší reakci na léčbu přípravkem Remsima.
• Následující tabulka ukazuje, jak často budete obvykle dostávat tento léčivý příprav po první dávce.

Použití u dětí a dospívajících U dětí (ve věku 6 let nebo starších) léčených na Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu je doporučená dávka stejná jako u dospělých.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Remsima Je velmi nepravděpodobné, že by Vám bylo podáno příliš mnoho přípravku Remsima, protože tento lék podává vždy lékař nebo zdravotní sestra. Nežádoucí účinky po předávkování přípravkem Remsima nejsou známy.

Jestliže jste zapomněl(a) užít nebo vynechal(a) infuzi přípravku Remsima Pokud zapomenete nebo zmeškáte návštěvu pro podání přípravku Remsima, domluvte si novou návštěvu co nejdříve.

• Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina z nich je mírných, až středně závažných. Avšak u některých pacientů se mohou vyskytnout těžké nežádoucí účinky a mohou vyžadovat léčbu. Nežádoucí účinky se mohou projevit i po ukončení léčby přípravkem Remsima.

Kontaktujte neprodleně svého lékaře vždy, když zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků:

• Příznaky alergické reakce, jako jsou otok obličeje, rtů, ústní dutiny nebo krku, které mohou způsobit obtíže při polykání nebo dýchání, kožní vyrážka, kopřivka, otoky rukou, nohou nebo kotníků. Některé z těchto reakcí mohou být těžké nebo život ohrožující. Alergická reakce se může objevit během 2 hodin podání injekce nebo i později. Jiné alergické nežádoucí účinky, které se mohou projevit až do 12 dnů po podání injekce, jsou bolest svalů, horečka, bolest kloubů nebo čelistí, bolest v krku, bolest hlavy.
• Příznaky srdečních obtíží, jako je nepříjemný pocit na hrudi nebo bolest na hrudi, bolest paže, bolest břicha, dušnost, úzkost, točení hlavy, závrať, mdloby, pocení, nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, chvění nebo bušení v hrudníku, rychlý nebo pomalý tlukot srdce a otoky nohou.
• Příznaky infekce (včetně TBC), jako je horečka, únava, přetrvávající kašel, dušnost, příznaky připomínající chřipku, úbytek tělesné hmotnosti, noční pocení, průjem, rány, nahromadění hnisu ve střevě nebo okolo konečníku (absces), problémy se zuby nebo pocit pálení při močení.
• Možné příznaky rakoviny zahrnující, ale nikoli pouze omezené na otok lymfatických uzlin, snížení tělesné hmotnosti, horečku, neobvyklé uzlíky pod kůží, změny mateřských znamének nebo ve zbarvení kůže, nebo neobvyklé poševní krvácení.
• Příznaky plicních obtíží, jako jsou kašel, dechové potíže nebo pocit tíhy na hrudi.
• Příznaky potíží nervového systému (zahrnující oční potíže), jako jsou příznaky mozkové mrtvice (náhlá necitlivost nebo slabost v obličeji, paži nebo noze, zejména na jedné straně těla; náhlá zmatenost, potíže s mluvením nebo porozuměním; potíže s viděním jedním nebo oběma očima, potíže při chůzi, závrať, ztráta rovnováhy nebo koordinace nebo silná bolest hlavy), epileptické záchvaty, brnění, necitlivost jakékoli části těla nebo slabost rukou nebo nohou, poruchy vidění jako např. dvojité vidění či jiné oční problémy.
• Příznaky jaterních potíží (včetně hepatitidy typu B, pokud jste hepatitidu B již v minulosti měl(a)), jako je zežloutnutí kůže či očí, tmavohnědé zbarvení moči, bolest nebo otok v pravém podžebří, bolest kloubů, kožní vyrážky nebo horečka.
• Příznaky poruchy imunitního systému zvané lupus, jako jsou bolesti kloubů nebo vyrážka na tvářích či pažích, která je citlivá na sluneční záření (lupus) nebo kašel, dušnost, horečka nebo kožní vyrážka (sarkoidóza).
• Příznaky nízkého počtu krvinek, jako jsou přetrvávající horečka, větší sklon ke krvácení nebo výskytu modřin, malé červené nebo fialové tečky na kůži, které jsou způsobeny krvácením pod kůži, nebo bledost.
• Příznaky závažných kožních problémů, jako jsou načervenalé tečky vypadající jako terč nebo kruhové skvrny často s centrálními puchýři na trupu, rozsáhlé oblasti olupování a odlupování (exfoliace) kůže, vředy v ústech, krku, nose, na genitáliích a v očích nebo malé pupínky naplněné hnisem, které se mohou šířit po těle. Tyto kožní reakce mohou být doprovázeny horečkou.

Pokud se u Vás objeví kterýkoliv z výše uvedených nežádoucích účinků, kontaktujte neprodleně svého lékaře.

• Následující nežádoucí účinky byly pozorovány při léčbě přípravkem Remsima: Velmi časté: mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10

• Bolest žaludku, pocit na zvracení

• Virové infekce, jako např. opar či chřipka

• Záněty horních cest dýchacích, jako je sinusitida (zánět vedlejších nosních dutin)

• Bolest hlavy

• Nežádoucí účinky související s podáním infuze

• Bolest. Časté: mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 10

• Poruchy jaterních funkcí, zvýšení hodnot jaterních enzymů (projeví se při vyšetření krve)

• Plicní nebo hrudní infekce, jako je bronchitida (zánět průdušek) nebo pneumonie (zápal plic)

• Obtížné nebo bolestivé dýchání, bolest na hrudi

• Krvácení v žaludku nebo střevech, průjem, poruchy trávení, pálení žáhy, zácpa

• Kopřivka, svědivá vyrážka nebo suchá kůže

• Problémy s rovnováhou nebo pocit závratě

• Horečka, zvýšené pocení

• Poruchy oběhu, jako je nízký nebo vysoký krevní tlak

• Modřiny, návaly nebo krvácení z nosu, horká kůže, zarudnutí kůže (návaly)

• Pocit únavy či slabosti

• Bakteriální infekce, jako jsou např. otrava krve, abscesy, infekce kůže (celulitida)

• Plísňová infekce kůže

• Problémy s krví, jako např. anemie (chudokrevnost) nebo nízký počet bílých krvinek

• Otoky lymfatických uzlin

• Deprese, poruchy spánku

• Oční problémy zahrnující zarudnutí očí a infekce

• Zrychlení srdečního rytmu (tachykardie) nebo palpitace

• Bolesti kloubů, svalů nebo zad

• Infekce močových cest

• Lupénka, kožní problémy, jako je ekzém a ztráta vlasů

• Reakce v místě vpichu injekce, jako např. bolest, otok, zarudnutí nebo svědění

• Třesavka, hromadění tekutiny pod kůží způsobující otoky

• Pocit znecitlivění nebo pocit brnění. Méně časté: mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 100

• Nedostatečné prokrvení, otoky žil

• Nahromadění krve mimo cévy (hematom) nebo modřiny

• Kožní problémy, jako jsou puchýře, bradavice, neobvyklá zabarvení kůže nebo pigmentace, otoky rtů, nebo zesílení kůže, nebo červená, šupinatá kůže tvořící šupinky

• Těžké alergické reakce (např. anafylaxe, anafylaktický šok), autoimunitní onemocnění zvané lupus, alergické reakce na cizí bílkoviny

• Zhoršené hojení ran

• Otok jater (hepatitida) nebo žlučníku, poškození jater

• Zapomnětlivost, podrážděnost, zmatenost, nervozita

• Oční problémy, včetně rozmazaného, či zhoršeného vidění, oteklé oči nebo ječné zrno

• Nově vzniklé srdeční selhání nebo jeho zhoršení, pomalý srdeční tep

• Mdloby

• Křeče, nervové poruchy

• Perforace (proděravění) střeva nebo blokáda střev, bolest nebo křeče žaludku

• Zduření slinivky (pankreatitida)

• Plísňové infekce, např. kvasinková infekce, nebo plísňová infekce nehtů

• Plicní obtíže (např. otok plic)

• Tekutina kolem plic (pleurální výpotek), zánět vrstev pokrývajících plíce (pleuritida)

• Potíže s dýcháním způsobené zúžením dýchacích cest

• Zánět blány obalující plíce (plicní pleury) způsobující ostrou bolest hrudníku, která se zhoršuje při dýchání (pleuritida)

• Tuberkulóza

• Infekce ledvin

• Nízký počet krevních destiček, příliš mnoho bílých krvinek

• Poševní infekce

• Výsledky krevních testů, které vykazují tvorbu „protilátek“ proti vlastnímu tělu.

• Změny hladin cholesterolu a tuků v krvi.

• Zvýšení tělesné hmotnosti (u většiny pacientů byl přírůstek hmotnosti malý).

Vzácné: mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 1 000

• Druh rakoviny krve (lymfom)
• Oběhové selhání (nedostatek kyslíku v těle), poruchy prokrvení jako např. zúžení cév
• Zánět mozkových blan (meningitida)
• Infekce z důvodu oslabeného imunitního systému
• Infekční hepatitida B, pokud jste hepatitidou typu B trpěl(a) v minulosti
• Zánět jater způsobený imunitním systémem (autoimunitní hepatitida)
• Problémy s játry, které způsobují zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka)
• Abnormální otoky nebo růst tkání
• Závažná alergická reakce, která může způsobit ztrátu vědomí a může být život ohrožující (anafylaktický šok)
• Otoky malých cév (vaskulitida)
• Poruchy imunitního systému, které mohou postihovat plíce, kůži a lymfatické uzliny (jako je sarkoidóza)
• Nahromadění imunitních buněk v důsledku zánětlivé odpovědi (granulomatózní léze)
• Ztráta zájmu a emocí
• Těžké kožní problémy, jako např. toxická epidermální nekrolýza, Stevensův–Johnsonův syndrom a akutní generalizovaná exanthematózní pustulóza
• Jiné kožní problémy jako je erythema multiforme, puchýře a olupování kůže nebo vřídky (furunkulóza)
• Závažná nervová onemocnění jako např transverzální myelitida, onemocnění podobné roztroušené skleróze, zánět očního nervu a Guillainův–Barrého syndrom
• Zánět v oku, který může způsobit změny ve vidění, včetně slepoty
• Tekutina v perikardiální dutině – dutině mezi vnějším povrchem a zevním obalem srdce (perikardiální výpotek)
• Těžké plicní obtíže (jako např. intersticiální plicní onemocnění)
• Melanom (typ kožního nádorového onemocnění)
• Rakovina děložního krčku
• Snížení počtu krvinek, včetně těžkého poklesu počtu bílých krvinek.
• Malé červené nebo fialové tečky na kůži způsobené krvácením pod kůži
• Abnormální hodnoty krevní bílkoviny nazývané „komplementární faktor“, která je součástí imunitního systému
• Lichenoidní reakce (svědivá červenofialová kožní vyrážka a/nebo bělavé síťovité kresby na sliznicích).

Není známo: četnost nelze z dostupných údajů určit

• Nádorové onemocnění u dětí a dospělých

• Vzácný druh rakoviny krve, který se vyskytuje většinou u dospívajících chlapců nebo mladých mužů (hepatosplenický T-buněčný lymfom)

• Selhání jater

• Karcinom Merkelových buněk (typ kožního nádorového onemocnění)

• Kaposiho sarkom, vzácné nádorové onemocnění související s infekcí vyvolanou lidským herpesvirem typu 8. Kaposiho sarkom se nejčastěji vyskytuje ve formě fialových skvrn na kůži

• Zhoršení stavu zvaného dermatomyozitida (projevujícího se kožní vyrážkou doprovázenou svalovou slabostí)

• Srdeční infarkt (infarkt myokardu)

• Mozková mrtvice

• Dočasná ztráta zraku během infuze nebo do 2 hodin po infuzi

• Infekce způsobená živou vakcínou z důvodu oslabeného imunitního systému.

• Problémy po lékařském výkonu (včetně infekčních a neinfekčních problémů). Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících

• U dětí, které používaly infliximab při Crohnově chorobě, se ukázaly některé odlišnosti v nežádoucích účincích ve srovnání s dospělými, kteří používali infliximab při Crohnově chorobě. Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u dětí, byly: nízký počet červených krvinek (anemie), krev ve stolici, nízké celkový počet bílých krvinek (leukopenie), zarudnutí nebo zčervenání (návaly horka), virové infekce, nízké hladiny bílých krvinek, které bojují proti infekci (neutropenie), zlomenina kostí, bakteriální infekce a alergické reakce dýchacích cest.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Remsima uchovávat

Přípravek Remsima bude uchováván zdravotnickými pracovníky. Podmínky pro uchovávání, pokud byste je potřeboval(a) znát, jsou následující:

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za "EXP". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
• Tento léčivý přípravek může být také uchováván v původní krabičce mimo chladničku při teplotách maximálně až do 25 °C jednorázově po dobu až 6 měsíců, avšak nesmí překročit datum doby použitelnosti. V tomto případě přípravek do chladničky znovu nevracejte. Napište novou dobu použitelnosti na krabičku, uveďte den/měsíc/rok. Pokud léčivý přípravek není použit do nové doby použitelnosti nebo doby použitelnosti vytištěné na krabičce, podle toho, co nastane dříve, zlikvidujte ho.
• Po přípravě přípravku Remsima pro infuzi se doporučuje jeho použití co nejdříve (nejpozději do 3 hodin). Avšak pokud je roztok připraven za aseptických podmínek, může být uchováván v chladničce při teplotě od 2 °C – 8 °C po dobu až 60 dní a dodatečně 24 hodin při teplotě 25 °C po vyjmutí z chladničky.
• Nepoužívejte tento přípravek, pokud je jinak zbarvený nebo se v něm objeví částice.

6. Obsah balení a další informaceCo přípravek Remsima obsahuje

• Léčivou látkou je infliximab. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg infliximabu. Po přípravě obsahuje jeden mililitr 10 mg infliximabu.
• Pomocnými látkami jsou sacharosa, polysorbát 80 (E 433), monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného a dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného.

Jak přípravek Remsima vypadá a co obsahuje toto balení Remsima se dodává jako skleněná injekční lahvička obsahující prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Prášek je bílý.

Remsima se vyrábí v baleních po 1, 2, 3, 4 nebo 5 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

Výrobce Nuvisan GmbH Wegenerstraße 13, 89231 Neu Ulm, Německo

Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Francie

Kymos, SL Ronda De Can Fatjó 7B, Parc Tecnològic del Vallès, Cerdanyola del Vallès, Barcelona, 08290, Španělsko

Midas Pharma GmbH Rheinstraße 49 55218 Ingelheim am Rhein Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418

България Celltrion Healthcare Hungary Kft. Teл.: + 36 1 231 0493

Česká republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493

Danmark Orion Pharma A/S Tlf.: + 45 86 14 00 00

Lietuva Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493

Luxembourg/Luxemburg Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418

Magyarország Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493

Malta Mint Health Ltd. Tel: + 356 2093 9800 [email protected]

Deutschland Celltrion Healthcare Deutschland GmbH Tel: + 49 30 346494150 [email protected]

Eesti Orion Pharma Eesti OÜ Tel: + 372 6 644 550

Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111 – 120

Nederland Celltrion Healthcare Netherlands B.V. Tel: +31 20 888 7300

Norge Orion Pharma AS Tlf: + 47 40 00 42 10

Ö sterreich

Astro-Pharma GmbH Tel.: +43 1 97 99 860

España Kern Pharma, S.L. Tel: + 34 93 700 25 25

France Celltrion Healthcare France SAS Tel: +33 (0)1 71 25 27 00

Hrvatska OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6595 777 [email protected]

Ireland Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia Celltrion Healthcare Italy S.r.l. Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI) Tel: +39 0247 927040

Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: + 357 22741741

Latvija Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493

[email protected]

Polska Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel.: + 36 1 231 0493

Portugal Celltrion Portugal, Unipessoal Lda. Tel: + 351 21 936 8542

România Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493

Slovenija OPH Oktal Pharma d.o.o. Tel: + 386 1 519 29 22 [email protected]

Slovenská republika CELLTRION Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493

Suomi/Finland Orion Pharma Puh/Tel: + 358 10 4261

Sverige Orion Pharma AB Tel: + 46 8 623 64 40

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/YYYY}. Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: https://example.com

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace je určena pouze pro lékaře nebo zdravotnické pracovníky: Pacienti léčeni přípravkem Remsima musí dostat kartu pacienta. Pokyny pro použití a zacházení – podmínky uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 °C – 8 °C. Přípravek Remsima může být uchováván při teplotách maximálně až do 25 °C jednorázově po dobu až

• 6 měsíců, nesmí ale překročit původní dobu použitelnosti. Nová doba použitelnosti musí být napsána na krabičku. Po vyjmutí z chladničky nesmí být přípravek Remsima do chladničky znovu vrácen. Pokyny pro použití a zacházení –rekonstituce, naředěnía podání

• V zájmu zlepšení sledovatelnosti biologických léčivých přípravků se má podrobně zaznamenat název a číslo šarže podaného léčivého přípravku.

1. Potřebnou dávku a počet injekčních lahviček přípravku Remsima je třeba vypočítat. Jedna injekční lahvička přípravku Remsima obsahuje 100 mg infliximabu. Je třeba vypočítat, jaký bude požadovaný celkový objem rekonstituovaného roztoku přípravku Remsima.
2. Za aseptických podmínek rekonstituujte obsah každé injekční lahvičky 10 ml vody pro injekci, a to za použití injekční stříkačky s jehlou o velikosti 21(0,8 mm) nebo menší. Odstraňt z hrdla injekční lahvičky kryt a otřete hrdlo tamponem namočeným v 70% alkoholu. Středem pryžové zátky je třeba zasunout do injekční lahvičky injekční jehlu a vstříknout do ní nataženou vodu na injekci, a to směrem na skleněnou stěnu injekční lahvičky. Injekční lahvičkou je nutno zatočit, aby se roztok jemně promíchal a prášek rozpustil. Je třeba se vyhnout příliš dlouhému nebo agresivnímu pohybování injekční lahvičkou. INJEKČNÍ LAHVIČKOU SE NESMÍ TŘEPAT. Při rozpouštění se může vytvořií pěna. Rozpuštěný roztok se nechá ustát po dobu 5 minut. Roztok by měl být bezbarvý až světle žlutý a opalizující. Může se v něm objevit menší počet průsvitných částic, neboť infliximab je protein. Roztok se nesmí používat, pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné cizí částice nebo je odlišně zbarven.
3. Požadovaný objem rekonstituovaného roztoku přípravku Remsima je třeba doplnit na objem 250 ml roztokem chloridu sodného na infuzi 9 mg/ml (0,9%). Neřeďte rekonstituovaný roztok přípravku Remsima žádným jiným rozpouštědlem. Ředění může být provedeno odebráním objemu ekvivalentního objemu rekonstituovaného přípravku Remsima z roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) v 250 ml skleněné láhvi nebo infuzním vaku. Potom se pomalu přidá požadované množství rekonstituovaného roztoku přípravku Remsima do infuzní láhve nebo vaku o objem 250 ml a jemně se promíchá. Pro objemy větší než 250 ml použijte buď větší infuzní vak (např. 500 ml, 1000 ml) nebo použijte více 250 ml infuzních vaků tak, aby se zabezpečilo, že koncentrace infuzního roztoku nepřekročí 4 mg/ml. Pokud je rekonstituovaný a naředěný roztok skladován v chladničce, musí být nejprve před krokem 4 (infuze), infuzní roztok ekvilibrován při pokojové teplotě na 25 °C po dobu 3 hodin. Skladování déle než 24 hodin při 2 °C – 8 °C platí pouze pro přípravu přípravku Remsima v infuzním vaku.
4. Připravený infuzní roztok nesmí být podáván po dobu kratší, než je doporučená doba infuze (viz bod 3). Lze použít pouze infuzní set s in-line vestavěným sterilním, nepyrogenním filtrem s nízkou vazbou bílkovin (velikost pórů 1,2 mikrometru nebo méně). Vzhledem k tomu, že přípravek neobsahuje žádné konzervační látky, doporučuje se podat roztok pro infuzi co nejdříve, nejpozději však do 3 hodin po rekonstituci a naředění. Pokud se nepoužije okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nesmí být delší než 24 hodin při teplotě 2°C – 8°C, pokud rekonstituce/naředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek, (viz bod 6.3 výše). Pokud rozpuštění a naředění proběhlo za aseptických podmínek, infuzní roztok přípravku Remsima

• může být použit během 24 hodin, pokud byl uchováván při teplotě 2 °C – 8 °C. Žádné zbylé množství infuzního roztoku se nesmí uchovávat pro opakované použití.

5. Před podáním je třeba přípravek Remsima vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice nebo není odlišně zabarven. Roztok nesmí být použit, pokud se v něm objeví neprůhledné či jiné částice nebo odlišné zabarvení.
6. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Příbalová informace: informace pro uživatele Remsima 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce infliximab

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Váš lékař Vám dá také kartu pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které musíte znát před zahájením a v průběhu léčby přípravkem Remsima.
• Po obdržení nové karty si tuto kartu prosím uschovejte pro případné nahlédnutí po dobu 4 měsíců od Vaší poslední dávky přípravku Remsima.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Remsima a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Remsima používat

3. Jak se Remsima používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Remsima uchovávat

6. Obsah balení a další informace
7. Návod k použití

1. Co je přípravek Remsima a k čemu se používá

Přípravek Remsima obsahuje léčivou látku infliximab. Infliximab je monoklonální protilátka – což je druh bílkoviny, která se váže na specifický cíle v lidském těle nazývaný TNF alfa (tumor nekrotizující faktor alfa).

Remsima patří do skupiny léčiv zvané „inhibitory TNF“. Používá se u dospělých pacientů k léčbě následujících zánětlivých onemocnění:

• Revmatoidní artritida
• Psoriatická artritida
• Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba)
• Psoriáza
• Crohnovy choroby
• Ulcerózní kolitidy.

Remsima se váže na TNF alfa (tumor nekrotizující faktor alfa) a blokuje jeho působení. TNF alfa se zapojuje do zánětlivých procesů v organismu a jeho blokování snižuje zánět v těle.

Revmatoidní artritida Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů. Pokud máte aktivní revmatoidní artritidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván přípravek Remsima v kombinaci s jiným lékem, methotrexátem, ke:

• zmírnění známek a příznaků onemocnění,
• zpomalení poškození kloubů,
• zlepšení fyzického stavu.

Psoriatická artritida Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, obvykle doprovází psoriázou (lupénkou). Pokud trpíte psoriatickou artritidou, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima ke:

• zmírnění známek a příznaků onemocnění,
• zpomalení poškození kloubů,
• zlepšení fyzického stavu.

Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba) Ankylozující spondylitida je zánětlivé onemocnění páteře. Pokud, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima ke:

• zmírnění známek a příznaků onemocnění,
• zlepšení fyzického stavu.

Psoriáza Psoriáza (lupénka) je zánětlivé onemocnění kůže. Pokud máte středně těžkou až těžkou psoriázou s plaky, budete nejprve léčen(a) jinými léky nebo léčebnými metodami, např. fototerapií. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima ke zmírnění projevů a příznaků onemocnění.

Ulcerózní kolitida Ulcerózní kolitida je zánětlivé střevní onemocnění. Pokud máte ulcerózní kolitidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima k léčbě onemocnění.

Crohnova choroba Crohnova choroba je zánětlivé onemocnění střeva. Pokud trpíte Crohnovou chorobou, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima k:

• léčbě aktivní Crohnovy choroby,
• snížení počtu abnormálních vyústění střev na povrch kůže (píštělí), které se nedaří zvládnout jinými léky nebo chirurgickými výkony.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Remsima používatNepoužívejte přípravek Remsima

• jestliže jste alergický(á) na infliximab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže jste alergický(á) na myší bílkoviny.
• jestliže máte tuberkulózu (TBC) nebo jinou závažnou infekcí jako např. pneumonií (zápalem plic) nebo sepsí.
• jestliže máte středně závažné nebo závažné srdeční selhání.

Pokud máte některý z výše uvedených stavů, přípravek Remsima nepoužívejte. Pokud si nejste jistý(á), řekněte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remsima podán.

Upozornění a opatření Předtím, než Vám bude přípravek Remsima podán nebo v průběhu léčby, se poraďte se svým lékařem, jestliže máte, nebo se vás týká následující:

Jste už dříve byl(a) léčen(a) jakýmkoli léčivým přípravkem obsahujícím infliximab

• Jestliže jste již v minulosti byl(a) léčen(a) přípravkem Remsima a teď zahajujete znovu léčbu přípravkem Remsima, sdělte to svému lékaři.

• Jestliže jste přípravek Remsima vysadil(a) na dobu delší než 16 týdnů, je vyšší riziko alergických reakcí, když znovu začnete léčbu.

• Místní reakce v místě vpichu

• U některých pacientů léčených infliximabem podávaným injekcí pod kůži se vyskytly místní reakce v místě vpichu. Známky místní reakce v místě vpichu mohou zahrnovat zarudnutí, bolest, svědění, otok, ztvrdnutí kůže, podlitiny, krvácení, pocit chladu, brnění, podráždění, vyrážku, vřed, kopřivku, puchýře a vytvoření strupu na kůži v místě vpichu.

• Většina těchto reakcí je mírná až středně závažná a většinou vymizí sama bez léčby do jednoho dne.

Infekce

• Jestliže máte infekci, a to i v případě, že se jedná o mírné onemocnění, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remsima podán.
• Jestliže jste někdy žil(a) nebo cestoval(a) do oblastí, kde jsou běžné infekce nazývané histoplasmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remsima podán. Tyto infekce jsou způsobeny zvláštním typem hub, které mohou napadnout plíce nebo další části Vašeho těla.
• Během léčby přípravkem Remsima můžete být více náchylný(á) k infekci. Jestliže Vám je 65 let nebo více, je u Vás zvýšené riziko.
• Tyto infekce mohou být těžké a zahrnují tuberkulózu, infekce způsobené viry, houbami, bakteriemi, nebo jinými organismy z prostředí, a sepsi, která může být život ohrožující.

Pokud tedy během léčby přípravkem Remsima zaznamenáte kterýkoli z příznaků infekce, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří horečka, kašel, příznaky chřipky, celková únava, zarudlá nebo horká kůže, rány nebo problémy s chrupem. Váš lékař může doporučit dočasné přerušení léčby přípravkem Remsima.

Tuberkulóza (TBC)

• Je velmi důležité sdělit lékaři, zda jste někdy měl(a) TBC nebo byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo měl nebo má TBC.
• Lékař Vás vyšetří, zda netrpíte TBC. U pacientů léčených přípravkem infliximabem byly hlášeny případy onemocnění TBC i u pacientů, kteří již byli léčeni léky proti TBC. Lékař Vám zaznamená výsledky těchto vyšetření do karty pacienta.
• Pokud se Váš lékař bude domnívat, že je u Vás riziko onemocnění TBC, můžete být léčen(a) přípravky proti TBC ještě předtím, než Vám bude podán přípravek Remsima.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remsima objeví kterýkoli z příznaků tuberkulózy, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří přetrvávající kašel, úbytek tělesné hmotnosti, pocit únavy, horečka, noční pocení.

Virus hepatitidy B

• Pokud jste nosičem viru hepatitidy B nebo jste měl(a) infekci HBV, informujte o tom svého lékaře dříve, než přípravek Remsima použijete.
• Upozorněte lékaře, pokud si myslíte, že můžete být ohrožen(a) nákazou HBV.
• Lékař Vám provede testy na přítomnost viru hepatitidy B.
• Léčba inhibitory TNF, jako je Remsima, může vést u pacientů, kteří jsou nosiči tohoto viru, k reaktivaci HBV (znovuvzplanutí zánětu jater způsobeného virem hepatitidy typu B), což může v některých případech ohrožovat život.
• Pokud u Vás dojde k reaktivaci hepatitidy B, Váš lékař možná bude muset zastavit léčbu a podat Vám léky, jako jsou například účinná antivirotika s podpůrnou léčbou.

Srdeční obtíže

• Informujte svého lékaře, jestliže trpíte jakýmikoli srdečními obtížemi, např. mírným srdečním selháním.

• Lékař bude pečlivě sledovat Vaše srdce. Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remsima objeví nové příznaky srdečního selhání nebo se stávající příznaky zhorší, je nutno neprodleně kontaktovat lékaře. Mezi tyto příznaky patří dušnost nebo otoky nohou. Nádorové onemocnění a lymfom

• Dříve než Vám bude přípravek Remsima podán, sdělte svému lékaři, zda trpíte nebo jste někdy v minulosti trpěl(a) lymfomem (typ rakoviny krve) či jiným nádorovým onemocněním.

• U pacientů se závažnou revmatoidní artritidou, trpících tímto onemocněním dlouhou dobu může být zvýšené riziko vzniku lymfomu.

• U pacientů, kteří užívají přípravek Remsima, se může zvýšit riziko vzniku lymfomu nebo jiného nádorového onemocnění.

• U některých pacientů, kteří dostávali inhibitory TNF, včetně infliximabu, se rozvinul vzácný typ rakoviny zvaný hepatosplenický T-buněčný lymfom. Z těchto pacientů byla většina dospívající chlapci nebo mladí muži a většina měla buď Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu. Tento typ nádorového onemocnění obvykle končil smrtí. Téměř všichni pacienti vedle inhibitorů TNF také dostávali léky obsahujícíazathioprin nebo merkaptopurin.

• U některých pacientů léčených infliximabem se rozvinuly určité typy kožních nádorových onemocnění. Pokud se během léčby nebo po jejím skončení objeví změny na kůži nebo výrůstky na kůži, sdělte to svému lékaři.

• U některých žen, které jsou léčeny na revmatoidní artritidu přípravkem Remsima, se vyvinula rakovina děložního krčku. Ženám, které používají přípravek Remsima, včetně žen starších 60 let, může lékař doporučit pravidelná preventivní vyšetření na rakovinu děložního krčku.

Plicní onemocnění nebo silní kuřáci

• Jestliže trpíte chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) nebo jste silný kuřák/silná kuřačka, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude podán přípravek Remsima.
• U pacientů s CHOPN a silných kuřáků/kuřaček může být zvýšené riziko vzniku rakoviny při léčbě přípravkem Remsima.

Onemocnění nervového systému

• Před podáním přípravku Remsima sdělte svému lékaři, zda máte nebo jste měl(a) problém, který ovlivňoval nervový systém. Jedná se o roztroušenou sklerózu, Guillian-Barrého syndrom (zánětlivé onemocnění nervových kořenů), pokud máte záchvaty nebo Vám byl diagnostikován zánět očního nervu.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remsima objeví příznaky nervového onemocnění, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří poruchy vidění, slabost paží a nohou, necitlivost nebo brnění jakékoliv části Vašeho těla.

Abnormální otevřené rány na kůži

• Jestliže trpíte abnormálními otevřenými ranami na kůži (píštělemi), sdělte to svému lékaři dříve,

než Vám bude podán Remsima. Očkování

• Jestliže jste v nedávné době byl(a) očkován(a) nebo plánujete očkování, informujte o tom svého lékaře.

• Před zahájením léčby přípravkem Remsima máte podstoupit doporučená očkování. Během léčby přípravkem Remsima můžete podstoupit některá očkování, kromě očkování živými vakcínami (vakcíny, které obsahují živé nebo oslabené původce infekce), protože může dojít k rozvoji infekce, pokud používáte Remsima.

• Jestliže Vám byl přípravek Remsima podáván během těhotenství, Vaše dítě může mít rovněž vyšší riziko vzniku infekce v důsledku podání živé vakcíny během prvního roku života. Je důležité, abyste dětského lékaře i ostatní lékaře informovala o používání přípravku Remsima, aby mohli rozhodnout, kdy má být Vaše dítě očkováno, včetně očkování živými vakcínami, jako je BCG vakcína (používaná k prevenci tuberkulózy).

• Jestliže kojíte, je důležité, abyste informovala dětského lékaře a další zdravotnické pracovníky o tom, že používáte přípravek Remsima, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli vakcínu. Více informací naleznete v bodě Těhotenství, kojenía plodnost.

Terapeutická infekční agens (léčebné použití infekčních látek)

• Promluvte si se svým lékařem, pokud jste v nedávné době podstoupil(a) nebo máte naplánovanou léčbu s použitím terapeutických infekčních agens (jako je podání BCG k léčbě rakoviny).

Operace a stomatologické zákroky

• Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon nebo stomatologický zákrok, sdělte to svému lékaři.
• Sdělte chirurgovi či stomatologovi, že používáte přípravek Remsima, a ukažte mu kartu pacienta.

Jaterní problémy

• U některých pacientů, kterým byl podáván přípravek Remsima, se rozvinuly těžké problémy s játry.

• Neprodleně oznamte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Remsima objeví příznaky problémů s játry. Tyto příznaky zahrnují zežloutnutí kůže a očí, tmavě hnědě zbarvenou moč, bolest nebo otok v pravém podžebří, bolest kloubů, kožní vyrážky, nebo horečku.

• Nízký počet krvinek

• U některých pacientů, kterým byl podáván přípravek Remsima, nemusí být tělo schopné vytvořit dostatek krvinek, které pomáhají bojovat proti infekcím nebo zastavovat krvácení.

• Neprodleně oznamte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Remsima objeví příznaky nízkého počtu krvinek. Tyto příznaky zahrnují přetrvávající horečku, větší sklon ke krvácení nebo tvorbě modřin, malé červené nebo fialové tečky na kůži způsobené krvácením pod kůži, nebo bledost.

Systémová imunitní onemocnění

• U některých pacientů, kterým byl podáván přípravek Remsima, se rozvinuly příznaky systémového imunitního onemocnění zvaného lupus.
• Neprodleně oznamte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Remsima objeví příznaky imunitního onemocnění zvaného lupus. Tyto příznaky zahrnují bolest kloubů nebo vyrážku na tvářích nebo pažích, která je citlivá na sluneční záření.

Děti a dospívající Nepoužívejte tento přípravek u dětí a dospívajících mladších 18 let, protože nejsou dostupné žádné údaje prokazující, že je tento přípravek u této věkové skupiny bezpečný a účinný.

Další léčivé přípravky a Remsima Pacienti, kteří trpí infekčním onemocnění, již užívají některé z léčivých přípravků k léčbě tohoto onemocnění. Tyto léčivé přípravky mohou způsobovat nežádoucí účinky. Lékař Vám poradí, které z těchto léčivých přípravků musíte i nadále užívat během léčby přípravkem Remsima.

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o jakýchkoli jiných lécích určených k léčbě Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy nebo psoriázy nebo o lécích vydávaných bez lékařského předpisu, jako jsou např. vitaminy a rostlinné přípravky.

Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léčivých přípravků:

• Léky ovlivňující imunitní systém.
• Kineret (který obsahuje anakinru). Remsima a Kineret se nesmí užívat současně.
• Orencia (který obsahuje abatacept). Remsima a Orencia se nesmí užívat současně. Během používání přípravku Remsima nesmíte být očkován(a) živými vakcínami. Jestliže jste přípravek Remsima používala během těhotenství nebo jestliže přípravek Remsima používáte během kojení, informujte o tom dětského lékaře a ostatní zdravotnické pracovníky, kteří o Vaše dítě pečují, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli očkovací látku.

Pokud si nejste jistý(á), jestli se Vás týká kterákoli z výše uvedených informací, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek Remsima užívat.

Těhotenství, kojení a plodnost

• Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Přípravek Remsima lze používat v průběhu těhotenství nebo kojení, pouze pokud to lékař u Vás považuje za zcela nezbytné.

• V průběhu léčby přípravkem Remsima a ještě po dobu 6 měsíců od ukončení léčby byste neměla otěhotnět. Poraďte se se svým lékařem o používání antikoncepce.

• Jestliže Vám byl podáván přípravek Remsima během těhotenství, může mít Vaše dítě vyšší riziko vzniku infekce.

• Je důležité, abyste dětského lékaře i ostatní lékaře informovala o používání přípravku Remsima před tím, než bude Vašemu dítěti podána jakákoli očkovací látka. Jestliže Vám byl podáván přípravek Remsima během těhotenství, podání BCG vakcíny (používané k prevenci tuberkulózy) Vašemu dítěti během 12 měsíců po narození může vést k infekci se závažnými komplikacemi, včetně úmrtí. Živé očkovací látky, jako je BCG vakcína, nesmí být Vašemu dítěti podány během 12 měsíců po narození, pokud dětský lékař nedoporučí jinak. Více informací viz bod o očkování.

• Jestliže kojíte, je důležité, abyste informovala dětského lékaře a další zdravotnické pracovníky

• o tom, že používáte přípravek Remsima, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli vakcínu. Živé

• očkovací látky nesmí být Vašemu dítěti podány během období, kdy kojíte, pokud dětský lékař nedoporučí jinak.

• U kojenců narozených ženám léčeným infliximabem během těhotenství byla hlášená závažná snížení počtu bílých krvinek. Pokud má Vaše dítě nepřetržité horečky nebo infekce, ihned kontaktujte dětského lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je nepravděpodobné, že by podávání přípravku Remsima ovlivnilo schopnost řízení dopravních prostředků, obsluhování nástrojů nebo strojů. Pokud se po podání přípravku Remsima cítíte unavený(á), máte závrať nebo se necítíte dobře, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje.

Remsima obsahuje sodík a sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je

• v podstatě ,,bez sodíku“, a obsahuje 45 mg sorbitolu v jedné 120mg dávce.

Remsina obsahuje polysorbát 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v jedné předplněné injekční stříkačce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud

• máte jakékoli známé alergie.

3. Jak se přípravek Remsima podává

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Revmatoidní artritida Lékař zahájí léčbu dvěma intravenózními infuzemi infliximabu v dávce 3 mg na každý kg tělesné hmotnosti (podané do žíly, obvykle na paži, po dobu 2 hodin) nebo bez těchto infuzí. Je-li k zahájení léčby podáván infliximab ve formě intravenózní infuze, podávají se intravenózní infuze s odstupem 2 týdnů. Po uplynutí 4 týdnů od poslední intravenózní infuze Vám bude přípravek Remsima podán injekcí pod kůži (subkutánní injekce). Je-li k zahájení léčby podáván přípravek Remsima ve formě subkutánní injekce, je třeba přípravek Remsima v dávce 120 mg podávat jako subkutánní injekci následovanou dalšími subkutánními injekcemi v 1., 2., 3. a 4. týdnu po podání první injekce, poté každé dva týdny. Obvyklá dávka přípravku Remsima ve formě subkutánní injekce je 120 mg jednou za 2 týdny bez ohledu na hmotnost.

Psoriatická artritida, ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba) a psoriáza Lékař zahájí léčbu dvěma intravenózními infuzemi infliximabu v dávce 5 mg na každý kg tělesné hmotnosti (podané do žíly, obvykle na paži, po dobu 2 hodin). Podávají se s odstupem 2 týdnů intravenózní infuzí. Po uplynutí 4 týdnů od poslední intravenózní infuze Vám bude přípravek Remsima podán injekcí pod kůži (subkutánní injekce). Obvyklá dávka přípravku Remsima ve formě subkutánní injekce je 120 mg jednou za 2 týdny bez ohledu na hmotnost.

Crohnova choroba a ulcerózní kolitida Lékař zahájí léčbu dvěma nebo třemi intravenózními infuzemi infliximabu v dávce 5 mg na každý kg tělesné hmotnosti (podané do žíly, obvykle na paži, po dobu 2 hodin). Podávají se s odstupem 2 týdnů intravenózní infuzí a za 4 týdny po druhé infuzi může být podána další intravenózní infuze. Po uplynutí 4 týdnů od poslední intravenózní infuze Vám bude přípravek Remsima podán injekcí pod kůži (subkutánní injekce). Jak se Remsima podává

• Přípravek Remsima 120 mg injekční roztok se podává pouze injekcí pod kůži (subkutánní podání). Je důležité zkontrolovat označení na obalu a ujistit se, že je podávána správná předepsaná léková forma.
• U pacientů s revmatoidní artritidou může lékař zahájit léčbu přípravkem Remsima dvěma intravenózními infuzemi infliximabu nebo bez těchto infuzí. U pacientů s ankylozující spondylitidou, psoriatickou artritidou nebo psoriázou budou podány k zahájení léčby přípravkem Remsima dvě infuze infliximabu. U pacientů s Crohnovou chorobou nebo s ulcerózní kolitidou budou k zahájení léčby přípravkem Remsima podány dvě nebo tři intravenózní infuze infliximabu.
• U pacientů s revmatoidní artritidou platí, že pokud je léčba přípravkem Remsima zahájena bez dvou intravenózních infuzí infliximabu, tabulka níže ukazuje, jak často budete obvykle přípravek Remsima v dávce 120 mg podané subkutánně po své první dávce dostávat.

• Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám podá k zahájení léčby přípravkem Remsima dvě intravenózní infuze infliximabu s odstupem 2 týdnů a další intravenózní infuze může být pacientům s Crohnovou chorobou a s ulcerózní kolitidou podána podle rozhodnutí lékaře za 4 týdny po druhé infuzi. První subkutánní injekce přípravku Remsima bude podána 4 týdny po poslední intravenózní infuzi a bude následována subkutánními injekcemi přípravku Remsima podávanými každé 2 týdny.
• První subkutánní injekce přípravku Remsima bude podána pod lékařským dohledem.
• Po řádném proškolení, pokud se budete domnívat, že jste dostatečně poučen(a) a že si dokážete injekci přípravku Remsima podat sám/sama, Vám lékař může dovolit, abyste si další dávky přípravku Remsima podal(a) sám/sama doma.
• Obraťte se na svého lékaře, pokud budete mít jakékoli otázky týkající se toho, jak si samostatně podat injekci. Podrobný „Návod k použití“ se nachází na konci této příbalové informace.

Jestliže jste použil(a) více přípravku Remsima, než jste měl(a) Jestliže jste použil(a) více přípravku Remsima, než jste měl(a) (buď podáním příliš velkého množství najednou nebo podáváním příliš často), poraďte se ihned s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Vždy u sebe mějte vnější obal přípravku, i když bude prázdný.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Remsima

Vynechaná dávka do 7 dnů Pokud si zapomenete podat dávku přípravku Remsima během 7 dnů od původní plánované dávky, vynechanou dávku si ihned podejte. Další dávku si podejte v následujícím původním plánovaném datu a poté pokračujte v podávání jako obvykle.

Vynechaná dávka po 8 nebo více dnů Pokud si zapomenete podat dávku přípravku Remsima po 8 nebo více dnů od původní plánované dávky, nepodávejte si vynechanou dávku. Další dávku si podejte v následujícím původním plánovaném datu a poté pokračujte v podávání jako obvykle.

Pokud si nebudete jist(a), kdy přípravek Remsima podat, kontaktujte svého lékaře.

• Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina z nich je mírných, až středně závažných. Avšak u některých pacientů se mohou vyskytnout těžké nežádoucí účinky a mohou vyžadovat léčbu. Nežádoucí účinky se mohou projevit i po ukončení léčby přípravkem Remsima.

Kontaktujte neprodleně svého lékaře vždy, když zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků:

• Příznaky alergické reakce, jako jsou otok obličeje, rtů, ústní dutiny nebo krku, které mohou způsobit obtíže při polykání nebo dýchání, kožní vyrážka, kopřivka, otoky rukou, nohou nebo kotníků. Některé z těchto reakcí mohou být těžké nebo život ohrožující. Alergická reakce se může objevit během 2 hodin podání injekce nebo i později. Jiné alergické nežádoucí účinky, které se mohou projevit až do 12 dnů po podání injekce, jsou bolest svalů, horečka, bolest kloubů nebo čelistí, bolest v krku, bolest hlavy.

• Známky místní reakce v místě vpichu, jako například zarudnutí, bolest, svědění, otok, ztvrdnutí kůže, podlitiny, krvácení, pocit chladu, brnění, podráždění, vyrážku, vřed, kopřivka, puchýře a vytvoření strupu.

• Příznaky srdečních obtíží, jako je nepříjemný pocit na hrudi nebo bolest na hrudi, bolest paže, bolest břicha, dušnost, úzkost, točení hlavy, závrať, mdloby, pocení, nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, chvění nebo bušení v hrudníku, rychlý nebo pomalý tlukot srdce a otoky nohou.

• Příznaky infekce (včetně TBC), jako je horečka, únava, přetrvávající kašel, dušnost, příznaky připomínající chřipku, úbytek tělesné hmotnosti, noční pocení, průjem, rány, nahromadění hnisu ve střevě nebo okolo konečníku (absces), problémy se zuby nebo pocit pálení při močení.

• Možné příznaky rakoviny zahrnující, ale nikoli pouze omezené na otok lymfatických uzlin, snížení tělesné hmotnosti, horečku, neobvyklé uzlíky pod kůží, změny mateřských znamének nebo ve zbarvení kůže, nebo neobvyklé poševní krvácení.

• Příznaky plicních obtíží, jako jsou kašel, dechové potíže nebo pocit tíhy na hrudi.

• Příznaky potíží nervového systému (zahrnující oční potíže), jako jsou příznaky mozkové mrtvice (náhlá necitlivost nebo slabost v obličeji, paži nebo noze, zejména na jedné straně těla; náhlá zmatenost, potíže s mluvením nebo porozuměním; potíže s viděním jedním nebo oběma očima, potíže při chůzi, závrať, ztráta rovnováhy nebo koordinace nebo silná bolest hlavy), epileptické záchvaty, brnění, necitlivost jakékoli části těla nebo slabost rukou nebo nohou, poruchy vidění jako např. dvojité vidění či jiné oční problémy.

• Příznaky jaterních potíží (včetně hepatitidy typu B, pokud jste hepatitidu B již v minulosti měl(a)), jako je zežloutnutí kůže či očí, tmavohnědé zbarvení moči, bolest nebo otok v pravém podžebří, bolest kloubů, kožní vyrážky, nebo horečka.

• Příznaky poruchy imunitního systému zvané lupus, jako jsou bolesti kloubů nebo vyrážka na tvářích či pažích, která je citlivá na sluneční záření (lupus) nebo kašel, dušnost, horečka nebo kožní vyrážka (sarkoidóza).

• Příznaky nízkého počtu krvinek, jako jsou přetrvávající horečka, větší sklon ke krvácení nebo výskytu modřin, malé červené nebo fialové tečky na kůži, které jsou způsobeny krvácením pod kůži, nebo bledost.

• Příznaky závažných kožních problémů, jako jsou načervenalé tečky vypadající jako terč nebo kruhové skvrny často s centrálními puchýři na trupu, rozsáhlé oblasti olupování a odlupování (exfoliace) kůže, vředy v ústech, krku, nose, na genitáliích a v očích nebo malé pupínky naplněné hnisem, které se mohou šířit po těle. Tyto kožní reakce mohou být doprovázeny horečkou.

Pokud se u Vás objeví kterýkoliv z výše uvedených nežádoucích účinků, kontaktujte neprodleně svého lékaře.

• Následující nežádoucí účinky byly pozorovány při léčbě přípravkem Remsima: Velmi časté: mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10

• Bolest žaludku, pocit na zvracení

• Virové infekce, jako např. opar či chřipka

• Záněty horních cest dýchacích, jako je sinusitida (zánět vedlejších nosních dutin)

• Bolest hlavy

• Nežádoucí účinky související s podáním injekce

• Bolest Časté: mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 10

• Poruchy jaterních funkcí, zvýšení hodnot jaterních enzymů (projeví se při vyšetření krve)

• Plicní nebo hrudní infekce, jako je bronchitida (zánět průdušek) nebo pneumonie (zápal plic)

• Obtížné nebo bolestivé dýchání, bolest na hrudi

• Krvácení v žaludku nebo střevech, průjem, poruchy trávení, pálení žáhy, zácpa

• Kopřivka, svědivá vyrážka nebo suchá kůže

• Problémy s rovnováhou nebo pocit závratě

• Horečka, zvýšené pocení

• Poruchy oběhu, jako je nízký nebo vysoký krevní tlak

• Modřiny, návaly nebo krvácení z nosu, horká kůže, zarudnutí kůže (návaly)

• Pocit únavy či slabosti

• Bakteriální infekce, jako jsou např. otrava krve, abscesy, infekce kůže (celulitida)

• Plísňová infekce kůže

• Problémy s krví, jako např. anemie (chudokrevnost) nebo nízký počet bílých krvinek

• Otoky lymfatických uzlin

• Deprese, poruchy spánku

• Oční problémy zahrnující zarudnutí očí a infekce

• Zrychlení srdečního rytmu (tachykardie) nebo palpitace

• Bolesti kloubů, svalů nebo zad

• Infekce močových cest

• Lupénka, kožní problémy, jako je ekzém a ztráta vlasů

• Reakce v místě vpichu injekce, jako např. bolest, otok, zarudnutí nebo svědění

• Třesavka, hromadění tekutiny pod kůží způsobující otoky

• Pocit znecitlivění nebo pocit brnění. Méně časté: mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 100

• Nedostatečné prokrvení, otoky žil

• Nahromadění krve mimo cévy (hematom) nebo modřiny

• Kožní problémy, jako jsou puchýře, bradavice, neobvyklá zabarvení kůže nebo pigmentace, otoky rtů, nebo zesílení kůže, nebo červená, šupinatá kůže tvořící šupinky

• Těžké alergické reakce (např. anafylaxe, anafylaktický šok), autoimunitní onemocnění zvané lupus, alergické reakce na cizí bílkoviny

• Zhoršené hojení ran

• Otok jater (hepatitida) nebo žlučníku, poškození jater

• Zapomnětlivost, podrážděnost, zmatenost, nervozita

• Oční problémy, včetně rozmazaného, či zhoršeného vidění, oteklé oči nebo ječné zrno

• Nově vzniklé srdeční selhání nebo jeho zhoršení, pomalý srdeční tep

• Mdloby

• Křeče, nervové poruchy

• Perforace (proděravění) střeva nebo blokáda střev, bolest nebo křeče žaludku

• Zduření slinivky (pankreatitida)

• Plísňové infekce, např. kvasinková infekce, nebo plísňová infekce nehtů

• Plicní obtíže (např. otok plic)

• Tekutina kolem plic (pleurální výpotek), zánět vrstev pokrývajících plíce (pleuritida)

• Potíže s dýcháním způsobené zúžením dýchacích cest

• Zánět blány obalující plíce (plicní pleury) způsobující ostrou bolest hrudníku, která se zhoršuje při dýchání (pleuritida)

• Tuberkulóza

• Infekce ledvin

• Nízký počet krevních destiček, příliš mnoho bílých krvinek

• Poševní infekce

• Výsledky krevních testů, které vykazují tvorbu „protilátek“ proti vlastnímu tělu

• Změny hladin cholesterolu a tuků v krvi.

• Zvýšení tělesné hmotnosti (u většiny pacientů byl přírůstek hmotnosti malý). Vzácné: mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 1 000

• Druh rakoviny krve (lymfom)

• Oběhové selhání (nedostatek kyslíku v těle), poruchy prokrvení jako např. zúžení cév

• Zánět mozkových blan (meningitida)

• Infekce z důvodu oslabeného imunitního systému

• Infekční hepatitida B, pokud jste hepatitidou typu B trpěl(a) v minulosti

• Zánět jater způsobený imunitním systémem (autoimunitní hepatitida)

• Problémy s játry, které způsobují zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka)

• Abnormální otoky nebo růst tkání

• Závažná alergická reakce, která může způsobit ztrátu vědomí a může být život ohrožující (anafylaktický šok)

• Otoky malých cév (vaskulitida)

• Poruchy imunitního systému, které mohou postihovat plíce, kůži a lymfatické uzliny (jako je sarkoidóza)

• Nahromadění imunitních buněk v důsledku zánětlivé odpovědi (granulomatózní léze)

• Ztráta zájmu a emocí

• Těžké kožní problémy, jako např. toxická epidermální nekrolýza, Stevensův–Johnsonův syndrom a akutní generalizovaná exanthematózní pustulóza

• Jiné kožní problémy jako je erythema multiforme, puchýře a olupování kůže nebo vřídky (furunkulóza)

• Závažná nervová onemocnění jako např transverzální myelitida, onemocnění podobné roztroušené skleróze, zánět očního nervu a Guillainův–Barrého syndrom

• Zánět v oku, který může způsobit změny ve vidění, včetně slepoty

• Tekutina v perikardiální dutině – dutině mezi vnějším povrchem a zevním obalem srdce (perikardiální výpotek)

• Těžké plicní obtíže (jako např. intersticiální plicní onemocnění)

• Melanom (typ kožního nádorového onemocnění)

• Rakovina děložního krčku

• Snížení počtu krvinek, včetně těžkého poklesu počtu bílých krvinek

• Malé červené nebo fialové tečky na kůži způsobené krvácením pod kůži

• Abnormální hodnoty krevní bílkoviny nazývané „komplementární faktor“, která je součástí imunitního systému

• Lichenoidní reakce (svědivá červenofialová kožní vyrážka a/nebo bělavé síťovité kresby na sliznicích).

Není známo: četnost nelze z dostupných údajů určit

• Nádorové onemocnění
• Vzácný druh rakoviny krve, který se vyskytuje většinou u mladých mužů (hepatosplenický Tbuněčný lymfom)
• Selhání jater
• Karcinom Merkelových buněk (typ kožního nádorového onemocnění)
• Kaposiho sarkom, vzácné nádorové onemocnění související s infekcí vyvolanou lidským herpesvirem typu 8. Kaposiho sarkom se nejčastěji vyskytuje ve formě fialových skvrn na kůži
• Zhoršení stavu zvaného dermatomyozitida (projevujícího se kožní vyrážkou doprovázenou svalovou slabostí)
• Srdeční infarkt (infarkt myokardu)
• Mozková mrtvice
• Dočasná ztráta zraku během infuze nebo do 2 hodin po infuzi
• Infekce způsobená živou vakcínou z důvodu oslabeného imunitního systému.
• Problémy po lékařském výkonu (včetně infekčních a neinfekčních problémů).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Remsima uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za "EXP". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

• Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

• Tento léčivý přípravek může být také uchováván v původní krabičce mimo chladničku při teplotách maximálně až do 25 °C jednorázově po dobu až 28 dnů, avšak nesmí překročit datum doby použitelnosti. V tomto případě přípravek do chladničky znovu nevracejte. Napište novou dobu použitelnosti na krabičku, uveďte den/měsíc/rok. Pokud léčivý přípravek není použit do nové doby použitelnosti nebo doby použitelnosti vytištěné na krabičce, podle toho, co nastane dříve, zlikvidujte ho.

• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Remsima obsahuje

• Léčivou látkou je infliximab. Jedna 1 ml jednodávková předplněná injekční stříkačka obsahuje 120 mg infliximabu.
• Pomocnými látkami jsou kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, sorbitol (E 420), polysorbát 80 (E 433) a voda pro injekci.

Jak přípravek Remsima vypadá a co obsahuje toto balení Remsima je čirý až opalizující, bezbarvý až světle hnědý roztok, který se dodává jako jednorázová předplněná injekční stříkačka.

Jedno balení obsahuje 1 předplněnou injekční stříkačku a 2 alkoholem napuštěné tampony, 2 předplněné injekční stříkačky a 2 alkoholem napuštěné tampony, 4 předplněné injekční stříkačky a 4 alkoholem napuštěné tampony nebo 6 předplněné injekční stříkačky a 6 alkoholem napuštěné tampony.

Jedno balení obsahuje 1 předplněnou injekční stříkačku s automatickým chráničem jehly a 2 alkoholem napuštěné tampony, 2 předplněné injekční stříkačky s automatickým chráničem jehly a 2 alkoholem napuštěné tampony, 4 předplněné injekční stříkačky s automatickým chráničem jehly a 4 alkoholem napuštěné tampony nebo 6 předplněné injekční stříkačky s automatickým chráničem jehly a

• 6 alkoholem napuštěné tampony. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

Výrobce Nuvisan GmbH Wegenerstraße 13, 89231 Neu Ulm, Německo

Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Francie

Kymos, SL Ronda De Can Fatjó 7B, Parc Tecnològic del Vallès, Cerdanyola del Vallès, Barcelona, 08290, Španělsko

Midas Pharma GmbH Rheinstraße 49 55218 Ingelheim am Rhein Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 [email protected]

Lietuva Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Vengrija

България Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Унгария

Luxembourg/Luxemburg Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 [email protected]

Česká republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

Danmark Celltrion Healthcare Denmark ApS Tel: + 45 3535 2989 [email protected]

Magyarország Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Magyarország

Malta Mint Health Ltd. Tel: +356 2093 9800 [email protected]

Deutschland Celltrion Healthcare Deutschland GmbH Tel: + 49 30 346494150 [email protected]

Nederland Celltrion Healthcare Netherlands B.V. Tel: + 31 20 888 7300 [email protected]

Eesti Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111 – 120

Norge Celltrion Healthcare Norway AS [email protected]

Ö sterreich

Astro-Pharma GmbH Tel: +43 1 97 99 860 [email protected]

España Polska

Kern Pharma, S.L. Tel: +34 93 700 25 25

France Celltrion Healthcare France SAS Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00

Hrvatska OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: +385 1 6595 777 [email protected]

Ireland Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026

Ísland Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungverjaland

Italia Celltrion Healthcare Italy S.r.l. Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI) Tel: +39 0247 927040

Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: + 357 22741741

Latvija Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungārija

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Węgry

Portugal Celltrion Portugal, Unipessoal Lda. Tel: + 351 21 936 8542

România Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria

Slovenija OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: +386 1 519 29 22 [email protected]

Slovenská republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

Suomi/Finland Celltrion Healthcare Finland Oy. Puh/Tel: +358 29 170 7755 [email protected]

Sverige Celltrion Sweden AB Tel: +46 8 80 11 77 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/YYYY}. Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: https://example.com

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

7. Pokyny pro použití

Před použitím injekční stříkačky přípravku Remsima si pečlivě přečtěte tyto pokyny. Pokud budete mít jakékoli otázky týkající se používání injekční stříkačky přípravku Remsima, poraďte se se zdravotnickým pracovníkem.

Důležité informace

• Injekční stříkačku použijte, POUZE pokud Vás zdravotnický pracovník poučil, jak správně připravit a podat injekci.
• Zeptejte se zdravotnického pracovníka, jak často si máte injekci podávat.
• Při každém podání injekce místa vpichu střídejte. Každé místo vpichu musí být vzdálené nejméně 3 cm od předchozího místa vpichu.
• Injekční stříkačku nepoužívejte, pokud jste ji upustil(a) na zem nebo pokud je viditelně poškozená. Poškozená injekční stříkačka nemusí fungovat správně.
• Injekční stříkačku nepoužívejte opakovaně.
• Obsah injekční stříkačky nikdy neprotřepávejte. Informace o injekční stříkačce přípravku Remsima Části injekční stříkačky (viz obrázek A):

Obrázek A

• Neodstraňujte kryt, dokud nebudete připraven(a) podat si injekci. Po sejmutí kryt na injekční stříkačku znovu nenasazujte.

Příprava injekce

1. Připravte si pomůcky k podání injekce.

• a. Připravte si čistý rovný povrch, např. stůl nebo pracovní desku, na dobře osvětleném místě.

• b. Injekční stříkačku uchopte uprostřed a vyjměte ji z krabičky uchovávané v chladničce.

• c. Ujistěte se, že máte následující pomůcky:

• injekční stříkačku

• tampon napuštěný alkoholem

• vatový tampon nebo gázu*

• náplast*

• nádobu na ostré předměty*

*Pomůcky, které nejsou součástí balení.

2. Zkontrolujte injekční stříkačku. Injekční stříkačku nepoužívejte:

• jestliže je prasklá nebo poškozená.
• po uplynutí data použitelnosti.

3. Zkontrolujte lék (viz obrázek B). Roztok musí být čirý a bezbarvý až světle hnědý. Injekční stříkačku nepoužívejte, pokud je roztok zakalený, změnil barvu nebo obsahuje částice. Poznámka: Roztok může obsahovat vzduchové bubliny, což je normální.

Obrázek B

4. Počkejte 30 minut. a. Injekční stříkačku nechte přirozeně zahřát 30 minut při pokojové teplotě.

Injekční stříkačku neohřívejte žádným jiným způsobem, např. v horké vodě nebo mikrovlnné troubě.

5. Vyberte místo vpichu (viz obrázek C). a. Vyberte místo vpichu. Injekci můžete podat:

• do přední části stehen.
• do břicha, s výjimkou oblasti ve vzdálenosti 5 cm od pupku.
• do vnější horní části paží (POUZE pečovatel).

Injekci nepodávejte do kůže, která je vzdálená 5 cm od pupku nebo je citlivá, poškozená, pohmožděná nebo zjizvená. Poznámka: Při každém podání injekce místa vpichu střídejte. Každá nová injekce se má podat nejméně 3 cm od předchozího místa vpichu.

Obrázek C

6. Umyjte si ruce. a. Umyjte si ruce vodou a mýdlem a řádně je osušte.
7. Očistěte místo vpichu.

• a. Místo vpichu očistěte tamponem napuštěným alkoholem.
• b. Před podáním injekce nechte kůži oschnout.

Před podáním injekce na místo vpichu nefoukejte ani se jej znovu nedotýkejte.

Podání injekce

8. Sejměte kryt (viz obrázek D). a. Rovným tahem odstraňte kryt a odložte jej.

Nedotýkejte se jehly, abyste se o ni neporanil(a). Poznámka: Je normální, že po sejmutí uzávěru jehly vytéká několik kapek tekutiny.

Obrázek D

9. Zaveďte jehlu do místa vpichu (viz obrázek E).

• a. Injekční stříkačku uchopte do jedné ruky a držte ji mezi palcem a ukazováčkem.
• b. Druhou rukou jemně sevřete očištěnou kůži a vytvořte kožní řasu.
• c. Rychlým pohybem „jako při hodu šipkou” zaveďte celou jehlu do kožní řasy pod úhlem 45 stupňů.

Obrázek E

10. Podejte injekci (viz obrázek F).

• a. Po zavedení jehly do kůže kožní řasu uvolněte.
• b. Pomalu stlačujte píst nadoraz, dokud nebude injekční stříkačka prázdná.

Obrázek F

11. Vytáhněte jehlu z místa vpichu (viz obrázek G).

• a. Vytáhněte jehlu z kůže pod stejným úhlem jako při jejím zavádění.
• b. Na místo vpichu jemně přiložte vatový tampon nebo gázu a přidržte jej tam 10 sekund.
• c. Bude-li to nutné, překryjte místo vpichu náplastí.

Místo vpichu netřete.

Obrázek G Po podání injekce

12. Zlikvidujte injekční stříkačku (viz obrázek H).

• a. Injekční stříkačku ihned po použití umístěte do schválené nádoby na ostré předměty.

• b. Pokud nemáte schválenou nádobu na ostré předměty, můžete použít nádobu pro domácnost, která splňuje následující požadavky:

• je vyrobena z pevného plastu;

• lze ji pevně uzavřít víkem odolným proti propíchnutí tak, aby z ní nemohly vypadnout ostré předměty;

• používá se ve svislé poloze a je stabilní;

• je nepropustná; a

• řádně označena štítkem s upozorněním na biologický odpad uvnitř nádoby.

• c. Až bude nádoba na ostré předměty téměř plná, zlikvidujte ji v souladu s místními požadavky.

Nenasazujte kryt zpět na injekční stříkačku. Poznámka: Uchovávejte injekční stříkačku a nádobu na ostré předměty mimo dohled a dosah dětí.

Obrázek H

Před použitím injekční stříkačky přípravku Remsima si pečlivě přečtěte tyto pokyny. Pokud budete mít jakékoli otázky týkající se používání injekční stříkačky přípravku Remsima, poraďte se se zdravotnickým pracovníkem.

Důležité informace

• Injekční stříkačku použijte, POUZE pokud Vás zdravotnický pracovník poučil, jak správně připravit a podat injekci.

• Zeptejte se zdravotnického pracovníka, jak často si máte injekci podávat.

• Při každém podání injekce místa vpichu střídejte. Každé místo vpichu musí být vzdálené nejméně 3 cm od předchozího místa vpichu.

• Injekční stříkačku nepoužívejte, pokud jste ji upustil(a) na zem nebo pokud je viditelně poškozená. Poškozená injekční stříkačka nemusí fungovat správně.

• Injekční stříkačku nepoužívejte opakovaně.

• Obsah injekční stříkačky nikdy neprotřepávejte. Informace o injekční stříkačce přípravku Remsima Části injekční stříkačky (viz obrázek A):

Obrázek A

• Neodstraňujte kryt, dokud nebudete připraven(a) podat si injekci. Po sejmutí kryt na injekční stříkačku znovu nenasazujte.

Příprava injekce

1. Připravte si pomůcky k podání injekce.

• a. Připravte si čistý rovný povrch, např. stůl nebo pracovní desku, na dobře osvětleném místě.

• b. Injekční stříkačku uchopte uprostřed a vyjměte ji z krabičky uchovávané v chladničce.

• c. Ujistěte se, že máte následující pomůcky:

• injekční stříkačku

• tampon napuštěný alkoholem

• vatový tampon nebo gázu*

• náplast*

• nádobu na ostré předměty*

*Pomůcky, které nejsou součástí balení.

2. Zkontrolujte injekční stříkačku. Injekční stříkačku nepoužívejte:

• jestliže je prasklá nebo poškozená.

• po uplynutí data použitelnosti.

3. Zkontrolujte lék (viz obrázek B). Roztok musí být čirý a bezbarvý až světle hnědý. Injekční stříkačku nepoužívejte, pokud je roztok zakalený, změnil barvu nebo obsahuje částice. Poznámka: Roztok může obsahovat vzduchové bubliny, což je normální.

Obrázek B

4. Počkejte 30 minut. a. Injekční stříkačku nechte přirozeně zahřát 30 minut při pokojové teplotě.

Injekční stříkačku neohřívejte žádným jiným způsobem, např. v horké vodě nebo mikrovlnné troubě.

5. Vyberte místo vpichu (viz obrázek C). a. Vyberte místo vpichu. Injekci můžete podat:

• do přední části stehen,

• do břicha, s výjimkou oblasti ve vzdálenosti 5 cm od pupku,

• do vnější horní části paží (POUZE pečovatel).

Injekci nepodávejte do kůže, která je vzdálená 5 cm od pupku nebo je citlivá, poškozená, pohmožděná nebo zjizvená. Poznámka: Při každém podání injekce místa vpichu střídejte. Každá nová injekce se má podat nejméně 3 cm od předchozího místa vpichu.

Obrázek C

6. Umyjte si ruce. a. Umyjte si ruce vodou a mýdlem a řádně je osušte.

7. Očistěte místo vpichu.

• a. Místo vpichu očistěte tamponem napuštěným alkoholem.

• b. Před podáním injekce nechte kůži oschnout.

Před podáním injekce na místo vpichu nefoukejte ani se jej znovu nedotýkejte.

Podání injekce

8. Sejměte kryt (viz obrázek D). a. Rovným tahem odstraňte kryt a odložte jej.

Nedotýkejte se jehly, abyste se o ni neporanil(a). Poznámka: Je normální, že po sejmutí uzávěru jehly vytéká několik kapek tekutiny.

Obrázek D

9. Zaveďte jehlu do místa vpichu (viz obrázek E).

• a. Injekční stříkačku uchopte do jedné ruky a držte ji mezi palcem a ukazováčkem.

• b. Druhou rukou jemně sevřete očištěnou kůži a vytvořte kožní řasu.

• c. Rychlým pohybem „jako při hodu šipkou” zaveďte celou jehlu do kožní řasy pod úhlem 45 stupňů.

Obrázek E

10. Podejte injekci (viz obrázek F).

• a. Po zavedení jehly do kůže kožní řasu uvolněte.

• b. Pomalu stlačujte píst nadoraz, dokud nebude injekční stříkačka prázdná.

Obrázek F

11. Vytáhněte jehlu z místa vpichu (viz obrázek G).

• a. Vytáhněte jehlu z kůže pod stejným úhlem jako při jejím zavádění.

• b. Na místo vpichu jemně přiložte vatový tampon nebo gázu a přidržte jej tam 10 sekund.

• c. Bude-li to nutné, překryjte místo vpichu náplastí.

Místo vpichu netřete.

Obrázek G Po podání injekce

12. Zlikvidujte injekční stříkačku (viz obrázek H).

• a. Injekční stříkačku ihned po použití umístěte do schválené nádoby na ostré předměty.

• b. Pokud nemáte schválenou nádobu na ostré předměty, můžete použít nádobu pro domácnost, která splňuje následující požadavky:

• je vyrobena z pevného plastu,

• lze ji pevně uzavřít víkem odolným proti propíchnutí tak, aby z ní nemohly vypadnout ostré předměty,

• používá se ve svislé poloze a je stabilní,

• je nepropustná a

• řádně označena štítkem s upozorněním na biologický odpad uvnitř nádoby.

• c. Až bude nádoba na ostré předměty téměř plná, zlikvidujte ji v souladu s místními požadavky.

Nenasazujte kryt zpět na injekční stříkačku.

Poznámka: Uchovávejte injekční stříkačku a nádobu na ostré předměty mimo dohled a dosah dětí.

Obrázek H

Příbalová informace: informace pro uživatele Remsima 120 mg injekční roztok v předplněném peru infliximab

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Váš lékař Vám dá také kartu pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které musíte znát před zahájením a v průběhu léčby přípravkem Remsima.
• Po obdržení nové karty si tuto kartu prosím uschovejte pro případné nahlédnutí po dobu 4 měsíců od Vaší poslední dávky přípravku Remsima.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Remsima a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Remsima používat

3. Jak se Remsima používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Remsima uchovávat

6. Obsah balení a další informace

7. Návod k použití

1. Co je přípravek Remsima a k čemu se používá

Přípravek Remsima obsahuje léčivou látku infliximab. Infliximab je monoklonální protilátka – což je druh bílkoviny, která se váže na specifický cíle v lidském těle nazývaný TNF alfa (tumor nekrotizující faktor alfa).

Remsima patří do skupiny léčiv zvané „inhibitory TNF“. Používá se u dospělých pacientů k léčbě

• následujících zánětlivých onemocnění:

• Revmatoidní artritida

• Psoriatická artritida

• Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba)

• Psoriáza

• Crohnovy choroby • Ulcerózní kolitidy.

Remsima se váže na TNF alfa (tumor nekrotizující faktor alfa) a blokuje jeho působení. TNF alfa se zapojuje do zánětlivých procesů v organismu a jeho blokování snižuje zánět v těle.

Revmatoidní artritida Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů. Pokud máte aktivní revmatoidní artritidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván přípravek Remsima v kombinaci s jiným lékem, methotrexátem, ke:

• zmírnění známek a příznaků onemocnění,

• zpomalení poškození kloubů,

• zlepšení fyzického stavu.

• Psoriatická artritida Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, obvykle doprovází psoriázou (lupénkou). Pokud trpíte psoriatickou artritidou, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima ke:

• zmírnění známek a příznaků onemocnění,

• zpomalení poškození kloubů,

• zlepšení fyzického stavu. Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba) Ankylozující spondylitida je zánětlivé onemocnění páteře. Pokud, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima ke:

• zmírnění známek a příznaků onemocnění,

• zlepšení fyzického stavu. Psoriáza Psoriáza (lupénka) je zánětlivé onemocnění kůže. Pokud máte středně těžkou až těžkou psoriázou s plaky, budete nejprve léčen(a) jinými léky nebo léčebnými metodami, např. fototerapií. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima ke zmírnění projevů a příznaků onemocnění. Ulcerózní kolitida Ulcerózní kolitida je zánětlivé střevní onemocnění. Pokud máte ulcerózní kolitidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima k léčbě onemocnění. Crohnova choroba Crohnova choroba je zánětlivé onemocnění střeva. Pokud trpíte Crohnovou chorobou, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima k:

• léčbě aktivní Crohnovy choroby,

• snížení počtu abnormálních vyústění střev na povrch kůže (píštělí), které se nedaří zvládnout jinými léky nebo chirurgickými výkony.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Remsima používat

Nepoužívejte přípravek Remsima

• jestliže jste alergický(á) na infliximab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže jste alergický(á) na myší bílkoviny.
• jestliže máte tuberkulózu (TBC) nebo jinou závažnou infekcí jako např. pneumonií (zápalem plic) nebo sepsí.
• jestliže máte středně závažné nebo závažné srdeční selhání.

Pokud máte některý z výše uvedených stavů, přípravek Remsima nepoužívejte. Pokud si nejste jistý(á), řekněte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remsima podán.

Upozornění a opatření Předtím, než Vám bude přípravek Remsima podán nebo v průběhu léčby, se poraďte se svým lékařem, jestliže máte, nebo se vás týká následující:

Jste už dříve byl(a) léčen(a) jakýmkoli léčivým přípravkem obsahujícím infliximab

• Jestliže jste již v minulosti byl(a) léčen(a) přípravkem Remsima a teď zahajujete znovu léčbu přípravkem Remsima, sdělte to svému lékaři.

• Jestliže jste přípravek Remsima vysadil(a) na dobu delší než 16 týdnů, je vyšší riziko

alergických reakcí, když znovu začnete léčbu. Místní reakce v místě vpichu

• U některých pacientů léčených infliximabem podávaným injekcí pod kůži se vyskytly místní reakce v místě vpichu. Známky místní reakce v místě vpichu mohou zahrnovat zarudnutí, bolest, svědění, otok, ztvrdnutí kůže, podlitiny, krvácení, pocit chladu, brnění, podráždění, vyrážku, vřed, kopřivku, puchýře a vytvoření strupu na kůži v místě vpichu.
• Většina těchto reakcí je mírná až středně závažná a většinou vymizí sama bez léčby do jednoho

dne. Infekce

• Jestliže máte infekci, a to i v případě, že se jedná o mírné onemocnění, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remsima podán.
• Jestliže jste někdy žil(a) nebo cestoval(a) do oblastí, kde jsou běžné infekce nazývané histoplasmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remsima podán. Tyto infekce jsou způsobeny zvláštním typem hub, které mohou napadnout plíce nebo další části Vašeho těla.
• Během léčby přípravkem Remsima můžete být více náchylný(á) k infekci. Jestliže Vám je 65 let nebo více, je u Vás zvýšené riziko.
• Tyto infekce mohou být těžké a zahrnují tuberkulózu, infekce způsobené viry, houbami,

bakteriemi, nebo jinými organismy z prostředí, a sepsi, která může být život ohrožující. Pokud tedy během léčby přípravkem Remsima zaznamenáte kterýkoli z příznaků infekce, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří horečka, kašel, příznaky chřipky, celková únava, zarudlá nebo horká kůže, rány nebo problémy s chrupem. Váš lékař může doporučit dočasné přerušení léčby přípravkem Remsima.

Tuberkulóza (TBC)

• Je velmi důležité sdělit lékaři, zda jste někdy měl(a) TBC nebo byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo měl nebo má TBC.
• Lékař Vás vyšetří, zda netrpíte TBC. U pacientů léčených přípravkem infliximabem byly hlášeny případy onemocnění TBC i u pacientů, kteří již byli léčeni léky proti TBC. Lékař Vám zaznamená výsledky těchto vyšetření do karty pacienta.
• Pokud se Váš lékař bude domnívat, že je u Vás riziko onemocnění TBC, můžete být léčen(a)

přípravky proti TBC ještě předtím, než Vám bude podán přípravek Remsima. Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remsima objeví kterýkoli z příznaků tuberkulózy, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří přetrvávající kašel, úbytek tělesné hmotnosti, pocit únavy, horečka, noční pocení.

Virus hepatitidy B

• Pokud jste nosičem viru hepatitidy B nebo jste měl(a) infekci HBV, informujte o tom svého lékaře dříve, než přípravek Remsima použijete.
• Upozorněte lékaře, pokud si myslíte, že můžete být ohrožen(a) nákazou HBV.
• Lékař Vám provede testy na přítomnost viru hepatitidy B.
• Léčba inhibitory TNF, jako je Remsima, může vést u pacientů, kteří jsou nosiči tohoto viru, k reaktivaci HBV (znovuvzplanutí zánětu jater způsobeného virem hepatitidy typu B), což může v některých případech ohrožovat život.
• Pokud u Vás dojde k reaktivaci hepatitidy B, Váš lékař možná bude muset zastavit léčbu a podat Vám léky, jako jsou například účinná antivirotika s podpůrnou léčbou.

Srdeční obtíže

• Informujte svého lékaře, jestliže trpíte jakýmikoli srdečními obtížemi, např. mírným srdečním selháním.
• Lékař bude pečlivě sledovat Vaše srdce. Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remsima objeví nové příznaky srdečního selhání nebo se stávající příznaky zhorší, je nutno neprodleně kontaktovat lékaře. Mezi tyto příznaky patří dušnost nebo otoky nohou.

Nádorové onemocnění a lymfom

• Dříve než Vám bude přípravek Remsima podán, sdělte svému lékaři, zda trpíte nebo jste někdy v minulosti trpěl(a) lymfomem (typ rakoviny krve) či jiným nádorovým onemocněním.
• U pacientů se závažnou revmatoidní artritidou, trpících tímto onemocněním dlouhou dobu může být zvýšené riziko vzniku lymfomu.
• U pacientů, kteří užívají přípravek Remsima, se může zvýšit riziko vzniku lymfomu nebo jiného nádorového onemocnění.
• U některých pacientů, kteří dostávali inhibitory TNF, včetně infliximabu, se rozvinul vzácný typ rakoviny zvaný hepatosplenický T-buněčný lymfom. Z těchto pacientů byla většina dospívající chlapci nebo mladí muži a většina měla buď Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu. Tento typ nádorového onemocnění obvykle končil smrtí. Téměř všichni pacienti vedle inhibitorů TNF také dostávali léky obsahujícíazathioprin nebo merkaptopurin.
• U některých pacientů léčených infliximabem se rozvinuly určité typy kožních nádorových onemocnění. Pokud se během léčby nebo po jejím skončení objeví změny na kůži nebo výrůstky na kůži, sdělte to svému lékaři.
• U některých žen, které jsou léčeny na revmatoidní artritidu přípravkem Remsima, se vyvinula rakovina děložního krčku. Ženám, které používají přípravek Remsima, včetně žen starších 60 let, může lékař doporučit pravidelná preventivní vyšetření na rakovinu děložního krčku.

Plicní onemocnění nebo silní kuřáci

• Jestliže trpíte chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) nebo jste silný kuřák/silná kuřačka, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude podán přípravek Remsima.
• U pacientů s CHOPN a silných kuřáků/kuřaček může být zvýšené riziko vzniku rakoviny při

léčbě přípravkem Remsima. Onemocnění nervového systému

• Před podáním přípravku Remsima sdělte svému lékaři, zda máte nebo jste měl(a) problém, který ovlivňoval nervový systém. Jedná se o roztroušenou sklerózu, Guillian-Barrého syndrom (zánětlivé onemocnění nervových kořenů), pokud máte záchvaty nebo Vám byl diagnostikován zánět očního nervu.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remsima objeví příznaky nervového onemocnění, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto příznaky patří poruchy vidění, slabost paží a nohou, necitlivost nebo brnění jakékoliv části Vašeho těla.

Abnormální otevřené rány na kůži

• Jestliže trpíte abnormálními otevřenými ranami na kůži (píštělemi), sdělte to svému lékaři dříve,

než Vám bude podán Remsima. Očkování

• Jestliže jste v nedávné době byl(a) očkován(a) nebo plánujete očkování, informujte o tom svého lékaře.

• Před zahájením léčby přípravkem Remsima máte podstoupit doporučená očkování. Během léčby přípravkem Remsima můžete podstoupit některá očkování, kromě očkování živými vakcínami (vakcíny, které obsahují živé nebo oslabené původce infekce), protože může dojít k rozvoji infekce, pokud používáte Remsima.
• Jestliže Vám byl přípravek Remsima podáván během těhotenství, Vaše dítě může mít rovněž vyšší riziko vzniku infekce v důsledku podání živé vakcíny během prvního roku života. Je důležité, abyste dětského lékaře i ostatní lékaře informovala o používání přípravku Remsima, aby mohli rozhodnout, kdy má být Vaše dítě očkováno, včetně očkování živými vakcínami, jako je BCG vakcína (používaná k prevenci tuberkulózy).
• Jestliže kojíte, je důležité, abyste informovala dětského lékaře a další zdravotnické pracovníky o tom, že používáte přípravek Remsima předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli vakcínu. Více informací naleznete v bodě Těhotenství, kojenía plodnost.

Terapeutická infekční agens (léčebné použití infekčních látek)

• Promluvte si se svým lékařem, pokud jste v nedávné době podstoupil(a) nebo máte naplánovanou léčbu s použitím terapeutických infekčních agens (jako je podání BCG k léčbě rakoviny).

Operace a stomatologické zákroky

• Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon nebo stomatologický zákrok, sdělte to svému lékaři.
• Sdělte chirurgovi či stomatologovi, že používáte přípravek Remsima, a ukažte mu kartu pacienta.

Jaterní problémy

• U některých pacientů, kterým byl podáván přípravek Remsima, se rozvinuly těžké problémy s játry.
• Neprodleně oznamte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Remsima objeví příznaky problémů s játry. Tyto příznaky zahrnují zežloutnutí kůže a očí, tmavě hnědě zbarvenou moč, bolest nebo otok v pravém podžebří, bolest kloubů, kožní vyrážky, nebo horečku.

Nízký počet krvinek

• U některých pacientů, kterým byl podáván přípravek Remsima, nemusí být tělo schopné vytvořit dostatek krvinek, které pomáhají bojovat proti infekcím nebo zastavovat krvácení.
• Neprodleně oznamte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Remsima

objeví příznaky nízkého počtu krvinek. Tyto příznaky zahrnují přetrvávající horečku, větší sklon ke krvácení nebo tvorbě modřin, malé červené nebo fialové tečky na kůži způsobené krvácením pod kůži, nebo bledost.

Systémová imunitní onemocnění

• U některých pacientů, kterým byl podáván přípravek Remsima, se rozvinuly příznaky

systémového imunitního onemocnění zvaného lupus. Neprodleně oznamte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Remsima objeví příznaky imunitního onemocnění zvaného lupus. Tyto příznaky zahrnují bolest kloubů nebo vyrážku na tvářích nebo pažích, která je citlivá na sluneční záření.

Děti a dospívající Nepoužívejte tento přípravek u dětí a dospívajících mladších 18 let, protože nejsou dostupné žádné údaje prokazující, že je tento přípravek u této věkové skupiny bezpečný a účinný.

Další léčivé přípravky a Remsima Pacienti, kteří trpí infekčním onemocnění, již užívají některé z léčivých přípravků k léčbě tohoto onemocnění. Tyto léčivé přípravky mohou způsobovat nežádoucí účinky. Lékař Vám poradí, které z těchto léčivých přípravků musíte i nadále užívat během léčby přípravkem Remsima.

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o jakýchkoli jiných lécích určených k léčbě Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy nebo psoriázy nebo o lécích vydávaných bez lékařského předpisu, jako jsou např. vitaminy a rostlinné přípravky.

Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léčivých přípravků:

• Léky ovlivňující imunitní systém.
• Kineret (který obsahuje anakinru). Remsima a Kineret se nesmí užívat současně.
• Orencia (který obsahuje abatacept). Remsima a Orencia se nesmí užívat současně.

Během používání přípravku Remsima nesmíte být očkován(a) živými vakcínami. Jestliže jste přípravek Remsima používala během těhotenství nebo jestliže přípravek Remsima používáte během kojení, informujte o tom dětského lékaře a ostatní zdravotnické pracovníky, kteří o Vaše dítě pečují, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli očkovací látku.

Pokud si nejste jistý(á), jestli se Vás týká kterákoli z výše uvedených informací, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek Remsima užívat.

Těhotenství, kojení a plodnost

• Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Přípravek Remsima lze používat v průběhu těhotenství nebo kojení, pouze pokud to lékař u Vás považuje za zcela nezbytné.
• V průběhu léčby přípravkem Remsima a ještě po dobu 6 měsíců od ukončení léčby byste neměla otěhotnět. Poraďte se se svým lékařem o používání antikoncepce.
• Jestliže Vám byl podáván přípravek Remsima během těhotenství, může mít Vaše dítě vyšší riziko vzniku infekce.
• Je důležité, abyste dětského lékaře i ostatní lékaře informovala o používání přípravku Remsima před tím, než bude Vašemu dítěti podána jakákoli očkovací látka. Jestliže Vám byl podáván přípravek Remsima během těhotenství, podání BCG vakcíny (používané k prevenci tuberkulózy) Vašemu dítěti během 12 měsíců po narození může vést k infekci se závažnými komplikacemi, včetně úmrtí. Živé očkovací látky, jako je BCG vakcína, nesmí být Vašemu dítěti podány během 12 měsíců po narození, pokud dětský lékař nedoporučí jinak. Více informací viz bod o očkování.
• Jestliže kojíte, je důležité, abyste informovala dětského lékaře a další zdravotnické pracovníky o tom, že používáte přípravek Remsima, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli vakcínu. Živé očkovací látky nesmí být Vašemu dítěti podány během období, kdy kojíte, pokud dětský lékař nedoporučí jinak.
• U kojenců narozených ženám léčeným infliximabem během těhotenství byla hlášená závažná snížení počtu bílých krvinek. Pokud má Vaše dítě nepřetržité horečky nebo infekce, ihned kontaktujte dětského lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je nepravděpodobné, že by podávání přípravku Remsima ovlivnilo schopnost řízení dopravních prostředků, obsluhování nástrojů nebo strojů. Pokud se po podání přípravku Remsima cítíte unavený(á), máte závrať nebo se necítíte dobře, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje.

Remsima obsahuje sodík a sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě ,,bez sodíku“, a obsahuje 45 mg sorbitolu v jedné 120mg dávce.

Remsina obsahuje polysorbát 80

• Tento léčivý přípravek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 80 v jednom předplněném peru, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli známé alergie.

3. Jak se přípravek Remsima podává

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Revmatoidní artritida Lékař zahájí léčbu dvěma intravenózními infuzemi infliximabu v dávce 3 mg na každý kg tělesné hmotnosti (podané do žíly, obvykle na paži, po dobu 2 hodin) nebo bez těchto infuzí. Je-li k zahájení léčby podáván infliximab ve formě intravenózní infuze, podávají se intravenózní infuze s odstupem 2 týdnů. Po uplynutí 4 týdnů od poslední intravenózní infuze Vám bude přípravek Remsima podán injekcí pod kůži (subkutánní injekce). Je-li k zahájení léčby podáván přípravek Remsima v subkutánních injekcích, je třeba přípravek Remsima 120 mg podávat jako subkutánní injekci následovanou dalšími subkutánními injekcemi v 1., 2., 3. a 4. týdnu po podání první injekce, poté každé dva týdny. Obvyklá dávka přípravku Remsima ve formě subkutánní injekce je 120 mg jednou za 2 týdny bez ohledu na hmotnost.

Psoriatická artritida, ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba) a psoriáza Lékař zahájí léčbu dvěma intravenózními infuzemi infliximabu v dávce 5 mg na každý kg tělesné hmotnosti (podané do žíly, obvykle na paži, po dobu 2 hodin). Podávají se s odstupem 2 týdnů intravenózní infuzí. Po uplynutí 4 týdnů od poslední intravenózní infuze Vám bude přípravek Remsima podán injekcí pod kůži (subkutánní injekce). Obvyklá dávka přípravku Remsima ve formě subkutánní injekce je 120 mg jednou za 2 týdny bez ohledu na hmotnost.

Crohnova choroba a ulcerózní kolitida Lékař zahájí léčbu dvěma nebo třemi intravenózními infuzemi infliximabu v dávce 5 mg na každý kg tělesné hmotnosti (podané do žíly, obvykle na paži, po dobu 2 hodin). Podávají se s odstupem 2 týdnů intravenózní infuzí a za 4 týdny po druhé infuzi může být podána další intravenózní infuze. Po uplynutí 4 týdnů od poslední intravenózní infuze Vám bude přípravek Remsima podán injekcí pod kůži (subkutánní injekce). Obvyklá dávka přípravku Remsima ve formě subkutánní injekce je 120 mg jednou za 2 týdny bez ohledu na hmotnost.

Jak se Remsima podává

• Přípravek Remsima 120 mg injekční roztok se podává pouze injekcí pod kůži (subkutánní podání). Je důležité zkontrolovat označení na obalu a ujistit se, že je podávána správná předepsaná léková forma.
• U pacientů s revmatoidní artritidou může lékař zahájit léčbu infliximabem dvěma intravenózními infuzemi přípravku Remsima nebo bez těchto infuzí. U pacientů s ankylozující spondylitidou, psoriatickou artritidou nebo psoriázou budou podány k zahájení léčby přípravkem Remsima dvě intravenózní infuze infliximabu. U pacientů s Crohnovou chorobou nebo s ulcerózní kolitidou budou k zahájení léčby přípravkem Remsima podány dvě nebo tři intravenózní infuze infliximabu.
• U pacientů s revmatoidní artritidou, bude-li léčba přípravkem Remsima zahájena bez dvou intravenózních infuzí infliximabu. Tabulka níže ukazuje, jak často budete obvykle přípravek Remsima 120 mg subkutánně po své první dávce dostávat.

• Váš lékař nebo zdravotní sestra. Vám podá k zahájení léčby přípravkem infliximab intravenózní infuze s odstupem 2 týdnů a další intravenózní infuze může být pacientům s Crohnovou chorobou a pacientům s ulcerózní kolitidou podána podle rozhodnutí lékaře za 4 týdny po druhé infuzi. První subkutánní injekce přípravku Remsima bude podána 4 týdny po poslední intravenózní infuzi a bude následována subkutánními injekcemi přípravku Remsima podávanými každé 2 týdny.
• První subkutánní injekce přípravku Remsima bude podána pod lékařským dohledem.
• Po řádném proškolení, pokud se budete domnívat, že jste dostatečně poučen(a) a že si dokážete injekci přípravku Remsima podat sám/sama, Vám lékař může dovolit, abyste si další dávky přípravku Remsima podal(a) sám/sama doma.
• Obraťte se na svého lékaře, pokud budete mít jakékoli otázky týkající se toho, jak si samostatně podat injekci. Podrobný „Návod k použití“ se nachází na konci této příbalové informace.

Jestliže jste použil(a) více přípravku Remsima, než jste měl(a) Jestliže jste použil(a) více přípravku Remsima, než jste měl(a) (buď podáním příliš velkého množství najednou nebo podáváním příliš často), poraďte se ihned s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Vždy u sebe mějte vnější obal přípravku, i když bude prázdný.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Remsima

Vynechaná dávka do 7 dnů Pokud si zapomenete podat dávku přípravku Remsima během 7 dnů od původní plánované dávky, vynechanou dávku si ihned podejte. Další dávku si podejte v následujícím původním plánovaném datu a poté pokračujte v podávání jako obvykle.

Vynechaná dávka po 8 nebo více dnů Pokud si zapomenete podat dávku přípravku Remsima po 8 nebo více dnů od původní plánované dávky, nepodávejte si vynechanou dávku. Další dávku si podejte v následujícím původním plánovaném datu a poté pokračujte v podávání jako obvykle.

Pokud si nebudete jist(a), kdy přípravek Remsima podat, kontaktujte svého lékaře.

• Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina z nich je mírných, až středně závažných. Avšak u některých pacientů se mohou vyskytnout těžké nežádoucí účinky a mohou vyžadovat léčbu. Nežádoucí účinky se mohou projevit i po ukončení léčby přípravkem Remsima.

Kontaktujte neprodleně svého lékaře vždy, když zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků:

• Příznaky alergické reakce, jako jsou otok obličeje, rtů, ústní dutiny nebo krku, které mohou způsobit obtíže při polykání nebo dýchání, kožní vyrážka, kopřivka, otoky rukou, nohou nebo kotníků. Některé z těchto reakcí mohou být těžké nebo život ohrožující. Alergická reakce se může objevit během 2 hodin podání injekce nebo i později. Jiné alergické nežádoucí účinky, které se mohou projevit až do 12 dnů po podání injekce, jsou bolest svalů, horečka, bolest kloubů nebo čelistí, bolest v krku, bolest hlavy.

• Známky místní reakce v místě vpichu, jako například zarudnutí, bolest, svědění, otok, ztvrdnutí kůže, podlitiny, krvácení, pocit chladu, brnění, podráždění, vyrážku, vřed, kopřivka, puchýře a vytvoření strupu.

• Příznaky srdečních obtíží, jako je nepříjemný pocit na hrudi nebo bolest na hrudi, bolest paže, bolest břicha, dušnost, úzkost, točení hlavy, závrať, mdloby, pocení, nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, chvění nebo bušení v hrudníku, rychlý nebo pomalý tlukot srdce a otoky nohou.

• Příznaky infekce (včetně TBC), jako je horečka, únava, přetrvávající kašel, dušnost, příznaky připomínající chřipku, úbytek tělesné hmotnosti, noční pocení, průjem, rány, nahromadění hnisu ve střevě nebo okolo konečníku (absces), problémy se zuby nebo pocit pálení při močení.

• Možné příznaky rakoviny zahrnující, ale nikoli pouze omezené na otok lymfatických uzlin, snížení tělesné hmotnosti, horečku, neobvyklé uzlíky pod kůží, změny mateřských znamének nebo ve zbarvení kůže, nebo neobvyklé poševní krvácení.

• Příznaky plicních obtíží, jako jsou kašel, dechové potíže nebo pocit tíhy na hrudi.

• Příznaky potíží nervového systému (zahrnující oční potíže), jako jsou příznaky mozkové mrtvice (náhlá necitlivost nebo slabost v obličeji, paži nebo noze, zejména na jedné straně těla; náhlá zmatenost, potíže s mluvením nebo porozuměním; potíže s viděním jedním nebo oběma očima, potíže při chůzi, závrať, ztráta rovnováhy nebo koordinace nebo silná bolest hlavy), epileptické záchvaty, brnění, necitlivost jakékoli části těla nebo slabost rukou nebo nohou, poruchy vidění jako např. dvojité vidění či jiné oční problémy.

• Příznaky jaterních potíží (včetně hepatitidy typu B, pokud jste hepatitidu B již v minulosti měl(a)), jako je zežloutnutí kůže či očí, tmavohnědé zbarvení moči, bolest nebo otok v pravém podžebří, bolest kloubů, kožní vyrážky nebo horečka.

• Příznaky poruchy imunitního systému zvané lupus, jako jsou bolesti kloubů nebo vyrážka na tvářích či pažích, která je citlivá na sluneční záření (lupus) nebo kašel, dušnost, horečka nebo kožní vyrážka (sarkoidóza).

• Příznaky nízkého počtu krvinek, jako jsou přetrvávající horečka, větší sklon ke krvácení nebo výskytu modřin, malé červené nebo fialové tečky na kůži, které jsou způsobeny krvácením pod kůži, nebo bledost.

• Příznaky závažných kožních problémů, jako jsou načervenalé tečky vypadající jako terč nebo kruhové skvrny často s centrálními puchýři na trupu, rozsáhlé oblasti olupování a odlupování (exfoliace) kůže, vředy v ústech, krku, nose, na genitáliích a v očích nebo malé pupínky naplněné hnisem, které se mohou šířit po těle. Tyto kožní reakce mohou být doprovázeny horečkou.

Pokud se u Vás objeví kterýkoliv z výše uvedených nežádoucích účinků, kontaktujte neprodleně svého lékaře.

• Následující nežádoucí účinky byly pozorovány při léčbě přípravkem Remsima: Velmi časté: mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10

• Bolest žaludku, pocit na zvracení

• Virové infekce, jako např. opar či chřipka

• Záněty horních cest dýchacích, jako je sinusitida (zánět vedlejších nosních dutin)

• Bolest hlavy

• Nežádoucí účinky související s podáním injekce

• Bolest. Časté: mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 10

• Poruchy jaterních funkcí, zvýšení hodnot jaterních enzymů (projeví se při vyšetření krve)

• Plicní nebo hrudní infekce, jako je bronchitida (zánět průdušek) nebo pneumonie (zápal plic)

• Obtížné nebo bolestivé dýchání, bolest na hrudi

• Krvácení v žaludku nebo střevech, průjem, poruchy trávení, pálení žáhy, zácpa

• Kopřivka, svědivá vyrážka nebo suchá kůže

• Problémy s rovnováhou nebo pocit závratě

• Horečka, zvýšené pocení

• Poruchy oběhu, jako je nízký nebo vysoký krevní tlak

• Modřiny, návaly nebo krvácení z nosu, horká kůže, zarudnutí kůže (návaly)

• Pocit únavy či slabosti

• Bakteriální infekce, jako jsou např. otrava krve, abscesy, infekce kůže (celulitida)

• Plísňová infekce kůže

• Problémy s krví, jako např. anemie (chudokrevnost) nebo nízký počet bílých krvinek

• Otoky lymfatických uzlin

• Deprese, poruchy spánku

• Oční problémy zahrnující zarudnutí očí a infekce

• Zrychlení srdečního rytmu (tachykardie) nebo palpitace

• Bolesti kloubů, svalů nebo zad

• Infekce močových cest

• Lupénka, kožní problémy, jako je ekzém a ztráta vlasů

• Reakce v místě vpichu injekce, jako např. bolest, otok, zarudnutí nebo svědění

• Třesavka, hromadění tekutiny pod kůží způsobující otoky

• Pocit znecitlivění nebo pocit brnění. Méně časté: mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 100

• Nedostatečné prokrvení, otoky žil

• Nahromadění krve mimo cévy (hematom) nebo modřiny

• Kožní problémy, jako jsou puchýře, bradavice, neobvyklá zabarvení kůže nebo pigmentace, otoky rtů, nebo zesílení kůže, nebo červená, šupinatá kůže tvořící šupinky

• Těžké alergické reakce (např. anafylaxe, anafylaktický šok), autoimunitní onemocnění zvané lupus, alergické reakce na cizí bílkoviny

• Zhoršené hojení ran

• Otok jater (hepatitida) nebo žlučníku, poškození jater

• Zapomnětlivost, podrážděnost, zmatenost, nervozita

• Oční problémy, včetně rozmazaného, či zhoršeného vidění, oteklé oči nebo ječné zrno

• Nově vzniklé srdeční selhání nebo jeho zhoršení, pomalý srdeční tep

• Mdloby

• Křeče, nervové poruchy

• Perforace (proděravění) střeva nebo blokáda střev, bolest nebo křeče žaludku

• Zduření slinivky (pankreatitida)

• Plísňové infekce, např. kvasinková infekce, nebo plísňová infekce nehtů

• Plicní obtíže (např. otok plic)

• Tekutina kolem plic (pleurální výpotek), zánět vrstev pokrývajících plíce (pleuritida)

• Potíže s dýcháním způsobené zúžením dýchacích cest

• Zánět blány obalující plíce (plicní pleury) způsobující ostrou bolest hrudníku, která se zhoršuje při dýchání (pleuritida)

• Tuberkulóza

• Infekce ledvin

• Nízký počet krevních destiček, příliš mnoho bílých krvinek

• Poševní infekce

• Výsledky krevních testů, které vykazují tvorbu „protilátek“ proti vlastnímu tělu

• Změny hladin cholesterolu a tuků v krvi.

• Zvýšení tělesné hmotnosti (u většiny pacientů byl přírůstek hmotnosti malý). Vzácné: mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 1 000

• Druh rakoviny krve (lymfom)

• Oběhové selhání (nedostatek kyslíku v těle), poruchy prokrvení jako např. zúžení cév

• Zánět mozkových blan (meningitida)

• Infekce z důvodu oslabeného imunitního systému

• Infekční hepatitida B, pokud jste hepatitidou typu B trpěl(a) v minulosti

• Zánět jater způsobený imunitním systémem (autoimunitní hepatitida)

• Problémy s játry, které způsobují zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka)

• Abnormální otoky nebo růst tkání

• Závažná alergická reakce, která může způsobit ztrátu vědomí a může být život ohrožující (anafylaktický šok)

• Otoky malých cév (vaskulitida)

• Poruchy imunitního systému, které mohou postihovat plíce, kůži a lymfatické uzliny (jako je sarkoidóza)

• Nahromadění imunitních buněk v důsledku zánětlivé odpovědi (granulomatózní léze)

• Ztráta zájmu a emocí

• Těžké kožní problémy, jako např. toxická epidermální nekrolýza, Stevensův–Johnsonův syndrom a akutní generalizovaná exanthematózní pustulóza

• Jiné kožní problémy jako je erythema multiforme, puchýře a olupování kůže nebo vřídky (furunkulóza)

• Závažná nervová onemocnění jako např transverzální myelitida, onemocnění podobné roztroušené skleróze, zánět očního nervu a Guillainův–Barrého syndrom

• Zánět v oku, který může způsobit změny ve vidění, včetně slepoty

• Tekutina v perikardiální dutině – dutině mezi vnějším povrchem a zevním obalem srdce (perikardiální výpotek)

• Těžké plicní obtíže (jako např. intersticiální plicní onemocnění)

• Melanom (typ kožního nádorového onemocnění)

• Rakovina děložního krčku

• Snížení počtu krvinek, včetně těžkého poklesu počtu bílých krvinek.

• Malé červené nebo fialové tečky na kůži způsobené krvácením pod kůži

• Abnormální hodnoty krevní bílkoviny nazývané „komplementární faktor“, která je součástí imunitního systému

• Lichenoidní reakce (svědivá červenofialová kožní vyrážka a/nebo bělavé síťovité kresby na sliznicích).

Není známo: četnost nelze z dostupných údajů určit

• Nádorové onemocnění
• Vzácný druh rakoviny krve, který se vyskytuje většinou u mladých mužů (hepatosplenický Tbuněčný lymfom)
• Selhání jater
• Karcinom Merkelových buněk (typ kožního nádorového onemocnění)
• Kaposiho sarkom, vzácné nádorové onemocnění související s infekcí vyvolanou lidským herpesvirem typu 8. Kaposiho sarkom se nejčastěji vyskytuje ve formě fialových skvrn na kůži
• Zhoršení stavu zvaného dermatomyozitida (projevujícího se kožní vyrážkou doprovázenou svalovou slabostí)
• Srdeční infarkt (infarkt myokardu)
• Mozková mrtvice
• Dočasná ztráta zraku během infuze nebo do 2 hodin po infuzi
• Infekce způsobená živou vakcínou z důvodu oslabeného imunitního systému.
• Problémy po lékařském výkonu (včetně infekčních a neinfekčních problémů).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Remsima uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za "EXP". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

• Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněné pero ve vnější krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

• Tento léčivý přípravek může být také uchováván v původní krabičce mimo chladničku při teplotách maximálně až do 25 °C jednorázově po dobu až 28 dnů, avšak nesmí překročit datum doby použitelnosti. V tomto případě přípravek do chladničky znovu nevracejte. Napište novou dobu použitelnosti na krabičku, uveďte den/měsíc/rok. Pokud léčivý přípravek není použit do nové doby použitelnosti nebo doby použitelnosti vytištěné na krabičce, podle toho, co nastane dříve, zlikvidujte ho.

• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informaceCo přípravek Remsima obsahuje

• Léčivou látkou je infliximab. Jedno 1ml jednodávkové předplněné pero obsahuje 120 mg infliximabu.
• Pomocnými látkami jsou kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, sorbitol (E 420), polysorbát 80 (E 433) a voda pro injekci.

Jak přípravek Remsima vypadá a co obsahuje toto balení Remsima je čirý až opalizující, bezbarvý až světle hnědý roztok, který se dodává jako jednorázové předplněné pero.

Jedno balení obsahuje 1 předplněné pero a 2 alkoholem napuštěné tampony, 2 předplněná pera a 2 alkoholem napuštěné tampony, 4 předplněná pera a 4 alkoholem napuštěné tampony nebo 6 předplněná pera a 6 alkoholem napuštěné tampony.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko Výrobce Nuvisan GmbH Wegenerstraße 13, 89231 Neu Ulm, Německo

Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Francie

Kymos, SL Ronda De Can Fatjó 7B, Parc Tecnològic del Vallès, Cerdanyola del Vallès, Barcelona, 08290, Španělsko

Midas Pharma GmbH

Rheinstraße 49 55218 Ingelheim am Rhein Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 [email protected]

Lietuva Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Vengrija

България Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Унгария

Česká republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

Danmark Celltrion Healthcare Denmark ApS Tlf: +45 3535 2989 [email protected]

Deutschland Celltrion Healthcare Deutschland GmbH Tel: + 49 0000000000000000 [email protected]

Eesti Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungari

Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111 – 120

Luxembourg/Luxemburg Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 [email protected]

Magyarország Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Magyarország

Malta Mint Health Ltd. Tel: +356 2093 9800 [email protected]

Nederland Celltrion Healthcare Netherlands B.V. Tel: + 31 20 888 7300 [email protected]

Norge Celltrion Healthcare Norway AS [email protected]

Ö sterreich

Astro-Pharma GmbH Tel: +43 1 97 99 860 [email protected]

España Kern Pharma, S.L. Tel: +34 93 700 25 25

France Celltrion Healthcare France SAS Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00

Hrvatska OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: +385 1 6595 777 [email protected]

Ireland Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia Celltrion Healthcare Italy S.r.l. Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI) Tel: +39 0247 927040

Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: + 357 22741741

Latvija Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungārija

Polska Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Węgry

Portugal Celltrion Portugal, Unipessoal Lda. Tel: + 351 21 936 8542

România Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungaria

Slovenija OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: +386 1 519 29 22 [email protected]

Slovenská republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

Suomi/Finland Celltrion Healthcare Finland Oy. Puh/Tel: +358 29 170 7755 [email protected]

Sverige Celltrion Sweden AB Tel: +46 8 80 11 77 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/YYYY}. Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: https://example.com

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

7. Pokyny pro použití

Před použitím injekční stříkačky přípravku Remsima si pečlivě přečtěte tyto pokyny. Pokud budete

• mít jakékoli otázky týkající se používání pera přípravku Remsima, poraďte se se zdravotnickým pracovníkem. Důležité informace

• Pero použijte, POUZE pokud Vás zdravotnický pracovník poučil, jak správně připravit a podat injekci.

• Zeptejte se zdravotnického pracovníka, jak často si máte injekci podávat.

• Při každém podání injekce místa vpichu střídejte. Každé místo vpichu musí být vzdálené nejméně 3 cm od předchozího místa vpichu.

• Pero nepoužívejte, pokud jste jej upustil(a) na zem nebo pokud je viditelně poškozené. Poškozené pero nemusí fungovat správně.

• Pero nepoužívejte opakovaně.

• Obsah pera nikdy neprotřepávejte. Informace o peru přípravku Remsima Části pera (viz obrázek A):

Obrázek A

• Neodstraňujte kryt, dokud nebudete připraven(a) podat si injekci. Po sejmutí kryt na pero znovu nenasazujte.

Příprava injekce

1. Připravte si pomůcky k podání injekce.

• a. Připravte si čistý rovný povrch, např. stůl nebo pracovní desku, na dobře osvětleném místné.

• b. Pero vyjměte z krabičky uchovávané v chladničce.

• c. Ujistěte se, že máte následující pomůcky:

• pero

• tampon napuštěný alkoholem

• vatový tampon nebo gázu*

• náplast*

• nádobu na ostré předměty*.

*Pomůcky, které nejsou součástí balení.

2. Zkontrolujte pero. Pero nepoužívejte:

• jestliže je prasklé nebo poškozené,

• po uplynutí data použitelnosti.

3. Zkontrolujte lék (viz obrázek B). Roztok musí být čirý a bezbarvý až světle hnědý. Pero nepoužívejte, pokud je roztok zakalený, změnil barvu nebo obsahuje částice. Poznámka: Roztok může obsahovat vzduchové bubliny, což je normální.

Obrázek B

4. Počkejte 30 minut. a. Pero nechte přirozeně zahřát 30 minut při pokojové teplotě.

Pero neohřívejte žádným jiným způsobem, např. v horké vodě nebo mikrovlnné troubě.

5. Vyberte místo vpichu (viz obrázek C). a. Vyberte místo vpichu. Injekci můžete podat:

• do přední části stehen,
• do břicha, s výjimkou oblasti ve vzdálenosti 5 cm od pupku,
• do vnější horní části paží (POUZE pečovatel).

Injekci nepodávejte do kůže, která je vzdálená 5 cm od pupku nebo je citlivá, poškozená, pohmožděná nebo zjizvená. Poznámka: Při každém podání injekce místa vpichu střídejte. Každá nová injekce se má podat nejméně 3 cm od předchozího místa vpichu.

Obrázek C

6. Umyjte si ruce. a. Umyjte si ruce vodou a mýdlem a řádně je osušte.

7. Očistěte místo vpichu. a. Místo vpichu očistěte tamponem napuštěným alkoholem. b. Před podáním injekce nechte kůži oschnout.

Před podáním injekce na místo vpichu nefoukejte ani se jej znovu nedotýkejte. Podání injekce

8. Sejměte kryt (viz obrázek D). a. Rovným tahem odstraňte zelený kryt a odložte

jej. Nedotýkejte se jehly, abyste se o ni neporanil(a). Poznámka: Je normální, že po sejmutí uzávěru z jehly vytéká několik kapek tekutiny.

Obrázek D

9. Přiložte pero k místu vpichu (viz obrázek E).

• a. Uchopte pero tak, aby byl vidět průzor.
• b. Přiložte pero k místu vpichu pod úhlem 90 stupňů, ale nesvírejte ani nenapínejte kůži.

Obrázek E

10. Začněte podávat injekci (viz obrázek F).

• a. Přitlačte pero pevně na kůži.

Poznámka: Až se injekce začne podávat, uslyšíte první hlasité cvaknutí a v průzoru se začne objevovat zelený píst.

• b. Držte pero stále pevně přitlačené proti kůži a počkejte, až uslyšíte druhé hlasité cvaknutí.

Obrázek F

11. Dokončete podání injekce (viz obrázek G). a. Až uslyšíte druhé hlasité cvaknutí, držte pero

pevně proti kůži a počítejte pomalu až do pěti, abyste zajistili, že si podáte celou dávku.

Obrázek G

12. Odstraňte pero z místa vpichu.

• a. Prohlédněte si pero a zkontrolujte, že je zelený píst vidět v celém průzoru.

• b. Odstraňte pero z místa vpichu (viz obrázek H).

• c. Na místo vpichu jemně přiložte vatový tampon nebo gázu a přidržte jej tam 10 sekund. Bude-li to nutné, překryjte místo vpichu náplastí.

• Místo vpichu netřete. Poznámka: Po odstranění pera z místa vpichu se jehla automaticky zakryje (viz obrázek I). Poznámka: Pokud se zelený píst neobjeví v celém průzoru, nepodala se celá dávka. V takovém případě pero již znovu nepoužívejte a kontaktujte zdravotnického pracovníka.

Obrázek H

Obrázek I Po podání injekce

13. Zlikvidujte pero (viz obrázek J).

• a. Pero ihned po použití umístěte do schválené nádoby na ostré předměty.

• b. Pokud nemáte schválenou nádobu na ostré předměty, můžete použít nádobu pro domácnost, která splňuje následující požadavky:

• je vyrobena z pevného plastu,

• lze ji pevně uzavřít víkem odolným proti propíchnutí tak, aby z ní nemohly vypadnout ostré předměty,

• používá se ve svislé poloze a je stabilní,

• je nepropustná a

• řádně označena štítkem s upozorněním na biologický odpad uvnitř nádoby.

• c. Až bude nádoba na ostré předměty téměř plná, zlikvidujte ji v souladu s místními požadavky.

Obrázek J

Nenasazujte kryt zpět na pero. Poznámka: Uchovávejte pero a nádobu na ostré předměty mimo dohled a dosah dětí.

Příbalová informace: informace pro uživatele Remsima 40 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok infliximab

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Váš lékař Vám dá také kartu pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které musíte znát před zahájením a v průběhu léčby přípravkem Remsima.
• Po obdržení nové karty si tuto kartu prosím uschovejte pro případné nahlédnutí po dobu

4 měsíců od Vaší poslední dávky přípravku Remsima. • Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.

• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Remsima a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Remsima používat

3. Jak se bude Remsima podávat

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Remsima uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Remsima a k čemu se používá

Přípravek Remsima obsahuje léčivou látku infliximab. Infliximab je monoklonální protilátka – což je druh bílkoviny, která se váže na specifický cíle v lidském těle nazývaný TNF alfa (tumor nekrotizující faktor alfa).

Remsima patří do skupiny léčiv zvané „inhibitory TNF“. Používá se u dospělých pacientů k léčbě následujících zánětlivých onemocnění:

• Revmatoidní artritida
• Psoriatická artritida
• Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba)
• Psoriáza Přípravek Remsima je také používán u dospělých pacientů a dětí ve věku 6 let nebo starších k léčbě:
• Crohnovy choroby
• Ulcerózní kolitidy

Remsima se váže na TNF alfa (tumor nekrotizující faktor alfa) a blokuje jeho působení. TNF alfa se zapojuje do zánětlivých procesů v organismu a jeho blokování snižuje zánět v těle.

Revmatoidní artritida Revmatoidní artritida je zánětlivé onemocnění kloubů. Pokud máte aktivní revmatoidní artritidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván přípravek Remsima v kombinaci s jiným lékem, methotrexátem, ke:

• zmírnění známek a příznaků onemocnění,

• zpomalení poškození kloubů,

• zlepšení fyzického stavu.

Psoriatická artritida Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů, obvykle doprovází psoriázou (lupénkou). Pokud trpíte psoriatickou artritidou, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima ke:

• zmírnění známek a příznaků onemocnění,
• zpomalení poškození kloubů,
• zlepšení fyzického stavu.

Ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba) Ankylozující spondylitida je zánětlivé onemocnění páteře. Pokud máte ankylozující spondylitidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima ke:

• zmírnění známek a příznaků onemocnění,
• zlepšení fyzického stavu.

Psoriáza Psoriáza (lupénka) je zánětlivé onemocnění kůže. Pokud máte středně těžkou až těžkou psoriázou s plaky, budete nejprve léčen(a) jinými léky nebo léčebnými metodami, např. fototerapií. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima ke zmírnění projevů a příznaků onemocnění.

Ulcerózní kolitida Ulcerózní kolitida je zánětlivé střevní onemocnění. Pokud máte ulcerózní kolitidu, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima k léčbě onemocnění.

Crohnova choroba Crohnova choroba je zánětlivé onemocnění střeva. Pokud trpíte Crohnovou chorobou, budete nejprve léčen(a) jinými léky. Pokud však tyto léky neúčinkují dostatečně, bude Vám podáván Remsima k:

• léčbě aktivní Crohnovy choroby,
• snížení počtu abnormálních vyústění střev na povrch kůže (píštělí), které se nedaří zvládnout jinými léky nebo chirurgickými výkony.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Remsima používatPřípravek Remsima Vám nesmí být podán, jestliže:

• jste alergický(á) na infliximab nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jste alergický(á) na myší bílkoviny.
• máte tuberkulózu (TBC) nebo jinou závažnou infekcí jako např. pneumonií (zápalem plic) nebo sepsí.
• máte středně závažné nebo závažné srdeční selhání.
• máte hereditární intoleranci fruktózy, poměrně vzácným genetickým onemocněním, při kterém se neprodukuje enzym na rozkládánífruktózy.

Pokud máte některý z výše uvedených stavů, přípravek Remsima nepoužívejte. Pokud si nejste jistý(á), řekněte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remsima podán.

Upozornění a opatření Předtím, než Vám bude přípravek Remsima podán nebo v průběhu léčby, se poraďte se svým lékařem, jestliže máte, nebo se vás týká následující:

Jste už dříve byl(a) léčen(a) jakýmkoli léčivým přípravkem obsahujícím infliximab

• Jestliže jste již v minulosti byl(a) léčen(a) přípravkem Remsima a teď zahajujete znovu léčbu přípravkem Remsima, sdělte to svému lékaři.
• Jestliže jste přípravek Remsima vysadil(a) na dobu delší než 16 týdnů, je vyšší riziko

alergických reakcí, když znovu začnete léčbu. Infekce

• Jestliže máte infekci, a to i v případě, že se jedná o mírné onemocnění, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remsima podán.
• Jestliže jste někdy žil(a) nebo cestoval(a) do oblastí, kde jsou běžné infekce nazývané histoplasmóza, kokcidioidomykóza nebo blastomykóza, sdělte to svému lékaři dříve, než Vám bude přípravek Remsima podán. Tyto infekce jsou způsobeny zvláštním typem hub, které mohou napadnout plíce nebo další části Vašeho těla.
• Během léčby přípravkem Remsima můžete být více náchylný(á) k infekci. Jestliže Vám je 65 let nebo více, je u Vás zvýšené riziko.
• Tyto infekce mohou být těžké a zahrnují tuberkulózu, infekce způsobené viry, houbami, bakteriemi, nebo jinými organismy z prostředí, a sepsi, která může být život ohrožující.

Pokud tedy během léčby přípravkem Remsima zaznamenáte kterýkoli ze známek infekce, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto známky patří horečka, kašel, příznaky chřipky, celková únava, zarudlá nebo horká kůže, rány nebo problémy s chrupem. Váš lékař může doporučit dočasné přerušení léčby přípravkem Remsima.

Tuberkulóza (TBC)

• Je velmi důležité sdělit lékaři, zda jste někdy měl(a) TBC nebo byl(a) v blízkém kontaktu s někým, kdo měl nebo má TBC.
• Lékař Vás vyšetří, zda netrpíte TBC. U pacientů léčených přípravkem infliximabem byly hlášeny případy onemocnění TBC i u pacientů, kteří již byli léčeni léky proti TBC. Lékař Vám zaznamená výsledky těchto vyšetření do karty pacienta.
• Pokud se Váš lékař bude domnívat, že je u Vás riziko onemocnění TBC, můžete být léčen(a) přípravky proti TBC ještě předtím, než Vám bude podán přípravek Remsima.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remsima objeví kterýkoli ze známek tuberkulózy, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto známky patří přetrvávající kašel, úbytek tělesné hmotnosti, pocit únavy, horečka, noční pocení.

Virus hepatitidy B

• Pokud jste nosičem viru hepatitidy B nebo jste měl(a) infekci HBV, informujte o tom svého lékaře předtím, než Vám bude přípravek Remsima podán.
• Upozorněte lékaře, pokud si myslíte, že můžete být ohrožen(a) nákazou HBV.
• Lékař Vám provede testy na přítomnost viru hepatitidy B.
• Léčba inhibitory TNF, jako je Remsima, může vést u pacientů, kteří jsou nosiči tohoto viru, k reaktivaci HBV (znovuvzplanutí zánětu jater způsobeného virem hepatitidy typu B), což může v některých případech ohrožovat život.
• Pokud u Vás dojde k reaktivaci hepatitidy B, Váš lékař možná bude muset zastavit léčbu a podat Vám léky, jako jsou například účinná antivirotika s podpůrnou léčbou.

Srdeční obtíže

• Informujte svého lékaře, jestliže trpíte jakýmikoli srdečními obtížemi, např. mírným srdečním selháním.
• Lékař bude pečlivě sledovat Vaše srdce. Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remsima objeví nové známky srdečního selhání nebo se stávající příznaky zhorší, je nutno neprodleně kontaktovat lékaře. Mezi tyto známky patří dušnost nebo otoky nohou.

Nádorové onemocnění a lymfom

• Dříve než Vám bude přípravek Remsima podán, sdělte svému lékaři, zda trpíte nebo jste někdy v minulosti trpěl(a) lymfomem (typ rakoviny krve) či jiným nádorovým onemocněním.
• U pacientů se závažnou revmatoidní artritidou, trpících tímto onemocněním dlouhou dobu může být zvýšené riziko vzniku lymfomu.
• U dětí a dospělých, kteří užívají přípravek Remsima, se může zvýšit riziko vzniku lymfomu nebo jiného nádorového onemocnění.
• U některých pacientů, kteří dostávali inhibitory TNF, včetně infliximabu, se rozvinul vzácný typ rakoviny zvaný hepatosplenický T-buněčný lymfom. Z těchto pacientů byla většina dospívající chlapci nebo mladí muži a většina měla buď Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu. Tento typ nádorového onemocnění obvykle končil smrtí. Téměř všichni pacienti vedle inhibitorů TNF také dostávali léky obsahujícíazathioprin nebo merkaptopurin.
• U některých pacientů léčených infliximabem se rozvinuly určité typy kožních nádorových onemocnění. Pokud se během léčby nebo po jejím skončení objeví změny na kůži nebo výrůstky na kůži, sdělte to svému lékaři.
• U některých žen, které jsou léčeny na revmatoidní artritidu přípravkem Remsima, se vyvinula rakovina děložního krčku. Ženám, které používají přípravek Remsima, včetně žen starších 60 let, může lékař doporučit pravidelná preventivní vyšetření na rakovinu děložního krčku.

Plicní onemocnění nebo silní kuřáci

• Jestliže trpíte chronickou obstrukční plicní chorobou (CHOPN) nebo jste silný kuřák/silná kuřačka, sdělte to svému lékaři, dříve, než Vám bude podán přípravek Remsima.
• U pacientů s CHOPN a silných kuřáků/kuřaček může být zvýšené riziko vzniku rakoviny při

léčbě přípravkem Remsima. Onemocnění nervového systému

• Před podáním přípravku Remsima sdělte svému lékaři, zda máte nebo jste měl(a) problém, který ovlivňoval nervový systém. Jedná se o roztroušenou sklerózu, Guillian-Barrého syndrom (zánětlivé onemocnění nervových kořenů), pokud máte záchvaty nebo Vám byl diagnostikován zánět očního nervu.

Pokud se u Vás během léčby přípravkem Remsima objeví známky nervového onemocnění, oznamte to neprodleně svému lékaři. Mezi tyto známky patří poruchy vidění, slabost paží a nohou, necitlivost nebo brnění jakékoliv části Vašeho těla.

Abnormální otevřené rány na kůži

• Jestliže máte abnormální otevřené rány na kůži (píštělemi), sdělte to svému lékaři dříve, než

Vám bude podán přípravek Remsima. Očkování

• Jestliže jste v nedávné době byl(a) očkován(a) nebo plánujete očkování, informujte o tom svého lékaře.

• Před zahájením léčby přípravkem Remsima máte podstoupit doporučená očkování. Během léčby přípravkem Remsima můžete podstoupit některá očkování, kromě očkování živými vakcínami (vakcíny, které obsahují živé nebo oslabené původce infekce), protože může dojít k rozvoji infekce, pokud používáte Remsima.
• Jestliže Vám byl přípravek Remsima podáván během těhotenství, Vaše dítě může mít rovněž vyšší riziko vzniku infekce v důsledku podání živé vakcíny během prvního roku života. Je důležité, abyste dětského lékaře i ostatní lékaře informovala o používání přípravku Remsima, aby mohli rozhodnout, kdy má být Vaše dítě očkováno, včetně očkování živými vakcínami, jako je BCG vakcína (používaná k prevenci tuberkulózy).
• Jestliže kojíte, je důležité, abyste informovala dětského lékaře a další zdravotnické pracovníky o tom, že používáte přípravek Remsima, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli vakcínu. Více informací naleznete v bodě Těhotenství, kojenía plodnost.

Terapeutická infekční agens (léčebné použití infekčních látek)

• Promluvte si se svým lékařem, pokud jste v nedávné době podstoupil(a) nebo máte naplánovanou léčbu s použitím terapeutických infekčních agens (jako je podání BCG k léčbě rakoviny).

Operace a stomatologické zákroky

• Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon nebo stomatologický zákrok, sdělte to svému lékaři.
• Sdělte chirurgovi či stomatologovi, že používáte přípravek Remsima, a ukažte mu kartu pacienta.

Jaterní problémy

• U některých pacientů, kterým byl podáván přípravek Remsima, se rozvinuly těžké problémy s játry.

• Neprodleně oznamte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Remsima objeví příznaky problémů s játry. Tyto příznaky zahrnují zežloutnutí kůže a očí, tmavě hnědě zbarvenou moč, bolest nebo otok v pravém podžebří, bolest kloubů, kožní vyrážky, nebo horečku.

• Nízký počet krvinek

• U některých pacientů, kterým byl podáván přípravek Remsima, nemusí být tělo schopné vytvořit dostatek krevních buněk, které pomáhají bojovat proti infekcím nebo zastavovat krvácení.

• Neprodleně oznamte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Remsima objeví příznaky nízkého počtu krevních buněk. Tyto příznaky zahrnují přetrvávající horečku, větší sklon ke krvácení nebo tvorbě modřin, malé červené nebo fialové tečky na kůži způsobené krvácením pod kůži, nebo bledost.

Systémová imunitní onemocnění

• U některých pacientů, kterým byl podáván přípravek Remsima, se rozvinuly příznaky systémového imunitního onemocnění zvaného lupus.
• Neprodleně oznamte svému lékaři, pokud se u Vás v průběhu léčby přípravkem Remsima objeví příznaky imunitního onemocnění zvaného lupus. Tyto příznaky zahrnují bolest kloubů nebo vyrážku na tvářích nebo pažích, která je citlivá na sluneční záření.

Děti a dospívající Výše uvedené informace se týkají také dětí a dospívajících. Navíc:

• U některých dětí a dospívajících pacientů, kteří užívali inhibitory TNF, jako je infliximab, se rozvinula nádorová onemocnění, včetně neobvyklých typů, která někdy končila úmrtím.
• Ve srovnání s dospělými se u více dětí používajících infliximab rozvinula infekce.
• Děti musí doporučená očkování dostat před zahájením léčby přípravkem Remsima. Děti mohou v průběhu léčby přípravkem Remsima podstoupit některá očkování, kromě očkování živými vakcínami.

Přípravek Remsima by měl být používán pouze u dětí léčených pro Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu. Tyto děti musí být ve věku 6 let nebo starší.

Pokud si nejste jistý(á), jestli se Vás týká některá z výše uvedených informací, poraďte se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Remsima užívat.

Další léčivé přípravky a Remsima Pacienti, kteří mají infekční onemocnění, již užívají některé z léčivých přípravků k léčbě tohoto onemocnění. Tyto léčivé přípravky mohou způsobovat nežádoucí účinky. Lékař Vám poradí, které z těchto léčivých přípravků musíte i nadále užívat během léčby přípravkem Remsima.

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, a to i o jakýchkoli jiných lécích určených k léčbě Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy nebo psoriázy nebo o lécích vydávaných bez lékařského předpisu, jako jsou např. vitaminy a rostlinné přípravky.

Zejména informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z následujících léčivých přípravků:

• Léky ovlivňující imunitní systém.
• Kineret (který obsahuje anakinru). Remsima a Kineret se nesmí užívat současně.
• Orencia (který obsahuje abatacept). Remsima a Orencia se nesmí užívat současně.

Během používání přípravku Remsima nesmíte být očkován(a) živými vakcínami. Jestliže jste přípravek Remsima používala během těhotenství nebo jestliže přípravek Remsima používáte během kojení, informujte o tom dětského lékaře a ostatní zdravotnické pracovníky, kteří o Vaše dítě pečují, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli očkovací látku.

Pokud si nejste jistý(á), jestli se Vás týká kterákoli z výše uvedených informací, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete přípravek Remsima užívat.

Těhotenství, kojení a plodnost

• Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek používat. Přípravek Remsima lze používat v průběhu těhotenství nebo kojení, pouze pokud to lékař u Vás považuje za zcela nezbytné.

• V průběhu léčby přípravkem Remsima a ještě po dobu 6 měsíců od ukončení léčby byste neměla otěhotnět. Poraďte se se svým lékařem o používání antikoncepce.

• Jestliže Vám byl podáván přípravek Remsima během těhotenství, může mít Vaše dítě vyšší riziko vzniku infekce.

• Je důležité, abyste dětského lékaře i ostatní lékaře informovala o používání přípravku Remsima před tím, než bude Vašemu dítěti podána jakákoli očkovací látka. Jestliže Vám byl podáván přípravek Remsima během těhotenství, podání BCG vakcíny (používané k prevenci tuberkulózy) Vašemu dítěti během 12 měsíců po narození může vést k infekci se závažnými komplikacemi, včetně úmrtí. Živé očkovací látky, jako je BCG vakcína, nesmí být Vašemu dítěti podány během 12 měsíců po narození, pokud dětský lékař nedoporučí jinak. Více informací viz bod o očkování.

• Jestliže kojíte, je důležité, abyste informovala dětského lékaře a další zdravotnické pracovníky o tom, že používáte přípravek Remsima, předtím, než Vaše dítě dostane jakoukoli vakcínu. Živé očkovací látky nesmí být Vašemu dítěti podány během období, kdy kojíte, pokud dětský lékař nedoporučí jinak.

• U kojenců narozených ženám léčeným infliximabem během těhotenství byla hlášená závažná snížení počtu bílých krvinek. Pokud má Vaše dítě nepřetržité horečky nebo infekce, ihned kontaktujte dětského lékaře Vašeho dítěte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Je nepravděpodobné, že by podávání přípravku Remsima ovlivnilo schopnost řízení dopravních prostředků, obsluhování nástrojů nebo strojů. Pokud se po podání přípravku Remsima cítíte unavený(á), máte závrať nebo se necítíte dobře, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje.

Remsima obsahuje sorbitol Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud máte vrozenou nesnášenlivost fruktózy (HFI), což je vzácné genetické onemocnění, nesmí Vám být tento přípravek podán. Pacienti s HFI nejsou schopni rozložit fruktózu, což může způsobit závažné nežádoucí účinky.

Informujte lékaře před zahájením léčby tímto přípravkem, pokud máte (nebo Vaše dítě) HFI nebo pokud Vaše dítě nemůže jíst sladké potraviny nebo pít sladké nápoje, protože to způsobuje pocit na zvracení, zvracení nebo nepříjemné pocity jako nadýmání, žaludeční křeče nebo průjem.

Remsima obsahuje polysorbát 80

• Tento léčivý přípravek obsahuje 1,3 mg polysorbátu 80 v jedné 100mg injekční lahvičce, což odpovídá 0,5 mg/ml, a 4,4 mg polysorbátu 80 v jedné 350mg injekční lahvičce, což odpovídá 0,5 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli známé alergie.

Remsima obsahuje sodík Remsima obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Avšak předtím, než Vám je přípravek Remsima podán, je smíchán s roztokem, který sodík obsahuje. Poraďte se se svým lékařem, pokud jste na dietě s nízkým obsahem sodíku.

3. Jak se bude Remsima podávat

Revmatoidní artritida Obvyklá dávka je 3 mg na kilogram tělesné hmotnosti.

Psoriatická artritida, ankylozující spondylitida (Bechtěrevova choroba), psoriáza, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba Obvyklá dávka je 5 mg na kilogram tělesné hmotnosti.

Jak se Remsima podává

• Přípravek Remsima Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra.
• Lékař nebo sestra připraví léčivý přípravek pro infuzi.
• Léčivý přípravek Vám bude podáván jako infuze (kapací infuze) (po dobu 2 hodin) do jedné z žil na paži. Po třetí léčbě může Váš lékař rozhodnout o podávání Vaší dávky přípravku Remsima po dobu 1 hodiny.
• Během infuze a po dobu 1 až 2 hodin poté budete sledován(a). Jaké množství přípravku Remsima se podává
• O dávce a dávkovacím intervalu přípravku Remsima rozhodne Váš lékař. Bude to záviset na charakteru onemocnění, na tělesné hmotnosti a na Vaší reakci na léčbu přípravkem Remsima.
• Následující tabulka ukazuje, jak často budete obvykle dostávat tento léčivý příprav po první dávce.

Použití u dětí a dospívajících U dětí (ve věku 6 let nebo starších) léčených na Crohnovu chorobu nebo ulcerózní kolitidu je doporučená dávka stejná jako u dospělých.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku Remsima Je velmi nepravděpodobné, že by Vám bylo podáno příliš mnoho přípravku Remsima, protože tento lék podává vždy lékař nebo zdravotní sestra. Nežádoucí účinky po předávkování přípravkem Remsima nejsou známy.

Jestliže jste zapomněl(a) užít nebo vynechal(a) infuzi přípravku Remsima Pokud zapomenete nebo zmeškáte návštěvu pro podání přípravku Remsima, domluvte si novou návštěvu co nejdříve.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina z nich je mírných, až středně závažných. Avšak u některých pacientů se mohou vyskytnout těžké nežádoucí účinky a mohou vyžadovat léčbu. Nežádoucí účinky se mohou projevit i po ukončení léčby přípravkem Remsima.

Kontaktujte neprodleně svého lékaře vždy, když zaznamenáte kterýkoli z následujících příznaků:

• Příznaky alergické reakce, jako jsou otok obličeje, rtů, ústní dutiny nebo krku, které mohou způsobit obtíže při polykání nebo dýchání, kožní vyrážka, kopřivka, otoky rukou, nohou nebo kotníků. Některé z těchto reakcí mohou být těžké nebo život ohrožující. Alergická reakce se může objevit během 2 hodin podání injekce nebo i později. Jiné alergické nežádoucí účinky, které se mohou projevit až do 12 dnů po podání injekce, jsou bolest svalů, horečka, bolest kloubů nebo čelistí, bolest v krku, bolest hlavy.

• Příznaky srdečních obtíží, jako je nepříjemný pocit na hrudi nebo bolest na hrudi, bolest paže, bolest břicha, dušnost, úzkost, točení hlavy, závrať, mdloby, pocení, nauzea (pocit na zvracení), zvracení, chvění nebo bušení v hrudníku, rychlý nebo pomalý tlukot srdce a otoky nohou.

• Příznaky infekce (včetně TBC), jako je horečka, únava, přetrvávající kašel, dušnost, příznaky připomínající chřipku, úbytek tělesné hmotnosti, noční pocení, průjem, rány, nahromadění hnisu ve střevě nebo okolo konečníku (absces), problémy se zuby nebo pocit pálení při močení.

• Možné příznaky rakoviny zahrnující, ale nikoli pouze omezené na otok lymfatických uzlin, snížení tělesné hmotnosti, horečku, neobvyklé uzlíky pod kůží, změny mateřských znamének nebo ve zbarvení kůže, nebo neobvyklé poševní krvácení.

• Příznaky plicních obtíží, jako jsou kašel, dechové potíže nebo pocit tíhy na hrudi.

• Příznaky potíží nervového systému (zahrnující oční potíže), jako jsou příznaky mozkové mrtvice (náhlá necitlivost nebo slabost v obličeji, paži nebo noze, zejména na jedné straně těla; náhlá zmatenost, potíže s mluvením nebo porozuměním; potíže s viděním jedním nebo oběma očima, potíže při chůzi, závrať, ztráta rovnováhy nebo koordinace nebo silná bolest hlavy), epileptické záchvaty, brnění, necitlivost jakékoli části těla nebo slabost rukou nebo nohou, poruchy vidění jako např. dvojité vidění či jiné oční problémy.

• Příznaky jaterních potíží (včetně hepatitidy typu B, pokud jste hepatitidu B již v minulosti měl(a)), jako je zežloutnutí kůže či očí, tmavohnědé zbarvení moči, bolest nebo otok v pravém podžebří, bolest kloubů, kožní vyrážky nebo horečka.

• Příznaky poruchy imunitního systému zvané lupus, jako jsou bolesti kloubů nebo vyrážka na tvářích či pažích, která je citlivá na sluneční záření (lupus) nebo kašel, dušnost, horečka nebo kožní vyrážka (sarkoidóza).

• Příznaky nízkého počtu krevních buněk, jako jsou přetrvávající horečka, větší sklon ke krvácení nebo výskytu modřin, malé červené nebo fialové tečky na kůži, které jsou způsobeny krvácením pod kůži, nebo bledost.

• Příznaky závažných kožních problémů, jako jsou načervenalé tečky vypadající jako terč nebo kruhové skvrny často s centrálními puchýři na trupu, rozsáhlé oblasti olupování a odlupování (exfoliace) kůže, vředy v ústech, krku, nose, na genitáliích a v očích nebo malé pupínky naplněné hnisem, které se mohou šířit po těle. Tyto kožní reakce mohou být doprovázeny horečkou.

Pokud se u Vás objeví kterýkoliv z výše uvedených nežádoucích účinků, kontaktujte neprodleně svého lékaře.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány při léčbě přípravkem Remsima: Velmi časté: mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10

• Bolest žaludku, pocit na zvracení

• Virové infekce, jako např. opar či chřipka

• Záněty horních cest dýchacích, jako je sinusitida (zánět vedlejších nosních dutin)

• Bolest hlavy

• Nežádoucí účinky související s podáním infuze

• Bolest. Časté: mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 10

• Poruchy jaterních funkcí, zvýšení hodnot jaterních enzymů (projeví se při vyšetření krve)

• Plicní nebo hrudní infekce, jako je bronchitida (zánět průdušek) nebo pneumonie (zápal plic)

• Obtížné nebo bolestivé dýchání, bolest na hrudi

• Krvácení v žaludku nebo střevech, průjem, poruchy trávení, pálení žáhy, zácpa

• Kopřivka, svědivá vyrážka nebo suchá kůže

• Problémy s rovnováhou nebo pocit závratě

• Horečka, zvýšené pocení

• Poruchy oběhu, jako je nízký nebo vysoký krevní tlak

• Modřiny, návaly nebo krvácení z nosu, horká kůže, zarudnutí kůže (návaly)

• Pocit únavy či slabosti

• Bakteriální infekce, jako jsou např. otrava krve, abscesy, infekce kůže (celulitida)

• Plísňová infekce kůže

• Problémy s krví, jako např. anemie (chudokrevnost) nebo nízký počet bílých krvinek

• Otoky lymfatických uzlin

• Deprese, poruchy spánku

• Oční problémy zahrnující zarudnutí očí a infekce

• Zrychlení srdečního rytmu (tachykardie) nebo palpitace

• Bolesti kloubů, svalů nebo zad

• Infekce močových cest

• Lupénka, kožní problémy, jako je ekzém a ztráta vlasů

• Reakce v místě vpichu injekce, jako např. bolest, otok, zarudnutí nebo svědění

• Zimnice, hromadění tekutiny pod kůží způsobující otoky

• Pocit znecitlivění nebo pocit brnění. Méně časté: mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 100

• Nedostatečné prokrvení, otoky žil

• Nahromadění krve mimo cévy (hematom) nebo modřiny

• Kožní problémy, jako jsou puchýře, bradavice, neobvyklá zabarvení kůže nebo pigmentace, otoky rtů, nebo zesílení kůže, nebo červená, šupinatá kůže tvořící šupinky

• Těžké alergické reakce (např. anafylaxe, anafylaktický šok), autoimunitní onemocnění zvané lupus, alergické reakce na cizí bílkoviny

• Zhoršené hojení ran

• Otok jater (hepatitida) nebo žlučníku, poškození jater

• Zapomnětlivost, podrážděnost, zmatenost, nervozita

• Oční problémy, včetně rozmazaného, či zhoršeného vidění, oteklé oči nebo ječné zrno

• Nově vzniklé srdeční selhání nebo jeho zhoršení, pomalý srdeční tep

• Mdloby

• Křeče, nervové poruchy

• Perforace (proděravění) střeva nebo blokáda střev, bolest nebo křeče žaludku

• Zduření slinivky (pankreatitida)

• Plísňové infekce, např. kvasinková infekce, nebo plísňová infekce nehtů

• Plicní obtíže (např. otok plic)

• Tekutina kolem plic (pleurální výpotek), zánět vrstev pokrývajících plíce (pleuritida)

• Potíže s dýcháním způsobené zúžením dýchacích cest

• Zánět blány obalující plíce (plicní pleury) způsobující ostrou bolest hrudníku, která se zhoršuje při dýchání (pleuritida)

• Tuberkulóza

• Infekce ledvin

• Nízký počet krevních destiček, příliš mnoho bílých krvinek

• Poševní infekce

• Výsledky krevních testů, které vykazují tvorbu „protilátek“ proti vlastnímu tělu.

• Změny hladin cholesterolu a tuků v krvi.

• Zvýšení tělesné hmotnosti (u většiny pacientů byl přírůstek tělesné hmotnosti malý).

Vzácné: mohou se vyskytnout nejvýše u 1 osoby z 1 000

• Druh rakoviny krve (lymfom)

• Oběhové selhání (nedostatek kyslíku v těle), poruchy prokrvení jako např. zúžení cév

• Zánět mozkových blan (meningitida)

• Infekce z důvodu oslabeného imunitního systému

• Infekční hepatitida B, pokud jste hepatitidou typu B měl(a) v minulosti

• Zánět jater způsobený imunitním systémem (autoimunitní hepatitida)

• Problémy s játry, které způsobují zežloutnutí kůže nebo očí (žloutenka)

• Abnormální otoky nebo růst tkání

• Závažná alergická reakce, která může způsobit ztrátu vědomí a může být život ohrožující (anafylaktický šok)

• Otoky malých cév (vaskulitida)

• Poruchy imunitního systému, které mohou postihovat plíce, kůži a lymfatické uzliny (jako je sarkoidóza)

• Nahromadění imunitních buněk v důsledku zánětlivé odpovědi (granulomatózní léze)

• Ztráta zájmu a emocí

• Těžké kožní problémy, jako např. toxická epidermální nekrolýza, Stevensův–Johnsonův syndrom a akutní generalizovaná exanthematózní pustulóza

• Jiné kožní problémy jako je erythema multiforme, puchýře a olupování kůže nebo vřídky (furunkulóza)

• Závažná nervová onemocnění jako např transverzální myelitida, onemocnění podobné roztroušené skleróze, zánět očního nervu a Guillainův–Barrého syndrom

• Zánět v oku, který může způsobit změny ve vidění, včetně slepoty

• Tekutina v perikardiální dutině – dutině mezi vnějším povrchem a zevním obalem srdce (perikardiální výpotek)

• Těžké plicní obtíže (jako např. intersticiální plicní onemocnění)

• Melanom (typ kožního nádorového onemocnění)

• Rakovina děložního krčku

• Snížení počtu krvinek, včetně těžkého poklesu počtu bílých krvinek.

• Malé červené nebo fialové tečky na kůži způsobené krvácením pod kůži

• Abnormální hodnoty krevní bílkoviny nazývané „komplementární faktor“, která je součástí imunitního systému

• Lichenoidní reakce (svědivá červenofialová kožní vyrážka a/nebo bělavé síťovité kresby na sliznicích).

Není známo: četnost nelze z dostupných údajů určit

• Nádorové onemocnění u dětí a dospělých

• Vzácný druh rakoviny krve, který se vyskytuje většinou u dospívajících chlapců nebo mladých mužů (hepatosplenický T-buněčný lymfom)

• Selhání jater

• Karcinom Merkelových buněk (typ kožního nádorového onemocnění)

• Kaposiho sarkom, vzácné nádorové onemocnění související s infekcí vyvolanou lidským herpesvirem typu 8. Kaposiho sarkom se nejčastěji vyskytuje ve formě fialových skvrn na kůži

• Zhoršení stavu zvaného dermatomyozitida (projevujícího se kožní vyrážkou doprovázenou svalovou slabostí)

• Srdeční infarkt (infarkt myokardu)

• Mozková mrtvice

• Dočasná ztráta zraku během infuze nebo do 2 hodin po infuzi

• Infekce způsobená živou vakcínou z důvodu oslabeného imunitního systému. Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících

• U dětí, které používaly infliximab při Crohnově chorobě, se ukázaly některé odlišnosti v nežádoucích účincích ve srovnání s dospělými, kteří používali infliximab při Crohnově chorobě. Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u dětí, byly: nízký počet červených krvinek (anemie), krev ve stolici, nízké celkový počet bílých krvinek (leukopenie), zarudnutí nebo zčervenání (návaly horka), virové infekce,

• nízké hladiny bílých krvinek, které bojují proti infekci (neutropenie), zlomenina kostí, bakteriální infekce a alergické reakce dýchacích cest.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Remsima uchovávat

Přípravek Remsima bude uchováván zdravotnickými pracovníky. Podmínky pro uchovávání, pokud byste je potřeboval(a) znát, jsou následující:

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za "EXP". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

• Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

• Tento léčivý přípravek může být také uchováván v původní krabičce mimo chladničku při teplotách maximálně až do 30 °C jednorázově po dobu až 15 dnů, avšak nesmí překročit datum doby použitelnosti. V tomto případě přípravek do chladničky znovu nevracejte. Napište novou dobu použitelnosti na krabičku, uveďte den/měsíc/rok. Pokud léčivý přípravek není použit do nové doby použitelnosti nebo doby použitelnosti vytištěné na krabičce, podle toho, co nastane dříve, zlikvidujte ho.

• Po přípravě přípravku Remsima pro infuzi se doporučuje jeho použití co nejdříve (nejpozději do 3 hodin). Avšak pokud je roztok připraven za aseptických podmínek, může být uchováván v chladničce při teplotě od 2 °C – 8 °C po dobu až 60 dní a dodatečně 24 hodin při teplotě 30 °C po vyjmutí z chladničky.

• Nepoužívejte tento přípravek, pokud je jinak zbarvený nebo se v něm objeví částice.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Remsima obsahuje

• Léčivou látkou je infliximab. Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg nebo 350 mg infliximabu a jeden mililitr obsahuje 40 mg infliximabu.
• Pomocnými látkami jsou kyselina octová, trihydrát natrium-acetátu, sorbitol (E 420), polysorbát 80 (E 433), voda pro injekci.

Jak přípravek Remsima vypadá a co obsahuje toto balení Remsima se dodává jako skleněná injekční lahvička obsahující koncentrát pro infuzní roztok. Remsima je čirý až opalizující roztok, bezbarvá až světle hnědá kapalina

Remsima se vyrábí v baleních po 1, 2, 3, 4 nebo 5 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

Výrobce Nuvisan France SARL 2400, Route des Colles, 06410, Biot, Francie

Kymos, SL Ronda De Can Fatjó 7B, Parc Tecnològic del Vallès, Cerdanyola del Vallès, Barcelona, 08290, Španělsko

Midas Pharma GmbH Rheinstraße 49 55218 Ingelheim am Rhein Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 [email protected]

България Celltrion Healthcare Hungary Kft. Teл.: + 36 1 231 0493

Česká republika Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493

Lietuva Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493

Luxembourg/Luxemburg Celltrion Healthcare Belgium BVBA Tél/Tel: + 32 1528 7418 [email protected]

Magyarország Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493

Danmark Celltrion Healthcare Denmark ApS [email protected] Tlf: +45 3535 2989

Deutschland Celltrion Healthcare Deutschland GmbH Tel: + 49 0000000000000000 [email protected]

Eesti Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: +36 1 231 0493 [email protected]

Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111

España Kern Pharma, S.L. Tel: + 34 93 700 25 25

France Celltrion Healthcare France SAS Tel: +33 (0)1 71 25 27 00

Hrvatska OKTAL PHARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6595 777

Ireland Celltrion Healthcare Ireland Limited Tel: +353 1 223 4026 [email protected]

Ísland Celltrion Healthcare Hungary Kft. Sími: +36 1 231 0493 [email protected]

Italia Celltrion Healthcare Italy S.R.L. Tel: +39 0000000000000000 [email protected]

Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: + 357 22741741

Latvija Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493

Malta Mint Health Ltd. Tel: + 356 2093 9800

Nederland Celltrion Healthcare Netherlands B.V. Tel: +31 20 888 7300 [email protected]

Norge Celltrion Healthcare Norway AS [email protected]

Ö sterreich

Astro-Pharma GmbH Tel.: +43 1 97 99 860

Polska Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel.: + 36 1 231 0493

Portugal CELLTRION PORTUGAL, UNIPESSOAL LDA Tel: +351 21 936 8542 [email protected]

România Celltrion Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493

Slovenija OPH Oktal Pharma d.o.o. Tel: + 386 1 519 29 22

Slovenská republika CELLTRION Healthcare Hungary Kft. Tel: + 36 1 231 0493

Suomi/Finland Celltrion Healthcare Finland Oy. Puh/Tel: +358 29 170 7755 [email protected]

Sverige Celltrion Sweden AB [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/YYYY}. Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: https://example.com

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace je určena pouze pro lékaře nebo zdravotnické pracovníky: Pacienti léčeni přípravkem Remsima musí dostat kartu pacienta. Pokyny pro použití a zacházení – podmínky uchovávání Uchovávejte při teplotě 2 °C – 8 °C. Přípravek Remsima může být uchováván při teplotách maximálně až do 30 °C jednorázově po dobu až

• 15 dnů, nesmí ale překročit původní dobu použitelnosti. Nová doba použitelnosti musí být napsána na krabičku. Po vyjmutí z chladničky nesmí být přípravek Remsima do chladničky znovu vrácen. Pokyny pro použití a zacházení – naředění a podání

• V zájmu zlepšení sledovatelnosti biologických léčivých přípravků se má podrobně zaznamenat název a číslo šarže podaného léčivého přípravku.

1. Potřebnou dávku a počet injekčních lahviček přípravku Remsima je třeba vypočítat. Jedna injekční lahvička přípravku Remsima obsahuje buď 100 mg, nebo 350 mg infliximabu. Je třeba vypočítat, jaký bude požadovaný celkový objem koncentrátu přípravku Remsima.
2. Požadovaný objem koncentrátu přípravku Remsima je třeba asepticky odebrat a naředit na objem 250 ml roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Neřeďte koncentrát přípravku Remsima žádným jiným rozpouštědlem. Ředění může být provedeno odebráním objemu ekvivalentního požadovanému objemu koncentrátu přípravku Remsima z roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) v 250ml skleněné láhvi nebo infuzním vaku. Potom se pomalu přidá požadované množství koncentrátu přípravku Remsima do infuzní láhve nebo vaku o objemu 250 ml a jemně se promíchá. Pro objemy větší než 250 ml použijte buď větší infuzní vak (např. 500 ml, 1 000 ml), nebo použijte více 250 ml infuzních vaků tak, aby se zabezpečilo, že koncentrace infuzního roztoku nepřekročí 4 mg/ml. Pokud je naředěný roztok skladován v chladničce, musí být nejprve před krokem 3 (infuze) infuzní roztok ekvilibrován při pokojové teplotě (až do 30 °C) po dobu 3 hodin.
3. Připravený infuzní roztok nesmí být podáván po dobu kratší, než je doporučená doba infuze (viz bod 3). Lze použít pouze infuzní set s in-line vestavěným sterilním, nepyrogenním filtrem s nízkou vazbou bílkovin (velikost pórů 1,2 mikrometru nebo méně). Vzhledem k tomu, že přípravek neobsahuje žádné konzervační látky, doporučuje se podat roztok pro infuzi co nejdříve, nejpozději však do 3 hodin po naředění. Pokud se nepoužije okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nesmí být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud naředění proběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Žádné zbylé množství infuzního roztoku se nesmí uchovávat pro opakované použití.
4. Před podáním je třeba přípravek Remsima vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice nebo není odlišně zabarven. Roztok nesmí být použit, pokud jsou pozorovány viditelné neprůhledné částice, odlišné zabarvení nebo cizí částice.
5. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.