Načítání…
Načítání…
1
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tablety Tolucombi 80 mg/12,5 mg tablety
Jedna tableta 80 mg/12,5 mg obsahuje 114 mg laktosy (ve formě monohydrátu) a 294,08 mg sorbitolu (E420).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA Tableta. Tolucombi 40 mg/12,5 mg tablety: Bílé až téměř bílé nebo růžovobílé na jedné straně a mramorovaně růžové na druhé straně, dvouvrstvé bikonvexní oválné tablety, rozměry tablety 15 mm × 7 mm. Tolucombi 80 mg/12,5 mg tablety: Bílé až téměř bílé nebo růžovobílé na jedné straně a mramorovaně růžové na druhé straně, dvouvrstvé bikonvexní oválné tablety, rozměry tablety 18 mm × 9 mm.
KLINICKÉ ÚDAJE
Tolucombi s fixní kombinací dávek (40 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu a 80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití samotného telmisartanu.
Fixní kombinaci mají užívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.
2
Starší pacienti Úprava dávky není u starších pacientů nutná. Porucha funkce ledvin
Zkušenosti s podáváním pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené, ale nenaznačují nežádoucí účinky na ledviny a úprava dávky není považována za nutnou. Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je vzhledem k hydrochlorothiazidové složce fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací ani dialýzou.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater jater je třeba přípravek Tolucombi podávat opatrně. Dávkování telmisartanu nemá přesáhnout 40 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Tolucombi nebyly u pacientů ve věku do 18 let stanoveny. Použití přípravku Tolucombi u dětí a dospívajících se nedoporučuje.
Způsob podání Tablety přípravku Tolucombi se užívají jednou denně perorálně a mají se spolknout celé s tekutinami. Přípravek Tolucombi lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Současné užívání telmisartan/hydrochlorothiazidu s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
Těhotenství Léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Porucha funkce jater Kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid nesmí být podáván pacientům s cholestázou, biliárními obstrukčními poruchami nebo při těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že telmisartan je převážně vylučován ve žluči. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.
Dále má být kombinace telmisartan/hydrochlorothiazidpodávána opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů
Renovaskulární hypertenze Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku
Renální porucha a transplantace ledvin Kombinaci telmisartan/hydrochlorothiazidnesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním telmisartan/hydrochlorothiazidu u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin existují určité zkušenosti, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít k azotémii navozené podáváním thiazidových diuretik. Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací ani dialýzou.
Pacienti s deplecí objemu a/nebo sodíku Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo zvracením. Tyto stavy, zejména deplece objemu a/nebo sodíku, mají být upraveny před zahájením podávání přípravku Tolucombi. Při užívání hydrochlorothiazidu byly pozorovány izolované případy hyponatrémie doprovázené neurologickými příznaky (nauzea, progresivní dezorientace, apatie).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron
Primární aldosteronismus Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující mechanismem inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání kombinace
telmisartan/hydrochlorothiazid doporučeno. Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií. Metabolické a endokrinní účinky Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypokalémie. Proto je u těchto pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu. Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v přípravku byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikémii nebo k vyvolání manifestní dny. Poruchy elektrolytové rovnováhy Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky mají být ve vhodných intervalech prováděny periodické kontroly sérových elektrolytů. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy (včetně hypokalémie, hyponatrémie a hypochlorémické alkalózy). Varujícími příznaky poruch vodní a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).
Hypokalémie Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů
užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5).
Hyperkalémie Naopak díky blokování receptorů angiotenzinu II (AT1) danému v přípravku telmisartanem může dojít k hyperkalémii. Ačkoliv nebyla u kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid klinicky významná hyperkalémie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík musí být při léčbě kombinací telmisartan/hydrochlorothiazidpodávány rovněž opatrně (viz bod 4.5).
Hypochloremická alkalóza Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
Hyperkalcémie Thiazidy mohou snižovat močové vylučování kalcia a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných tělísek vysadit.
Hypomagnesémie
U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnesémii (viz bod 4.5).
Laktóza, sorbitol a sodík Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Přípravek Tolucombi 40 mg/12,5 mg obsahuje 147,04 mg sorbitolu v jedné tabletě, což při tělesné hmotnosti 29,8 kg odpovídá dávce 5 mg/kg/den. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.
Přípravek Tolucombi 80 mg/12,5 mg obsahuje 294,08 mg sorbitolu v jedné tabletě, což při tělesné hmotnosti 58,8 kg odpovídá dávce 5 mg/kg/den. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně. Pacienti s hmotností 58,8 kg nebo méně, s hereditární intolerancí fruktózy (HIF), nemají užívat tento léčivý přípravek.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
Etnické rozdíly Podobně jako u všech ostatních blokátorů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný při snížení krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.
Ischemická choroba srdeční Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním postižením vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.
Obecné
Efuze cévnatky, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může vyvolat reakce přecitlivělosti, které vedou k efuzi cévnatky s defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a k akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý začátek snížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a objevují se typicky během hodin až týdnů po zahájení podávání léčivého přípravku. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání hydrochlorothiazidu. Je nutno zvážit okamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud se nedaří upravit nitrooční tlak. Rizikové faktory pro vývoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat anamnézu alergie na sulfonamidy nebo penicilin.
Nemelanomové kožní nádory Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)] (viz bod 4.8). Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita hydrochlorothiazidu.
Pacienti užívající hydrochlorothiazid mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají
být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání hydrochlorothiazidu
Akutní respirační toxicita Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Tolucombi vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.
Intestinální angioedém
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Lithium Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo zjištěno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny
Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty). Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).
Jódované kontrastní látky
Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalémii (např. inhibitory ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný). Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li kombinace telmisartan/hydrochlorothiazidpodávána spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsade de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalémie je predispozičním faktorem vzniku torsade de pointes.
antiarytmika třídy I.a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
antiarytmika třídy III. (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
jiná: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vincamin i.v.)
Digitalisové glykosidy Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesémie přispívá ke vzniku digitalisem indukované arytmie (viz bod 4.4).
Digoxin Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu (20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.
Jiná antihypertenziva Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin) Může vzniknout potřeba upravit jejich dávku (viz bod 4.4).
Metformin Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.
Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic.
Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky NSA (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní účinek blokátorů receptoru angiotenzinu II.
Vazopresory (např. norepinefrin) Účinek vazopresorů může být snížen.
Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin) Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.
Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol) Může nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léků, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na allopurinol.
Soli kalcia Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo přípravky zadržující kalcium (např. terapie vitaminem D), má být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávkování případně příslušně upraveno.
Beta-blokátory a diazoxid Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn.
Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Amantadin Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.
Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexat) Thiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky.
Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin. Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy.
| Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).<br><br> |
|---|
Adekvátní údaje o podávání telmisartan/hydrochlorothiazidutěhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči blokátorům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici vůči blokátorům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky. Děti, jejichž matky užívaly blokátory receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během druhého a třetího trimestru může ohrozit feto-placentární perfúzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie. Hydrochlorothiazid nemá být používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúze, bez skutečného vlivu na průběh
Hydrochlorothiazid nemá být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu.
Kojení Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid během kojení, kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte. Hydrochlorothiazid se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zabránit tvorbě mléka. Podávání telmisartanu/hydrochlorothiaziduběhem kojení se nedoporučuje. Pokud je kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid používána během kojení, má být dávka co možná nejnižší. Fertilita Nebyly provedeny žádné studie fertility u člověka s fixní kombinací dávek ani s jednotlivými složkami.
Tolucombi může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při užívání antihypertenzních léčiv, jako je kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid, se může příležitostně objevit závrať, synkopa nebo vertigo.
Pokud se u pacientů tyto nežádoucí příhody vyskytnou, pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení nebo obsluha strojů.
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥1/10 000 až <1/1 000) se může objevit závažný angioedém.
Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u telmisartan/hydrochlorothiazidu byla v randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících 1 471 randomizovaných pacientů
Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p ≤0,05) u telmisartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě telmisartan/hydrochlorothiazidem. Nežádoucí účinky, které byly dříve hlášeny u jedné ze složek, mohou představovat případné nežádoucí účinky přípravku Tolucombi, a to i když nebyly pozorovány v klinických hodnoceních tohoto přípravku.
Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (nemůže být stanoveno z dostupných údajů).
Tabulka 1: Tabulkový přehled nežádoucích účinků (MedDRA) z placebem kontrolovaných studií a po uvedení přípravku na trh
| Třída orgánových systémů dle MedDRA | Nežádoucí účinky | Frekvence | Frekvence | Frekvence |
|---|---|---|---|---|
| Třída orgánových systémů dle MedDRA | Nežádoucí účinky | Telmisartan/ hydrochlorot hiazid | Telmisartana | Hydrochlorothiazid |
| Infekce a infestace | Sepse včetně případů vedoucích k úmrtí | vzácné2 | ||
| Infekce a infestace | Bronchitida | Vzácné | ||
| Infekce a infestace | Faryngitida | Vzácné | ||
| Infekce a infestace | Sinusitida | Vzácné | ||
| Infekce a infestace | Infekce horních cest dýchacích | méně časté | ||
| Infekce a infestace | Infekce močových cest | méně časté | ||
| Infekce a infestace | Cystitida | méně časté | ||
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy) | není známo2 | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Anémie | méně časté | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Eozinofilie | vzácné | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Trombocytopenie | vzácné | vzácné | |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Trombocytopenická purpura | vzácné | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Aplastická anémie | není známo | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Hemolytická anémie | velmi vzácné | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Selhání kostní dřeně | velmi vzácné | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Leukopenie | velmi vzácné | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Agranulocytóza | velmi vzácné | ||
| Poruchy imunitního systému | Anafylaktická reakce | vzácné | ||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | vzácné | velmi vzácné | |
| Hypokalémie | méně časté | velmi časté |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Hyperurikémie | vzácné | časté | |
|---|---|---|---|---|
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Hyponatrémie | vzácné | vzácné | časté |
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Hyperkalémie | méně časté | ||
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Hypoglykémie (u diabetických pacientů) | vzácné | ||
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Hypomagnezémie | časté | ||
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Hyperkalcémie | vzácné | ||
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Hypochloremická alkalóza | velmi vzácné | ||
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Pokles chuti k jídlu | časté | ||
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Hyperlipidémie | velmi časté | ||
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Hyperglykémie | vzácné | ||
| Poruchy metabolismu a výživy<br><br> | Nedostatečná kompenzace diabetu mellitu | vzácné | ||
| Psychiatrické poruchy | Úzkost | méně časté | vzácné | |
| Psychiatrické poruchy | Deprese | vzácné | méně časté | vzácné |
| Psychiatrické poruchy | Insomnie | vzácné | méně časté | |
| Psychiatrické poruchy | Poruchy spánku | vzácné | vzácné | |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Závrať | časté | vzácné | |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Synkopa | méně časté | méně časté | |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Parestezie | méně časté | vzácné | |
| Poruchy nervového systému<br><br> | Somnolence | vzácné | ||
| Poruchy nervového systému<br><br> | Bolest hlavy | vzácné | ||
| Poruchy oka | Poruchy vidění | vzácné | vzácné | vzácné |
| Poruchy oka | Rozmazané vidění | vzácné | ||
| Poruchy oka | Akutní glaukom s uzavřeným úhlem | není známo | ||
| Poruchy oka | Efuze cévnatky | není známo | ||
| Poruchy ucha a labyrintu | Vertigo | méně časté | méně časté | |
| Srdeční poruchy | Tachykardie | méně časté | vzácné | |
| Srdeční poruchy | Arytmie | méně časté | vzácné | |
| Srdeční poruchy | Bradykardie | méně časté | ||
| Cévní poruchy | Hypotenze | méně časté | méně časté | |
| Cévní poruchy | Ortostatická hypotenze | méně časté | méně časté | časté |
| Cévní poruchy | Nekrotizující vaskulitida | velmi vzácné | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Dyspnoe | méně časté | méně časté | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Respirační tíseň | vzácné | velmi vzácné | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Pneumonitida | vzácné | velmi vzácné | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Plicní edém | vzácné | velmi vzácné | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Kašel | méně časté | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Intersticiální plicní nemoc | velmi vzácné1,2 | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy<br><br> | Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4) | velmi vzácné |
| Gastrointestinál ní poruchy<br><br> | Průjem | méně časté | méně časté | časté |
|---|---|---|---|---|
| Gastrointestinál ní poruchy<br><br> | Sucho v ústech | méně časté | vzácné | |
| Gastrointestinál ní poruchy<br><br> | Flatulence | méně časté | méně časté | |
| Gastrointestinál ní poruchy<br><br> | Bolest břicha | vzácné | méně časté | |
| Gastrointestinál ní poruchy<br><br> | Zácpa | vzácné | vzácné | |
| Gastrointestinál ní poruchy<br><br> | Dyspepsie | vzácné | méně časté | |
| Gastrointestinál ní poruchy<br><br> | Zvracení | vzácné | méně časté | časté |
| Gastrointestinál ní poruchy<br><br> | Gastritida | vzácné | ||
| Gastrointestinál ní poruchy<br><br> | Abdominální diskomfort | vzácné | vzácné | |
| Gastrointestinál ní poruchy<br><br> | Nauzea | časté | ||
| Gastrointestinál ní poruchy<br><br> | Pankreatitida | velmi vzácné | ||
| Poruchy jater a žlučových cest | Abnormální jaterní funkce/onemocnění jater | vzácné2 | vzácné2 | |
| Poruchy jater a žlučových cest | Žloutenka | vzácné | ||
| Poruchy jater a žlučových cest | Cholestáza | vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Angioedém (včetně případů vedoucích k úmrtí) | vzácné | vzácné | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Erytém | vzácné | vzácné | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Pruritus | vzácné | méně časté | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Vyrážka | vzácné | méně časté | časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Hyperhidróza | vzácné | méně časté | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Kopřivka | vzácné | vzácné | časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Ekzém | vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Polékový kožní výsev | vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Toxický kožní výsev | vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Lupus-like syndrom (syndrom připomínající lupus) | velmi vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Fotosenzitivní reakce | vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Toxická epidermální nekrolýza | velmi vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Erythema multiforme | není známo | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Bolest zad | méně časté | méně časté | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Svalové spasmy (křeče v dolních končetinách) | méně časté | méně časté | není známo |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Myalgie | méně časté | méně časté | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Artralgie | vzácné | vzácné | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Bolest končetin (bolest dolních končetin) | vzácné | vzácné | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně<br><br> | Bolest šlach (příznaky | vzácné |
| připomínající tendinitidu) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Systémový lupus erythematodes | vzácné1 | velmi vzácné | ||
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Porucha funkce ledvin | méně časté | není známo | |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Akutní selhání ledvin | méně časté | méně časté | |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Glykosurie | vzácné | ||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Erektilní dysfunkce | méně časté | časté | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Bolest na hrudi | méně časté | méně časté | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Onemocnění připomínající chřipku | vzácné | vzácné | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Bolest | vzácné | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Astenie (slabost) | méně časté | není známo | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Pyrexie | není známo | ||
| Vyšetření<br><br> | Zvýšení kyseliny močové v krvi | méně časté | vzácné | |
| Vyšetření<br><br> | Zvýšení kreatininu v krvi | vzácné | méně časté | |
| Vyšetření<br><br> | Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi | vzácné | vzácné | |
| Vyšetření<br><br> | Zvýšení jaterních enzymů | vzácné | vzácné | |
| Vyšetření<br><br> | Snížení hemoglobinu | vzácné |
i telmisartanem. V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Nežádoucí účinky uvedené výše byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.
Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální jaterní funkce/porucha jater Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater z post-marketingových zkušeností s telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností. Sepse Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem. Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1). Intersticiální plicní onemocnění Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena. Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi hydrochlorothiazidem a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a
Intestinální angioedém Po užití blokátorů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny případy intestinálního angioedému (viz bod
4.9 Předávkování
K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Stupeň odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.
Příznaky Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také hlášen výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního selhání. Nadměrná dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie) a hypovolémií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy nadměrné dávky jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmických léčivých přípravků.
Léčba Telmisartan nelze odstranit hemofiltrací ani dialýzou. Pacient má být pečlivě monitorován, léčba má být symptomatická a podpůrná. Péče závisí na časovém úseku, který uplynul od požití a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a objem tekutin.
Tolucombi je kombinací blokátoru receptoru angiotenzinu II - telmisartanu a thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku, než jednotlivé složky v samostatném podání. Tolucombi vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozmezí.
Mechanismus účinku Telmisartan je perorálně účinný a specifický blokátor receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1
(AT1). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter.
Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem. Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství. Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6 - 12 hodin.
Farmakodynamické účinky Léčba esenciální hypertenze Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantní monitorací krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před
následující dávkou léku (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 mg a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).
U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).
Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
Klinická účinnost a bezpečnost Kardiovaskulární prevence Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulárních výsledcích u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (například retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminurií), což představuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) a byli sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku.
Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný
ramiprilu byl 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019 při rozpětí 1,13). Frekvence mortality ze všech příčin byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a 11,8 % u pacientů léčených ramiprilem.
Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5% CI 0,90–1,08), p (non-inferiorita) = 0,0004], primárním cílovém parametru referenční studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.
Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE inhibitory s jinak podobnými kritérii pro zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n = 2954) nebo placebu (n = 2972) a oboje bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen [15,7 % ve skupině telmisartanu a 17,0 % ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81–1,05; p = 0,22)]. Přínos telmisartanu ve srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95% CI 0,76–1,00; p = 0,048)]. Přínos na kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl (poměr rizik 1,03, 95% CI 0,85–1,24).
Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.
Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech příčin. V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin, hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace nedoporučuje.
Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spolehlivosti 1,00– 2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs. pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spolehlivosti 1,14–3,76)]. Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Pro více informací viz výše v bodě „Kardiovaskulární prevence“. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
17
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou
Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi hydrochlorothiazidem a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek hydrochlorothiazidu (≥50,000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí hydrochlorothiazidu: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0–4,9) při vysokých dávkách (~25,000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100,000 mg) (viz též bod 4.4).
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícícm telmisartan/hydrochlorothiazid u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.
Absorpce: Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 - 1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání fixní kombinace je vrcholových hladin hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0–3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %.
Distribuce: Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (>99,5 %), především na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o jeho tkáňové vazbě. Hydrochlorothiazid je z 64 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,83 ± 0,3 l/kg.
Biotransformace: Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky
telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11 % měřené radioaktivity v plazmě. Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny. Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.
Eliminace: Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu v podané dávce (>97 %) vyloučena stolicí cestou biliární sekrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1 500 ml/min. Terminální eliminační poločas byl větší než 20 hodin.
Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250–300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10–15 hodin.
Linearita/nelinearita Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 160 mg není lineární díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících dávkách. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.
Farmakokinetika u specifických populací Starší pacienti Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších se neliší.
Pohlaví Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2–3× vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávky není nutná. Existovala zde tendence k vyšším plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné.
Porucha funkce ledvin
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzinkonvertujícího enzymu a blokátorů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst dusíku močoviny a kreatininu), zvýšení plazmatické reninové aktivity, hypertrofie/hyperplázie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno
19
zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.
Nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na samčí nebo samičí fertilitu. Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak podávání telmisartanu v toxických dávkách má vliv na postnatální vývoj jedinců jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí. U telmisartanu nebyla prokázána mutagenicita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly v některých experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.
Hyprolosa Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Mannitol Meglumin Povidon (K30) Červený oxid železitý (E172) Bezvodý koloidní oxid křemičitý Hydroxid sodný (E524) Natrium-stearyl-fumarát Sorbitol (E420)
Blistry (OPA/Al/PVC fólie//Al fólie): 3 roky Blistry (OPA/Al/PE fólie s vysoušedlem//Al fólie): 2 roky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Blistry (OPA/Al/PVC fólie //Al fólie): 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1 a 100 × 1 tableta v krabičce. Blistry (OPA/Al/PE fólie s vysoušedlem//Al fólie): 14 × 1 a 98 × 1 tableta v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
EU/1/13/821/001
EU/1/13/821/002
EU/1/13/821/003
EU/1/13/821/004
EU/1/13/821/005
EU/1/13/821/006
EU/1/13/821/007
EU/1/13/821/008
EU/1/13/821/009
EU/1/13/821/010
EU/1/13/821/031 Tolucombi 80 mg/12,5 mg tablety
EU/1/13/821/011 EU/1/13/821/012 EU/1/13/821/013 EU/1/13/821/014 EU/1/13/821/015 EU/1/13/821/016 EU/1/13/821/017 EU/1/13/821/018 EU/1/13/821/019 EU/1/13/821/020
Datum první registrace: 13.03.2013 Datum posledního prodloužení registrace: 08.01.2018
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
NÁZEV PŘÍPRAVKU Tolucombi 80 mg/25 mg tablety
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 114 mg laktosy (ve formě monohydrátu) a 294,08 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
LÉKOVÁ FORMA
Tableta. Bílé až žlutobílé na jedné straně a mramorovaně žluté na druhé straně, dvouvrstvé bikonvexní oválné tablety, rozměry tablety 18 mm × 9 mm.
Tolucombi s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití přípravku Tolucombi 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) nebo u dospělých, kteří byli dříve stabilizováni při podání telmisartanu a hydrochlorothiazidu odděleně.
Fixní kombinaci dávek mají užívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.
Tolucombi je k dispozici také v silách 40 mg/12,5 mg a 80 mg/12,5 mg. Starší pacienti Úprava dávky není u starších pacientů nutná. Porucha funkce ledvin
Zkušenosti s podáváním pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené, ale nenaznačují nežádoucí účinky na ledviny a úprava dávky není považována za nutnou. Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 30 ml/min) je vzhledem k hydrochlorothiazidové složce fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací ani dialýzou.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba přípravek Tolucombi podávat opatrně. Dávkování telmisartanu nemá přesáhnout 40 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Tolucombi nebyly u pacientů ve věku do 18 let stanoveny. Použití přípravku Tolucombi u dětí a dospívajících se nedoporučuje.
Způsob podání Tablety přípravku Tolucombi se užívají jednou denně perorálně a mají se spolknout celé s tekutinami. Přípravek Tolucombi lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Současné užívání telmisartan/hydrochlorothiazidu s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
Těhotenství Léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).
Porucha funkce jater Kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid nesmí být podávána pacientům s cholestázou, biliárními obstrukčními poruchami nebo při těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že telmisartan je převážně vylučován ve žluči. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.
Dále má být kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid podávána opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou vyvolat jaterní koma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s telmisartan/hydrochlorothiazidem.
Renovaskulární hypertenze Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku
Renální porucha a transplantace ledvin Kombinaci telmisartan/hydrochlorothiazid nesmí užívat pacienti se těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním telmisartan/hydrochlorothiazidu u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin existují určité zkušenosti s telmisartan/hydrochlorothiazid, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít k azotémii navozené podáváním thiazidových diuretik. Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací ani dialýzou.
Pacienti s deplecí objemu a/nebo sodíku Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo zvracením. Tyto stavy, zejména deplece objemu a/nebo sodíku, mají být upraveny před zahájením podávání přípravku Tolucombi. Při užívání hydrochlorothiazidu byly pozorovány izolované případy hyponatrémie doprovázené neurologickými příznaky (nauzea, progresivní dezorientace, apatie).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.
Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému reninangiotenzin-aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním či u pacientů se závažným renálním onemocněním včetně stenózy renálních arterií), je podání přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).
Primární aldosteronismus Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující mechanismem inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání telmisartan/hydrochlorothiazidu doporučeno.
Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.
Metabolické a endokrinní účinky Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypokalémie. Proto je u těchto pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu.
Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v léčivém přípravku byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých
24
pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikémii nebo k vyvolání manifestní dny.
Poruchy elektrolytové rovnováhy Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky mají být ve vhodných intervalech prováděny periodické kontroly sérových elektrolytů. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy (včetně hypokalémie, hyponatrémie a hypochlorémické alkalózy). Varujícími příznaky poruch vodní a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8).
Hypokalémie Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů
užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5).
Hyperkalémie Naopak díky blokování receptorů angiotenzinu II (AT1) danému v léčivém přípravku telmisartanem může dojít k hyperkalémii. Ačkoliv nebyla u telmisartan/hydrochlorothiazidu klinicky významná hyperkalémie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík musí být při léčbě telmisartan/hydrochlorothiazidem podávány rovněž opatrně (viz bod 4.5).
Hypochloremická alkalóza Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
Hyperkalcémie Thiazidy mohou snižovat močové vylučování kalcia a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných tělísek vysadit.
Hypomagnesémie U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnesémii (viz bod 4.5).
Laktóza, sorbitol a sodík Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje 294,08 mg sorbitolu v jedné tabletě, což při tělesné hmotnosti 58,8 kg odpovídá dávce 5 mg/kg/den. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně. Pacienti s hmotností 58,8 kg nebo méně, s hereditární intolerancí fruktózy (HIF), nemají užívat tento léčivý přípravek.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Etnické rozdíly Podobně jako u všech ostatních blokátorů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný při snížení krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci
stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků. Ischemická choroba srdeční Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním postižením vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Obecné U pacientů s dřívějším výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu nebo i bez něj může dojít k reakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s dřívějším výskytem. Při podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým zářením UVA. Efuze cévnatky, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může vyvolat reakce přecitlivělosti, které vedou k efuzi cévnatky s defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a k akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý začátek snížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a objevují se typicky během hodin až týdnů po zahájení podávání léčivého přípravku. Neléčený akutní glaukom s úzkým úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání hydrochlorothiazidu. Je nutno zvážit okamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud se nedaří upravit nitrooční tlak. Rizikové faktory pro vývoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat anamnézu alergie na sulfonamidy nebo penicilin. Nemelanomové kožní nádory Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)] (viz bod 4.8). Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita hydrochlorothiazidu. Pacienti užívající hydrochlorothiazid mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání hydrochlorothiazidu má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8). Akutní respirační toxicita Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Tolucombi vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS. Intestinální angioedém
Lithium Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo zjištěno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny
Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty). Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).
Jódované kontrastní látky
Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalémii (např. inhibitory ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný). Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací hydrochlorothiazid-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).
Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid podávána spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsade de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalémie je predispozičním faktorem vzniku torsade de pointes.
Digitalisové glykosidy Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesémie přispívá ke vzniku digitalisem indukované arytmie (viz bod 4.4).
Digoxin Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu (20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.
Jiná antihypertenziva Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.
27
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin) Může vzniknout potřeba upravit jejich dávku (viz bod 4.4).
Metformin Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.
Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic.
Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky NSA (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní účinek blokátorů receptoru angiotenzinu II.
Vazopresory (např. norepinefrin) Účinek vazopresorů může být snížen.
Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin) Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.
Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol) Může nastat potřeba úpravy dávky urikosurických léků, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na allopurinol.
Soli kalcia Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo přípravky zadržující kalcium (např. terapie vitaminem D), má být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávka případně příslušně upravena.
Beta-blokátory a diazoxid Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn.
Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.
Amantadin
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu. Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexat) Thiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky. Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin. Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy.
| Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).<br><br> |
|---|
Adekvátní údaje o podávání telmisartan/hydrochlorothiazidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči blokátorům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici vůči blokátorům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky. Děti, jejichž matky užívaly blokátory receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde
K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během druhého a třetího trimestru může ohrozit feto-placentární perfúzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie. Hydrochlorothiazid nemá být používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúze, bez skutečného vlivu na průběh
Hydrochlorothiazid nemá být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu.
Kojení Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartan/hydrochlorothiazidu během kojení, kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně
narozeného dítěte. Hydrochlorothiazid se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zabránit tvorbě mléka. Podávání telmisartan/hydrochlorothiazidu během kojení se nedoporučuje. Pokud je kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid používána během kojení, má být dávka co možná nejnižší. Fertilita Nebyly provedeny žádné studie fertility u člověka s fixní kombinací dávek ani s jednotlivými složkami. V předklinických studiích nebyly u telmisartanu a hydrochlorothiazidu pozorovány žádné účinky na samčí nebo samičí fertilitu.
Tolucombi může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při užívání antihypertenzních léčiv, jako je kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid, se může příležitostně objevit závrať, synkopa nebo vertigo.
Pokud se u pacientů tyto nežádoucí příhody vyskytnou, pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení nebo obsluha strojů.
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥1/10 000 až <1/1 000) se může objevit závažný angioedém.
Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u telmisartan/hydrochlorothiazidu 80 mg/25 mg byla srovnatelná s telmisartan/hydrochlorothiazidem 80 mg/12,5 mg. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p ≤0,05) u telmisartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě telmisartan/hydrochlorothiazidem. Nežádoucí účinky, které byly dříve hlášeny u jedné ze složek, mohou představovat případné nežádoucí účinky přípravku Tolucombi, a to i když nebyly pozorovány v klinických hodnoceních tohoto přípravku. Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (nemůže být stanoveno z dostupných údajů). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třída orgánových systémů dle MedDRA | Nežádoucí účinky | Frekvence | Frekvence | Frekvence |
|---|---|---|---|---|
| Třída orgánových systémů dle MedDRA | Nežádoucí účinky | Telmisartan/ hydrochlorot hiazide | Telmisartana | Hydrochlorothiazid |
| Infekce a infestace<br><br> | Sepse včetně případů vedoucích k úmrtí | vzácné2 | ||
| Infekce a infestace<br><br> | Bronchitida | vzácné | ||
| Infekce a infestace<br><br> | Faryngitida | vzácné | ||
| Infekce a infestace<br><br> | Sinusitida | vzácné | ||
| Infekce a infestace<br><br> | Infekce horních cest dýchacích | méně časté | ||
| Infekce a infestace<br><br> | Infekce močových cest | méně časté | ||
| Infekce a infestace<br><br> | Cystitida | méně časté | ||
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy) | není známo2 | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Anémie | méně časté | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Eozinofilie | vzácné | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Trombocytopenie | vzácné | vzácné | |
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Trombocytopenická purpura | vzácné | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Aplastická anémie | není známo | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Hemolytická anémie | velmi vzácné | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Selhání kostní dřeně | velmi vzácné | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Leukopenie | velmi vzácné | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému<br><br> | Agranulocytóza | velmi vzácné | ||
| Poruchy imunitního systému | Anafylaktická reakce | vzácné | ||
| Poruchy imunitního systému | Hypersenzitivita | vzácné | velmi vzácné | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hypokalémie | méně časté | velmi časté | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hyperurikémie | vzácné | časté | |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hyponatrémie | vzácné | vzácné | časté |
| Poruchy metabolismu a výživy | Hyperkalémie | méně časté | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Hypoglykémie (u diabetických pacientů) | vzácné | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Hypomagnezémie | časté | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Hyperkalcémie | vzácné | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Hypochloremická alkalóza | velmi vzácné | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Pokles chuti k jídlu | časté | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Hyperlipidémie | velmi časté | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | Hyperglykémie | vzácné |
| Nedostatečná kompenzace diabetu mellitu | vzácné | |||
|---|---|---|---|---|
| Psychiatrické poruchy<br><br> | Úzkost | méně časté | vzácné | |
| Psychiatrické poruchy<br><br> | Deprese | vzácné | méně časté | vzácné |
| Psychiatrické poruchy<br><br> | Insomnie | vzácné | méně časté | |
| Psychiatrické poruchy<br><br> | Poruchy spánku | vzácné | vzácné | |
| Poruchy nervového systému | Závrať | časté | vzácné | |
| Poruchy nervového systému | Synkopa | méně časté | méně časté | |
| Poruchy nervového systému | Parestezie | méně časté | vzácné | |
| Poruchy nervového systému | Somnolence | vzácné | ||
| Poruchy nervového systému | Bolest hlavy | vzácné | ||
| Poruchy oka | Poruchy vidění | vzácné | vzácné | vzácné |
| Poruchy oka | Rozmazané vidění | vzácné | ||
| Poruchy oka | Akutní glaukom s uzavřeným úhlem | není známo | ||
| Poruchy oka | Efuze cévnatky | není známo | ||
| Poruchy ucha a labyrintu | Vertigo | méně časté | méně časté | |
| Srdeční poruchy | Tachykardie | méně časté | vzácné | |
| Srdeční poruchy | Arytmie | méně časté | vzácné | |
| Srdeční poruchy | Bradykardie | méně časté | ||
| Cévní poruchy | Hypotenze | méně časté | méně časté | |
| Cévní poruchy | Ortostatická hypotenze | méně časté | méně časté | časté |
| Cévní poruchy | Nekrotizující vaskulitida | velmi vzácné | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Dyspnoe | méně časté | méně časté | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Respirační tíseň | vzácné | velmi vzácné | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Pneumonitida | vzácné | velmi vzácné | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Plicní edém | vzácné | velmi vzácné | |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Kašel | méně časté | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Intersticiální plicní nemoc | velmi vzácné1,2 | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4) | velmi vzácné | ||
| Gastrointestinál ní poruchy | Průjem | méně časté | méně časté | časté |
| Gastrointestinál ní poruchy | Sucho v ústech | méně časté | vzácné | |
| Gastrointestinál ní poruchy | Flatulence | méně časté | méně časté | |
| Gastrointestinál ní poruchy | Bolest břicha | vzácné | méně časté | |
| Gastrointestinál ní poruchy | Zácpa | vzácné | vzácné | |
| Gastrointestinál ní poruchy | Dyspepsie | vzácné | méně časté | |
| Gastrointestinál ní poruchy | Zvracení | vzácné | méně časté | časté |
| Gastrointestinál ní poruchy | Gastritida | vzácné | ||
| Gastrointestinál ní poruchy | Abdominální diskomfort | vzácné | vzácné | |
| Gastrointestinál ní poruchy | Nauzea | časté | ||
| Gastrointestinál ní poruchy | Pankreatitida | velmi vzácné |
| Poruchy jater a žlučových cest | Abnormální jaterní funkce/onemocnění jater | vzácné2 | vzácné2 | |
|---|---|---|---|---|
| Poruchy jater a žlučových cest | Žloutenka | vzácné | ||
| Poruchy jater a žlučových cest | Cholestáza | vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Angioedém (včetně případů vedoucích k úmrtí) | vzácné | vzácné | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Erytém | vzácné | vzácné | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Pruritus | vzácné | méně časté | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Vyrážka | vzácné | méně časté | časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Hyperhidróza | vzácné | méně časté | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Kopřivka | vzácné | vzácné | časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Ekzém | vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Polékový kožní výsev | vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Toxický kožní výsev | vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Lupus-like syndrom (syndrom připomínající lupus) | velmi vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Fotosenzitivní reakce | vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Toxická epidermální nekrolýza | velmi vzácné | ||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně<br><br> | Erythema multiforme | není známo | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest zad | méně časté | méně časté | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Svalové spasmy (křeče v dolních končetinách) | méně časté | méně časté | není známo |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Myalgie | méně časté | méně časté | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Artralgie | vzácné | vzácné | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest končetin (bolest dolních končetin) | vzácné | vzácné | |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolest šlach (příznaky připomínající tendinitidu) | vzácné | ||
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Systémový lupus erythematodes | vzácné1 | velmi vzácné | |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Porucha funkce ledvin | méně časté | není známo | |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Akutní selhání ledvin | méně časté | méně časté | |
| Poruchy ledvin a močových cest<br><br> | Glykosurie | vzácné | ||
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | Erektilní dysfunkce | méně časté | časté | |
| Bolest na hrudi | méně časté | méně časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Onemocnění připomínající chřipku | vzácné | vzácné | |
|---|---|---|---|---|
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Bolest | vzácné | ||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Astenie (slabost) | méně časté | není známo | |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace<br><br> | Pyrexie | není známo | ||
| Vyšetření<br><br> | Zvýšení kyseliny močové v krvi | méně časté | vzácné | |
| Vyšetření<br><br> | Zvýšení kreatininu v krvi | vzácné | méně časté | |
| Vyšetření<br><br> | Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi | vzácné | vzácné | |
| Vyšetření<br><br> | Zvýšení jaterních enzymů | vzácné | vzácné | |
| Vyšetření<br><br> | Snížení hemoglobinu | vzácné |
1 Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh. 2 Podrobnější informace jsou uvedeny níže v příslušných podbodech. a Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem
i telmisartanem. V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Nežádoucí účinky uvedené výše byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.
Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální jaterní funkce/porucha jater Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater z post-marketingových zkušeností s telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností. Sepse Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem. Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1). Intersticiální plicní onemocnění Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena. Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi hydrochlorothiazidem a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a
Intestinální angioedém Po užití antagonistů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny případy intestinálního angioedému (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Stupeň odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.
Příznaky Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také hlášen výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního selhání. Nadměrná dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie) a hypovolémií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy nadměrné dávky jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmických léčivých přípravků.
Léčba Telmisartan nelze odstranit hemofiltrací ani dialýzou. Pacient má být pečlivě monitorován, léčba má být symptomatická a podpůrná. Péče závisí na časovém úseku, který uplynul od požití a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a objem tekutin.
Farmakoterapeutická skupina: Blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) a diuretika, ATC kód: C09DA07
Tolucombi je kombinací blokátoru receptoru angiotenzinu II - telmisartanu a thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku, než jednotlivé složky v samostatném podání. Tolucombi vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím rozmezí.
Mechanismus účinku Telmisartan je perorálně účinný a specifický blokátor receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1 (AT1). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem. Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.
Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství. Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním
hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6 - 12 hodin.
Farmakodynamické účinky Léčba esenciální hypertenze Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantní monitorací krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou léku (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 mg a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).
Ve dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii (n = 687 pacientů k hodnocení účinnosti) byl u subjektů, kteří neodpovídali na léčbu kombinací 80 mg/12,5 mg, prokázán přírůstek účinku na snížení krevního tlaku při podávání kombinace 80 mg/25 mg, a to ve výši 2,7/1,6 mmHg (rozdíl adjustovaného průměru změn od výchozích hodnot systolického a diastolického krevního tlaku, STK/DTK). V následující studii s kombinací 80 mg/25 mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo k celkovému snížení o 11,5/9,9 mmHg (STK/DTK).
Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu. V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin.
Klinická účinnost a bezpečnost Kardiovaskulární prevence Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulárních výsledcích u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (například retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminurií), což představuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) a byli sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku.
Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný
ramiprilu byl 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019 při rozpětí 1,13). Frekvence mortality ze všech příčin byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a 11,8 % u pacientů léčených ramiprilem.
Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném sekundárním cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní mozkové příhody [0,99 (97,5% CI 0,90–1,08), p (non-inferiorita) = 0,0004], primárním cílovém parametru referenční studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.
Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE inhibitory s jinak podobnými kritérii pro zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n = 2954) nebo placebu (n = 2972) a oboje bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen [15,7 % ve skupině telmisartanu a 17,0 % ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81–1,05; p = 0,22)]. Přínos telmisartanu ve srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95% CI 0,76–1,00; p = 0,048)]. Přínos na kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl (poměr rizik 1,03, 95% CI 0,85–1,24).
Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.
Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech příčin. V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin, hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace nedoporučuje.
Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval spolehlivosti 1,00 2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs. pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval spolehlivosti 1,14–3,76)]. Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Pro více informací viz výše v bodě „Kardiovaskulární prevence“. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotenzin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
37
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/hydrochlorothiazid na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou v současné době známé.
Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi hydrochlorothiazidem a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek hydrochlorothiazidu (≥50,000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí hydrochlorothiazidu: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0- 4,9) při vysokých dávkách (~25,000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100,000 mg) (viz též bod 4.4).
Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím telmisartan/hydrochlorothiazid u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.
Absorpce: Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5–1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání fixní kombinace je vrcholových hladin hydrochlorothiazidu dosaženo přibližně za 1,0–3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %.
Distribuce: Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (>99,5 %), především na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o jeho tkáňové vazbě. Hydrochlorothiazid je z 64 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,8±0,3 l/kg.
Biotransformace: Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky
telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11 % měřené radioaktivity v plazmě. Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny. Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.
Eliminace: Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu
Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250–300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10–15 hodin.
Linearita/nelinearita Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 160 mg není lineární díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících dávkách. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.
Farmakokinetika u specifických populací Starší pacienti Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších se neliší.
Pohlaví Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2–3× vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Existovala zde tendence k vyšším plazmatickým koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné. Porucha funkce ledvin
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti S fixní kombinací dávek 80 mg/25 mg nebyly provedeny žádné dodatečné předklinické studie.
Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzinkonvertujícího enzymu a blokátorů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst dusíku močoviny
39
a kreatininu), zvýšení plazmatické reninové aktivity, hypertrofie/hyperplázie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu. Nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na samčí nebo samičí fertilitu.
Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak podávání telmisartanu v toxických dávkách má vliv na postnatální vývoj jedinců jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí. U telmisartanu nebyla prokázána mutagenicita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly v některých experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.
Hyprolosa Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Mannitol Meglumin Povidon (K30) Bezvodý koloidní oxid křemičitý Hydroxid sodný (E524) Natrium-stearyl-fumarát Sorbitol (E420) Žlutý oxid železitý (E172)
Blistry (OPA/Al/PVC fólie //Al fólie): 3 roky Blistry (OPA/Al/PE fólie s vysoušedlem//Al fólie): 2 roky
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Blistry (OPA/Al/PVC fólie //Al fólie): 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1 a 100 × 1 tableta v krabičce. Blistry (OPA/Al/PE fólie s vysoušedlem//Al fólie): 14 × 1 a 98 × 1 tableta v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
EU/1/13/821/021 EU/1/13/821/022 EU/1/13/821/023 EU/1/13/821/024 EU/1/13/821/025 EU/1/13/821/026 EU/1/13/821/027 EU/1/13/821/028 EU/1/13/821/029 EU/1/13/821/030 EU/1/13/821/033
Datum první registrace: 13.03.2013 Datum posledního prodloužení registrace: 08.01.2018
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
41
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží KRKA-POLSKA Sp. z. o.o. ul. Równoległa 5 02-235 Warszawa Polsko
KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovinsko
TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann- Straße 5 27472 Cuxhaven Německo
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik (RMP)
Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) a aktualizovaného RMP, je možné je předložit současně.
Aktualizovaný RMP se předkládá do schváleného termínu výborem CHMP.
43
| ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tablety telmisartan/hydrochlorothiazid
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tableta obsahuje 40 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje monohydrát laktosy a sorbitol (E420). Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tableta. Blistr (OPA/Al/PVC fólie //Al fólie):
14 × 1 tableta 28 × 1 tableta 30 × 1 tableta 56 × 1 tableta 60 × 1 tableta 84 × 1 tableta 90 × 1 tableta 98 × 1 tableta 100 × 1 tableta
Blistr (OPA/Al/PE fólie s vysoušedlem//Al fólie):
14 × 1 tableta 98 × 1 tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/13/821/001
EU/1/13/821/002
EU/1/13/821/003
EU/1/13/821/004
EU/1/13/821/005
EU/1/13/821/006
EU/1/13/821/007
EU/1/13/821/008
EU/1/13/821/009
EU/1/13/821/010
EU/1/13/821/031
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
tolucombi 40 mg/12,5 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
48
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tablety telmisartan/hydrochlorothiazid
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
KRKA
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Jen na blistrech se 7 tabletami PO ÚT ST ČT PÁ
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tablety telmisartan/hydrochlorothiazid
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje monohydrát laktosy a sorbitol (E420). Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tableta. Blistr (OPA/Al/PVC fólie //Al fólie):
14 × 1 tableta 28 × 1 tableta 30 × 1 tableta 56 × 1 tableta 60 × 1 tableta 84 × 1 tableta 90 × 1 tableta 98 × 1 tableta 100 × 1 tableta
Blistr (OPA/Al/PE fólie s vysoušedlem//Al fólie):
14 × 1 tableta 98 × 1 tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/13/821/011
EU/1/13/821/012
EU/1/13/821/013
EU/1/13/821/014
EU/1/13/821/015
EU/1/13/821/016
EU/1/13/821/017
EU/1/13/821/018
EU/1/13/821/019
EU/1/13/821/020
EU/1/13/821/032
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
tolucombi 80 mg/12,5 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
52
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC SN NN
Tolucombi 80 mg/12,5 mg tablety telmisartan/hydrochlorothiazid
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
KRKA
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Jen na blistrech se 7 tabletami PO ÚT ST ČT PÁ SO NE
Tolucombi 80 mg/25 mg tablety telmisartan/hydrochlorothiazid
| 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK |
|---|
Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu.
| 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK |
|---|
Obsahuje monohydrát laktosy a sorbitol (E420). Další informace naleznete v příbalové informaci.
| 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ |
|---|
Tableta. Blistr (OPA/Al/PVC fólie //Al fólie):
14 × 1 tableta 28 × 1 tableta 30 × 1 tableta 56 × 1 tableta 60 × 1 tableta 84 × 1 tableta 90 × 1 tableta 98 × 1 tableta 100 × 1 tableta
Blistr (OPA/Al/PE fólie s vysoušedlem//Al fólie):
14 × 1 tableta 98 × 1 tableta
| 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ |
|---|
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.
| 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ |
|---|
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
| 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ |
|---|
| 8. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ |
|---|
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
| 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ |
|---|
| 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
| 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA |
|---|
EU/1/13/821/021
EU/1/13/821/022
EU/1/13/821/023
EU/1/13/821/024
EU/1/13/821/025
EU/1/13/821/026
EU/1/13/821/027
EU/1/13/821/028
EU/1/13/821/029
EU/1/13/821/030
EU/1/13/821/033
| 13. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ |
|---|
| 15. NÁVOD K POUŽITÍ |
|---|
| 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU |
|---|
tolucombi 80 mg/25 mg
| 17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD |
|---|
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
| 18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM |
|---|
PC
| MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR |
|---|
| 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU |
|---|
Tolucombi 80 mg/25 mg tablety telmisartan/hydrochlorothiazid
| 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI |
|---|
KRKA
| 3. POUŽITELNOST |
|---|
EXP
| 4. ČÍSLO ŠARŽE |
|---|
Lot
| 5. JINÉ |
|---|
Jen na blistrech se 7 tabletami PO ÚT ST ČT PÁ
SO NE
58
Příbalová informace: informace pro uživatele
Tolucombi 40 mg/12,5 mg tablety Tolucombi 80 mg/12,5 mg tablety Tolucombi 80 mg/25 mg tablety telmisartan/hydrochlorothiazid
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Tolucombi je kombinace dvou léčivých látek, telmisartanu a hydrochlorothiazidu v jedné tabletě. Obě tyto látky pomáhají upravit vysoký krevní tlak.
Pokud se vysoký krevní tlak neléčí, může navodit poškození krevních cév v řadě orgánů, které může někdy vést k srdeční příhodě, selhání srdce nebo ledvin, mozkové mrtvici nebo slepotě. Až do vzniku těchto stavů pacient obvykle žádné příznaky vysokého krevního tlaku nepozoruje. Proto je pravidelné sledování krevního tlaku důležité k ověření, zda jsou jeho hodnoty v normálním rozmezí.
Tolucombi (40 mg/12,5 mg, 80 mg/12,5 mg) je používán k léčbě vysokého krevního tlaku (esenciální hypertenze) u dospělých pacientů, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven při použití samotného telmisartanu. Tolucombi (80 mg/25 mg) je používán k léčbě vysokého krevního tlaku (esenciální hypertenze) u dospělých pacientů, u kterých není krevní tlak dostatečně upraven při použití přípravku Tolucombi 80 mg/12,5 mg nebo u pacientů, kteří byli předtím léčeni telmisartanem a hydrochlorothiazidem, podávanými samostatně.
jestliže jste alergický(á) na telmisartan nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
60
jestliže jste alergický(á) na hydrochlorothiazid nebo na léky příbuzné sulfonamidům.
jestliže jste více než 3 měsíce těhotná. (Také je lepší vyhnout se užívání přípravku Tolucombi v časném těhotenství – viz bod Těhotenství.)
jestliže máte těžkou poruchu funkce jater jako je cholestáza nebo obstrukce žlučových cest (obtíže s odtokem žluči z jater a ze žlučníku) nebo jinou poruchou.
jestliže máte těžké onemocnění ledvin nebo anurii (vyloučíte méně než 100 ml moči denně).
jestliže Váš lékař určí, že máte nízkou hladinu draslíku nebo vysokou hladinu vápníku v krvi, která se léčbou nezlepšila.
pokud máte cukrovku (diabetes) nebo poruchu funkce ledvin a jste léčen(a) přípravkem ke snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren.
Pokud se Vás týká některá z výše uvedených skutečností, informujte o tom svého lékaře nebo lékárníka před užitím přípravku Tolucombi.
Upozornění a opatření Před užitím přípravku Tolucombi informujte svého lékaře, pokud trpíte nebo jste trpěl(a) jakýmkoli z následně uvedených stavů nebo onemocnění:
Před užitím přípravku Tolucombi se poraďte se svým lékařem, jestliže užíváte:
některý z následujících přípravků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:
inhibitor ACE (například enalapril, lisinopril, ramipril), a to zejména pokud máte problémy s ledvinami související s diabetem.
aliskiren. Váš lékař může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství elektrolytů (např. draslíku) v krvi. Viz také informace v bodě „Neužívejte Tolucombi“.
jestliže užíváte digoxin.
jestliže jste v minulosti při užívání hydrochlorothiazidu měl(a) dechové nebo plicní obtíže (včetně zánětu nebo tekutiny v plicích). Pokud se u Vás po užití přípravku Tolucombi objeví závažná dušnost nebo potíže s dýcháním, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.
Poraďte se se svým lékařem, jestliže se u Vás po užití přípravku Tolucombi objeví bolest břicha, pocit na zvracení, zvracení nebo průjem. Váš lékař rozhodne o další léčbě. Nepřestávejte užívat přípravek Tolucombi bez porady s lékařem.
Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Podávání přípravku Tolucombi se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí se užívat, jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může způsobit závažné poškození dítěte, pokud se užívá v tomto období (viz bod Těhotenství).
Jestliže Vás čeká chirurgická operace nebo narkóza, musíte informovat lékaře o tom, že užíváte přípravek Tolucombi.
Tolucombi může být méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černošské rasy. Děti a dospívající Použití přípravku Tolucombi u dětí a dospívajících ve věku do 18 let se nedoporučuje. Další léčivé přípravky a Tolucombi Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval(a) nebo které možná budete užívat. Váš lékař bude možná potřebovat změnit dávkování některých přípravků nebo bude nutné přijmout jiná opatření. V určitých případech je třeba ukončit užívání některých léků. Při podávání současně s přípravkem Tolucombi to platí zejména o přípravcích, které jsou uvedeny v následujícím seznamu:
Léky obsahující lithium, které se užívají k léčbě některých typů deprese.
Léky spojené s nízkou hladinou draslíku v krvi (s hypokalémií), jako jsou jiné močopudné léky (diuretika), projímadla (například ricinový olej), kortikosteroidy (například prednison), hormon ACTH, amfotericin (lék proti plísním), karbenoxolon (užívaný k léčbě vředů v ústech), sodná sůl penicilinu G (antibiotikum), kyselina salicylová a od ní odvozené přípravky.
jódované kontrastní látky, které se používají při vyšetření pomocí snímkování.
Léky, které mohou zvýšit hladinu draslíku v krvi - draslík šetřící močopudné léky (diuretika), přípravky doplňující draslík, náhražky soli obsahující draslík, inhibitory ACE, cyklosporin (imunitu potlačující lék) a další léčivé přípravky jako je heparin sodný (přípravek působící proti srážení krve).
Léky, které jsou ovlivněny změnami hladiny draslíku v krvi, jako jsou léky užívané při onemocnění srdce (například digoxin), nebo léky užívané ke kontrole srdečního rytmu (například chinidin, disopyramid, amiodaron, sotalol), léky užívané u mentálních poruch (například thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin) a jiné léky, jako určitá antibiotika (například sparfloxacin, pentamidin), nebo určité léky užívané při léčbě alergických reakcí (například terfenadin).
Léky používané při léčbě diabetu (inzuliny nebo perorální přípravky, jako je metformin).
Cholestyramin a kolestipol, tj. léky ke snížení hladiny tuků v krvi.
Léky zvyšující krevní tlak, jako je noradrenalin.
Léky uvolňující svalové napětí, jako je tubokurarin.
Léky doplňující přísun vápníku a vitamínu D.
Anticholinergní léky (léky používané k léčbě řady onemocnění, jako jsou křeče v oblasti trávicího traktu, bolestivé stahy močového měchýře, astma, kinetóza - nevolnost při jízdě dopravními prostředky, bolestivé svalové stahy, Parkinsonova nemoc, nebo jako pomocné léky při anestezii), například atropin a biperiden.
62
Tolucombi může zvýraznit účinek jiných léků ke snížení krevního tlaku nebo léků, které mají potenciál krevní tlak snižovat (např. baklofen, amifostin). Krevní tlak může být dále snížen alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy. Můžete to pocítit jako závrať, když vstanete. Pokud při užívání přípravku Tolucombi nastane potřeba přizpůsobit dávku jiného léku, musíte se poradit s lékařem.
Účinek přípravku Tolucombi může být omezen při současném užívání léků ze skupiny NSA (jde o tzv. nesteroidní protizánětlivé léky, například kyselina acetylsalicylová nebo ibuprofen).
Tolucombi lze užívat spolu s jídlem nebo bez jídla. Vyhněte se konzumaci alkoholu, dokud se neporadíte s lékařem. Požití alkoholu může vést k výraznějšímu poklesu krevního tlaku a/nebo ke zvýšení rizika vzniku závratí či mdloby.
Těhotenství Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Lékař Vám obvykle poradí přestat s užíváním přípravku Tolucombi dříve než otěhotníte nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná a doporučí užívat jiný lék místo přípravku Tolucombi. Tolucombi se nedoporučuje během těhotenství a nesmí se užívat, jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce, protože může v období po třetím měsíci těhotenství způsobit při užívání závažné poškození dítěte.
Kojení Poraďte se s lékařem, pokud kojíte nebo začínáte s kojením. Tolucombi se nedoporučuje u kojících matek a lékař Vám zřejmě zvolí jinou léčbu, pokud si budete přát kojit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Někteří lidé mohou při užívání přípravku Tolucombi cítit závrať, omdlévat nebo mít pocit, že se vše kolem nich točí. Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z těchto nežádoucích účinků, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje.
Tolucombi obsahuje mléčný cukr (laktózu), sorbitol a sodík Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Tolucombi 40 mg/12,5 mg obsahuje 147,04 mg sorbitolu v jedné tabletě, což při tělesné hmotnosti 29,8 kg odpovídá dávce 5 mg/kg/den.
Tolucombi 80 mg/12,5 mg a Tolucombi 80 mg/25 mg obsahují 294,08 mg sorbitolu v jedné tabletě, což při tělesné hmotnosti 58,8 kg odpovídá dávce 5 mg/kg/den. Pacienti s hmotností 58,8 kg nebo méně musí vzít na vědomí, že sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte (nebo Vaše dítě nesnáší) některé cukry nebo pokud máte diagnostikovanou vrozenou nesnášenlivost fruktózy, což je vzácné genetické onemocnění, při kterém pacienti nejsou schopni rozložit fruktózu, informujte svého lékaře, než užijete (nebo je Vašemu dítěti podán) tento léčivý přípravek.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.
Doporučená dávka přípravku Tolucombi je jedna tableta denně. Snažte se užívat tabletu každý den ve stejnou dobu. Tolucombi můžete užívat spolu s jídlem i bez jídla. Tablety polykejte celé a zapíjejte je vodou nebo jiným nealkoholickým nápojem. Pokud lékař neurčí jinak, je důležité užívat Tolucombi každý den.
Pokud Vaše játra nepracují správně, obvyklá dávka nemá překročit 40 mg telmisartanu jednou denně. Jestliže jste užil(a) více Tolucombi, než jste měl(a) Pokud nedopatřením užijete příliš mnoho tablet, mohou se objevit příznaky, jako je nízký krevní tlak a rychlý srdeční tep. Též byl hlášen pomalý srdeční tep, závratě, zvracení, pokles funkce ledvin až selhání funkce ledvin. Z důvodu obsahu hydrochlorothiazidové složky může dojít též k významnému snížení krevního tlaku a krevní hladiny draslíku, což může vyvolat pocit na zvracení, spavost a svalové křeče a/nebo nepravidelný srdeční tep spojený se současným užíváním léčivých přípravků jako je digitalis nebo některé antiarytmické léčby. Poraďte se ihned s lékařem, lékárníkem, nebo na nejbližším pohotovostním oddělení nemocnice. Jestliže jste zapomněl(a) užít Tolucombi Pokud zapomenete užít pravidelnou dávku léku, nemějte obavy. Užijte ji ihned, jakmile si to uvědomíte, a poté pokračujte v předchozím dávkovacím schématu. Pokud byste si jeden den svou dávku léku nevzali, vezměte si další den normální dávku. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a vyžadují okamžitou lékařskou pomoc: Musíte okamžitě navštívit lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících příznaků: Sepse* (často nazývaná "otrava krve"), je závažná infekce se zánětlivou odpovědí celého těla, rychlý otok kůže a sliznic (angioedém včetně případů vedoucích k úmrtí), vznik puchýřů a olupování horní vrstvy kůže (toxická epidermální nekrolýza); tyto nežádoucí účinky jsou vzácné (mohou se vyskytnout
u 1 pacienta z 1 000) nebo velmi vzácné (toxická epidermální nekrolýza: může se vyskytnout až
u 1 pacienta z 10 000), ale jsou extrémně závažné a pacienti mají tento přípravek přestat užívat a okamžitě navštívit lékaře. Pokud se tyto nežádoucí účinky neléčí, mohou vést k úmrtí. Zvýšený výskyt sepse byl pozorován pouze u telmisartanu, nicméně může se vyskytnout také u přípravku Tolucombi. Možné nežádoucí účinky přípravku Tolucombi:
Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u 1 pacienta z 10): Závrať.
Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u 1 pacienta ze 100): Pokles hladiny draslíku v krvi, úzkost, mdloba (synkopa), pocity brnění, mravenčení (parestézie), pocity závratě (vertigo), rychlá srdeční činnost (tachykardie), poruchy srdečního rytmu, nízký krevní tlak, prudký pokles krevního tlaku po postavení, krátký dech (dušnost), průjem, sucho v ústech, plynatost, bolesti v zádech, stahy svalů (spasmy), bolesti svalů, poruchy erekce (neschopnost dosáhnout a udržet erekci), bolesti na hrudi, zvýšení hladiny kyseliny močové v krvi.
Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u 1 pacienta z 1 000): Zánět plic (zánět průdušek), bolest v krku, zánět vedlejších dutin nosních, zvýšená hladina kyseliny močové, nízká hladina sodíku, pocity smutku (deprese), potíže s usínáním (nespavost), poruchy spánku, poruchy zraku, rozmazané vidění, dechové potíže, bolest břicha, zácpa, pocit nadmutí břicha (dyspepsie), nevolnost (zvracení), zánět žaludku (gastritida), jiná než normální jaterní funkce (tento nežádoucí účinek se vyskytuje s větší pravděpodobností u japonských pacientů), zčervenání kůže (erytém), alergické reakce, jako je svědění nebo vyrážka, zvýšené pocení, kopřivka (urtikárie), bolest kloubů (artralgie) a bolest v končetinách (bolest nohou), svalové křeče, aktivace nebo zhoršení systémového lupus erythematodes (onemocnění, při kterém imunitní systém organismu útočí na vlastní tělo a které způsobuje bolesti kloubů, kožní vyrážky a horečku); chřipkovité onemocnění, bolest, zvýšení hladiny kreatininu, jaterních enzymů nebo kreatinfosfokinázy v krvi.
Nežádoucí účinky hlášené u jednotlivých léčivých látek mohou být možným nežádoucím účinkem u přípravku Tolucombi, i když nebyly v klinických studiích s přípravkem pozorovány.
Telmisartan U pacientů užívajících samotný telmisartan byly hlášeny další, následně uvedené nežádoucí účinky: Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u 1 pacienta ze 100): Infekce horních cest dýchacích (například bolesti v krku, zánět vedlejších nosních dutin - sinusitida, běžné nachlazení), infekce močových cest, infekce močového měchýře, nedostatek červených krvinek (anémie), vysoká hladina draslíku, zpomalení srdeční činnosti (bradykardie), kašel, zhoršení funkce ledvin včetně náhlého selhání ledvin, slabost. Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u 1 pacienta z 1 000): Pokles počtu krevních destiček (trombocytopenie), zvýšení určitého druhu bílých krvinek (eozinofílie), závažné alergické reakce (například přecitlivělost, anafylaktická reakce), nízká hladina krevního cukru (u diabetických pacientů), ospalost, žaludeční nevolnost, ekzém (porucha kůže), polékový kožní výsev, toxický kožní výsev, bolest šlach (příznaky připomínající tendinitidu neboli zánět šlach), pokles hemoglobinu (krevní bílkovina),. Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u 1 pacienta z 10 000): Progresivní zjizvení plicní tkáně (intersticiální plicní onemocnění)**. Není známo (frekvenci nelze z dostupných dat určit) Intestinální angioedém: po užití podobných přípravků byl hlášen otok střeva s určitými příznaky, například bolestí břicha, pocitem na zvracení, zvracením a průjmem.
** Během podávání telmisartanu byly hlášeny případy progresivního zjizvení plicní tkáně. Nicméně není známo, zda telmisartan byl jeho příčinou. Hydrochlorothiazid
U pacientů užívajících samotný hydrochlorothiazid byly hlášeny další, následně uvedené nežádoucí účinky:
Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 pacienta z 10) Zvýšení hladiny tuků v krvi.
Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u 1 pacienta z 10): Pocit na zvracení (nauzea), nízká hladina hořčíku v krvi, snížená chuť k jídlu.
Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 pacienta ze 100)
Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u 1 pacienta z 1 000): Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie), což zvyšuje riziko krvácení nebo tvorby podlitin (malá tmavě červená místa na kůži nebo jiných tkáních v důsledku krvácení), vysoká hladina vápníku
Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u 1 pacienta z 10 000): Jiný než normální rozklad červených krvinek (hemolytická anémie), neschopnost kostní dřeně správně fungovat, snížení počtu bílých krvinek (leukopenie, agranulocytóza), závažné alergické reakce (například přecitlivělost), zvýšené pH následkem nízké hladiny chloridů v krvi (narušená rovnováha kyselých a zásaditých látek, hypochloremická alkalóza), akutní respirační tíseň (známky zahrnují závažnou dušnost, horečku, slabost a zmatenost), zánět slinivky břišní, syndrom podobný systémovému lupusu (onemocnění připomínající systémový lupus erythematodes, kdy imunitní systém útočí na vlastní tělo), zánět krevních cév (nekrotizující vaskulitida).
Není známo (frekvenci nelze určit z dostupných údajů): Zánět slinných žláz, rakovina kůže a rtů (nemelanomový kožní nádor), nedostatek krvinek (aplastická anémie), pokles ostrosti zraku a vznik bolestí oka (možné příznaky prosáknutí cévnatky (efuze cévnatky) nebo akutního glaukomu s uzavřeným úhlem), kožní poruchy jako je zánět krevních cév v kůži, zvýšená citlivost k slunečnímu světlu, vyrážka, zčervenání kůže, tvorba puchýřů na rtech,
v očích nebo ústech, odlupování kůže, horečka (možné příznaky erythema multiforme), slabost, porucha ledvin.
V ojedinělých případech dochází ke vzniku nízké hladiny sodíku doprovázené příznaky souvisejícími s mozkem nebo nervy (pocit na zvracení, zhoršující se schopnost orientace, nedostatek zájmu nebo energie).
Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Jak Tolucombi vypadá a co obsahuje toto balení 40 mg/12,5 mg tablety: bílé až téměř bílé nebo růžovobílé na jedné straně a mramorovaně růžové na druhé straně, dvouvrstvé bikonvexní oválné tablety, rozměry tablety 15 mm × 7 mm. 80 mg/12,5 mg tablety: bílé až téměř bílé nebo růžovobílé na jedné straně a mramorovaně růžové na druhé straně, dvouvrstvé bikonvexní oválné tablety, rozměry tablety 18 mm × 9 mm. 80 mg/25 mg tablety: bílé až žlutobílé na jedné straně a mramorovaně žluté na druhé straně, dvouvrstvé bikonvexní oválné tablety, rozměry tablety 18 mm × 9 mm.
Blistry (OPA/Al/PVC fólie //Al fólie): 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1 a 100 × 1 tableta v krabičce. Blistry (OPA/Al/PE fólie s vysoušedlem//Al fólie): 14 × 1 a 98 × 1 tableta v krabičce. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
Výrobce KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Polsko TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62
България КРКА България ЕООД Teл.: + 359 (02) 962 34 50
Česká republika KRKA ČR, s.r.o. Tel: + 420 (0) 221 115 150
Danmark KRKA Sverige AB Tlf.: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Deutschland TAD Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Lietuva UAB KRKA Lietuva Tel: + 370 5 236 27 40
Luxembourg/Luxemburg KRKA Belgium, SA. Tél/Tel: +32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Magyarország KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft. Tel.: + 36 (1) 355 8490
Malta E. J. Busuttil Ltd. Tel: + 356 21 445 885
Nederland KRKA Belgium, SA. Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
67
Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Tel: + 372 (0) 6 671 658
Ελλάδα KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ Τηλ: + 30 0000000000000000
España KRKA Farmacéutica, S.L. Tel: + 34 911 61 03 81
France KRKA France Eurl Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Hrvatska KRKA - FARMA d.o.o. Tel: + 385 1 6312 101
Ireland KRKA Pharma Dublin, Ltd. Tel: + 353 1 413 3710
Ísland LYFIS ehf. Sími: + 354 534 3500
Italia KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. Tel: + 39 02 3300 8841
Κύπρος KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED Τηλ: + 357 24 651 882
Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10
Norge KRKA Sverige AB Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Österreich KRKA Pharma GmbH, Wien Tel: + 43 (0)1 66 24 300
Polska KRKA-POLSKA Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 573 7500
Portugal KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 4 021 310 66 05
Slovenija KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Slovenská republika KRKA Slovensko, s.r.o. Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Suomi/Finland KRKA Finland Oy Puh/Tel: +358 20 754 5330
Sverige KRKA Sverige AB Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com
68