AZACITIDIN MYLAN

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Azacitidin Mylan 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje azacitidinum 100 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze azacitidinum 25 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční suspenzi (prášek pro injekci). Bílý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Azacitidin Mylan je indikován k léčbě dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí k transplantaci hematopoetických kmenových buněk (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), s:

• myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika 2. stupně a vysokého rizika podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (International Prognostic Scoring System, IPSS),
• chronickou myelomonocytární leukemií (CMML) s 10–29 % blastů v kostní dřeni bez myeloproliferativního onemocnění,
• akutní myeloidní leukemií (AML) s 20–30 % blastů a dysplazií ve více buněčných liniích, podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO),
• AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Azacitidin Mylan má být zahájena a sledována lékařem zkušeným v používání chemoterapeutických látek. Pacienti musí být předléčeni antiemetiky proti nauzee a zvracení.

Dávkování Doporučená počáteční dávka pro první léčebný cyklus pro všechny pacienty bez ohledu na výchozí hematologické laboratorní hodnoty je 75 mg/m² plochy povrchu těla, podávaná denně subkutánní injekcí po dobu 7 dnů, po kterých následuje období 21 dnů bez podávání přípravku (28denní léčebný cyklus).

Doporučuje se, aby byli pacienti léčeni minimálně 6 cykly. Léčba by měla trvat tak dlouho, dokud je přínosem pro pacienta, nebo do progrese onemocnění.

Pacienty je třeba sledovat ohledně hematologické odpovědi/toxicity a renální toxicity (viz bod 4.4). Může být třeba odložit zahájení dalšího cyklu nebo snížit dávku, jak je popsáno níže.

Přípravek Azacitidin Mylan se nemá zaměňovat s perorálně podávaným azacitidinem. Kvůli rozdílům v expozici se doporučení ohledně dávky a dávkovacího schématu pro perorální azacitidin liší od doporučení pro injekční azacitidin. Doporučuje se, aby si zdravotničtí pracovníci ověřili název léčivého přípravku, dávku a cestu podání.

Laboratorní testy Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má vyšetřit před zahájením léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem.

Úprava dávky z důvodu hematologické toxicity Hematologická toxicita je definována jako nejnižší počet krevních buněk (nadir) dosažený za daný cyklus, jestliže je počet trombocytů ≤ 50,0 × 109/l a/nebo absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤ 1 × 109/l.

Úprava počtu je definována jako zvýšení počtu v buněčné linii (buněčných liniích), ve které (kterých) byla pozorována hematologická toxicita, o nejméně polovinu absolutního rozdílu mezi hodnotou nadir a výchozím počtem plus hodnota nadir (tj. počet krevních buněk při úpravě ≥ hodnota nadir + (0,5 × [|výchozí hodnota − hodnota nadir|]).

Pacienti bez snížených výchozích hodnot počtů krevních buněk (tj. počet leukocytů ≥ 3,0 × 109/l a ANC ≥ 1,5 × 109/l a počet trombocytů ≥ 75,0 × 109/l) před první léčbou Jestliže je po léčbě přípravkem Azacitidin Mylan pozorována hematologická toxicita, má být následující cyklus léčby odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je úprava počtu krevních buněk dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů, musí být dávka snížena podle následující tabulky. Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání cyklu na dobu 28 dnů.

• *Úprava = počty krevních buněk ≥ hodnota nadir + (0,5 × [výchozí hodnota − hodnota nadir])

Pacienti se sníženými výchozími hodnotami počtů krevních buněk (tj. počet leukocytů < 3,0 × 109/L nebo ANC < 1,5 × 109/L nebo počet trombocytů < 75,0 × 109/L) před první léčbou Jestliže je po léčbě přípravkem Azacitidin Mylan snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů oproti původnímu počtu před léčbou ≤ 50 % nebo větší než 50 %, ale se zlepšením v diferenciaci některé buněčné linie, není třeba následující cyklus odkládat ani upravit dávku.

Jestliže je snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů větší než 50 % oproti původnímu počtu před léčbou a nedojde ke zlepšení v diferenciaci buněčných linií, má být následující cyklus léčby přípravkem Azacitidin Mylan odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je úprava počtu krevních buněk dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla dosažena do 14 dnů, měla by být stanovena celularita kostní dřeně. Jestliže je celularita kostní dřeně > 50 %, není třeba upravit dávku. Jestliže je celularita kostní dřeně ≤ 50 %, je třeba odložit léčbu a snížit dávku podle následující tabulky:

• *Úprava = počty krevních buněk ≥ hodnota nadir + (0,5 × [výchozí hodnota − hodnota nadir]) Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání dalšího cyklu na dobu 28 dnů.

Zvláštní populace Starší pacienti Pro starší pacienty není doporučena žádná specifická úprava dávky. Protože u starších pacientů je vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, může být u nich vhodné sledovat funkci ledvin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin Pacientům s poruchou funkce ledvin lze přípravek Azacitidin Mylan podávat bez úpravy úvodní dávky (viz bod 5.2). Jestliže dojde k nevysvětlitelnému snížení hladin sérového bikarbonátu na méně než 20 mmol/l, je třeba v dalším cyklu snížit dávku o 50 %. Jestliže dojde k nevysvětlitelnému zvýšení sérového kreatininu nebo dusíku močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN) na ≥ 2krát více než jsou výchozí hodnoty a nad horní hranici normy (upper limit of normal, ULN), má být další cyklus odložen až do doby návratu k normálním nebo výchozím hodnotám a dávka v dalším léčebném cyklu se má snížit o 50 % (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater Žádné cílené studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou poruchou jater mají být pozorně sledováni ohledně výskytu nežádoucích účinků. U pacientů s poruchou funkce jater není před začátkem léčby doporučena žádná specifická úprava počáteční dávky; následné úpravy dávky mají být provedeny v závislosti na hematologických laboratorních hodnotách. Přípravek Azacitidin Mylan je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Azacitidin Mylan u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání Rekonstituovaný přípravek Azacitidin Mylan se podává subkutánní injekcí do horní části paže, stehna nebo břicha.

Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.

Suspenze se nesmí po rekonstituci filtrovat. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pokročilé maligní nádory jater (viz bod 4.4). Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita Léčba azacitidinem je spojena s výskytem anémie, neutropenie a trombocytopenie, zejména během prvních 2 cyklů (viz bod 4.8). Kompletní krevní obraz je třeba provádět podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem. Po podání doporučené dávky pro první cyklus se další dávka pro následující cykly může snížit nebo se její podání může odložit v závislosti na hodnotách nadir a hematologické odpovědi (viz bod 4.2). Pacienti musí být upozorněni, aby okamžitě hlásili výskyt horečky. Pacientům i lékařům se také doporučuje, aby si všímali jakýchkoli známek a příznaků krvácení.

Porucha funkce jater Žádné cílené studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. U pacientů s vysokou nádorovou zátěží z důvodu metastatického onemocnění bylo během léčby azacitidinem hlášeno

progresivní hepatální kóma i úmrtí, a to obzvlášť u pacientů s výchozí hodnotou sérového albuminu < 30 g/l. Azacitidin je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin U pacientů léčených intravenózně azacitidinem v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými přípravky byly hlášeny renální abnormality počínaje zvýšenou hladinou sérového kreatininu až po selhání ledvin a úmrtí. U 5 pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML), léčených azacitidinem a etoposidem, se navíc vyvinula renální tubulární acidóza, definovaná jako pokles hladiny sérového bikarbonátu na < 20 mmol/l ve spojení s alkalickou močí a hypokalémií (sérový draslík < 3 mmol/l). Jestliže dojde k nevysvětlitelnému snížení hladiny sérového bikarbonátu (< 20 mmol/l) nebo ke zvýšení hladiny sérového kreatininu nebo BUN, je třeba dávku snížit nebo její podání odložit (viz bod 4.2).

Pacienti mají být poučeni, že je nezbytné neprodleně nahlásit vznik oligurie a anurie ošetřujícímu lékaři.

Přestože nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly ve frekvenci nežádoucích účinků

• u pacientů s normální funkcí ledvin ve srovnání s pacienty s poruchou funkce ledvin, je nutné

• u pacientů s poruchou funkce ledvin pozorně sledovat toxicitu, protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami (viz bod 4.2).

Laboratorní testy Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má provádět před zahájením léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem, viz také bod 4.8.

Onemocnění srdce a plic Pacienti s anamnézou těžkého městnavého srdečního selhání, klinicky nestabilního srdečního onemocnění nebo onemocnění plic byli z pivotních registračních studií (AZA PH GL 2003 CL 001 a AZA-AML-001) vyřazeni, a proto nebyla u těchto pacientů stanovena bezpečnost a účinnost azacitidinu. Nedávné údaje z klinické studie u pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo plicního onemocnění prokázaly významně zvýšený výskyt srdečních příhod v souvislosti s azacitidinem (viz bod 4.8). Z toho důvodu je doporučeno při předepisování azacitidinu těmto pacientům postupovat s obezřetností. Před léčbou a v průběhu léčby je třeba zvážit kardiopulmonální vyšetření.

Nekrotizující fasciitida U pacientů léčených azacitidinem byla hlášena nekrotizující fasciitida včetně případů s fatálním průběhem. U pacientů, u kterých se rozvine nekrotizující fasciitida, se má ukončit terapie azacitidinem a urychleně zahájit vhodná léčba.

Syndrom nádorového rozpadu U pacientů s vysokým nádorovým zatížením před započetím léčby je riziko vzniku syndromu nádorového rozpadu. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření.

Diferenciační syndrom U pacientů dostávajících injekční azacitidin byly hlášeny případy diferenciačního syndromu (také známého jako syndrom kyseliny retinové). Diferenciační syndrom může být fatální a příznaky a klinické nálezy zahrnují respirační tíseň, plicní infiltráty, horečku, vyrážku, plicní edém, periferní edém, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, pleurální výpotky, perikardiální výpotky, hypotenzi a poruchu funkce ledvin (viz bod 4.8). Při prvním výskytu příznaků nebo známek naznačujících diferenciační syndrom má být zvážena léčba vysokými dávkami i.v. kortikosteroidů a monitorování hemodynamiky. Má být zváženo dočasné vysazení injekčního azacitidinu do vymizení příznaků, a pokud je léčba obnovena, doporučuje se opatrnost.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) a glutathiontransferázou (GST); interakce spojené s těmito metabolickými enzymy in vivo se proto považují za nepravděpodobné.

Klinicky významné inhibiční nebo indukční účinky azacitidinu na enzymy cytochromu P450 jsou nepravděpodobné (viz bod 5.2).

Žádné cílené klinické studie lékových interakcí s azacitidinem nebyly provedeny.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby účinnou antikoncepci. Muže je třeba upozornit, aby po dobu léčby nepočali dítě, a že během léčby a po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby musí používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Adekvátní údaje o podávání azacitidinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na myších prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku by azacitidin neměl být používán během těhotenství, zejména během prvního trimestru, pokud to není nezbytně nutné. V každém individuálním případu je nutné zvážit přínosy léčby oproti možnému riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se azacitidin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Z důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků na kojené dítě je kojení během léčby azacitidinem kontraindikováno. Fertilita Údaje o účincích azacitidinu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. U zvířat byly při použití azacitidinu zdokumentovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3). Před zahájením léčby se má mužům doporučit, aby se informovali o možnosti uchování spermatu.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Azacitidin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při používání azacitidinu byla hlášena únava. Z tohoto důvodu je doporučena při řízení nebo obsluhování strojů opatrnost.

• 4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Dospělá populace s MDS, CMML a AML (20–30 % blastů v kostní dřeni) Nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně související s podáváním azacitidinu se objevily u 97 % pacientů.

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii (AZA PH GL 2003 CL 001), které byly rovněž hlášeny v podpůrných studiích (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahrnují febrilní neutropenii (8 %) a anémii (2,3 %). Další závažné nežádoucí účinky z těchto 3 studií zahrnují infekce, jako je neutropenická sepse (0,8 %) a pneumonie (2,5 %) (některé s fatálními následky), trombocytopenii (3,5 %), hypersenzitivní reakce (0,25 %) a případy krvácení (např. cerebrální krvácení [0,5 %], gastrointestinální krvácení [0,8 %] a intrakraniální krvácení [0,5 %]).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce (71,4 %) zahrnující trombocytopenii, neutropenii a leukopenii (obvykle stupně 3–4), gastrointestinální příhody (60,6 %) zahrnující nauzeu, zvracení (obvykle stupně 1–2) nebo reakce v místě vpichu injekce (77,1 %, obvykle stupně 1–2).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky (≥ 10 %) ve studii AZA-AML-001 v léčebné skupině s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii (25,0 %), pneumonii (20,3 %) a pyrexii (10,6 %). Další, méně často hlášené závažné nežádoucí účinky v léčebné skupině s azacitidinem zahrnují sepsi (5,1 %), anémii (4,2 %), neutropenickou sepsi (3,0 %), infekci močových cest (3,0 %), trombocytopenii (2,5 %), neutropenii (2,1 %), celulitidu (2,1 %), závrať (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %).

Nejčastěji hlášené (≥ 30 %) nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly gastrointestinální nežádoucí účinky zahrnující zácpu (41,9 %), nauzeu (39,8 %) a průjem (36,9 %; obvykle stupně 1–2), celkové poruchy a reakce v místě aplikace zahrnující pyrexii (37,7 %; obvykle stupně 1–2) a hematologické nežádoucí účinky zahrnující febrilní neutropenii (32,2 %) a neutropenii (30,1 %; obvykle stupně 3–4).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané v hlavních klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení léku na trh.

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle nejvyšší frekvence, ve které byly pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem (v klinických studiích a po uvedení léku na trh)

• = vzácně byly hlášeny případy s fatálním průběhem a = viz bod 4.4

Popis vybraných nežádoucích účinků Hematologické nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) hematologické nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zahrnují anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii; obvykle stupně 3 nebo 4. Větší riziko vzniku těchto příhod je během prvních 2 cyklů, potom se u pacientů s úpravou hematologické funkce objevují s menší četností. Většina hematologických nežádoucích účinků byla kontrolována rutinním sledováním kompletního krevního obrazu a, podle potřeby, pozdějším podáním azacitidinu v dalším cyklu, profylaktickým podáním antibiotik a/nebo podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie, a transfuzemi v případě anémie nebo trombocytopenie.

Infekce Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse, zahrnující neutropenickou sepsi, a pneumonie, některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny pomocí antiinfektiv spolu s podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie.

Krvácení U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například gastrointestinální krvácení a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat známky a příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související trombocytopenií.

Hypersenzitivita U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí podobných anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit příslušnou symptomatickou léčbu.

Nežádoucí účinky na kůži a podkoží Většina nežádoucích účinků na kůži a podkoží souvisela s místem vpichu injekce. Žádný z těchto nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem, nebo ke snížení dávek azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech léčby s tendencí snižování četnosti v dalších cyklech. Nežádoucí účinky podkoží, jako je vyrážka/zánět/svědění v místě vpichu injekce, vyrážka, erytém a kožní léze mohou vyžadovat doprovodnou léčbu dalšími léčivými přípravky, například antihistaminiky, kortikosteroidy a nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky (NSAID). Tyto kožní reakce je nutné odlišit od infekcí měkkých tkání, které se občas vyskytnou v místě vpichu injekce. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání azacitidinu hlášeny infekce měkkých tkání, zahrnující infekční celulitidu (flegmóna) a nekrotizující fasciitidu, které ve vzácných případech vedly k úmrtí. Informace o klinické kontrole nežádoucích účinků infekčního charakteru jsou uvedeny v bodě 4.8 Infekce.

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují zácpu, průjem, nauzeu a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky

• v případě nauzey a zvracení, protiprůjmovými přípravky v případě průjmu a laxativy a/nebo přípravky na změkčení stolice v případě zácpy.

Nežádoucí účinky na ledviny U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny sérového kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky na játra

• U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastatickým rozsevem byl vzácně v průběhu léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu a úmrtí (viz bod 4.4).

Srdeční příhody Údaje z klinické studie umožňující účast pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo plicního onemocnění prokázaly nárůst srdečních příhod u pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií léčenou azacitidinem (viz bod 4.4).

Starší populace K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥ 85 let (se 14 [5,9 %] pacienty ve věku ≥ 85 let léčenými ve studii AZA-AML-001).

Pediatrická populace Ve studii AZA-JMML-001, bylo 28 pediatrických pacientů (ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let) léčeno azacitidinem pro MDS (n = 10) nebo juvenilní myelomonocytickou leukemii (JMML) (n = 18), (viz bod 5.1).

Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 (60,7 %) se setkalo alespoň s 1 účinkem spojeným s léčbou. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u celé pediatrické populace byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní neutropenie a gastroinstestinální příhody, včetně zácpy a zvracení.

• U tří subjektů došlo v rámci léčby k náhlé příhodě, která vedla k přerušení podávání léčiva (horečka, progrese onemocnění a bolest břicha).

Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 12 let) léčeno azacitidinem pro AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1] (viz bod 5.1).

Všech 7 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucí příhodou související s léčbou. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byly neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem a zvýšená alaninaminotransferáza (ALT). U dvou pacientů došlo v souvislosti s léčbou k příhodě vedoucí k přerušení podávání léku (febrilní neutropenie, neutropenie).

• U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených azacitidinem nebyly během klinické studie identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzistentní s tím, který se vyskytuje u dospělé populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Během klinických studií byl hlášen jeden případ předávkování azacitidinem. Po jedné intravenózní dávce přibližně 290 mg/m², téměř 4násobku doporučené počáteční dávky, se u pacienta vyskytly průjem, nauzea a zvracení.

• V případě předávkování je potřeba u pacienta sledovat krevní obraz, a je-li to nezbytné, podat podpůrnou léčbu. Na předávkování azacitidinem není známé žádné specifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analoga pyrimidinu, ATC kód: L01BC07

Mechanismus účinku Předpokládá se, že antineoplastické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů zahrnujících cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci DNA. Cytotoxický účinek azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice DNA, RNA a proteinové syntézy, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k poškození DNA. Neproliferující buňky jsou na azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace azacitidinu do DNA má za následek deaktivaci DNA metyltransferáz, což vede k hypometylaci DNA. Hypometylace DNA aberantně metylovaných genů zapojených do regulace normálního buněčného cyklu, diferenciace a dráhy buněčné smrti mohou mít za následek opětovnou exprimaci genů a obnovení tumor-supresních funkcí vůči nádorovým buňkám. Relativní význam hypometylace DNA oproti cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické výsledky nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost Dospělá populace (MDS, CMML a AML [20–30 % blastů v kostní dřeni]) Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované, otevřené, randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami (AZA PH GL 2003 CL 001) u dospělých pacientů s: myelodysplastickými syndromy (MDS) intermediárního rizika

2. stupně a vysokého rizika podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS), refrakterní anémií s nadbytkem blastů (Refractory Anaemia with Excess Blasts, RAEB), refrakterní anémií s nadbytkem blastů v transformaci (Refractory Anaemia with Excess Blasts in Transformation, RAEB-T) a modifikovanou chronickou myelomonocytovou leukemií (mCMML) podle francouzskoamericko-britského klasifikačního systému (FAB). Pacienti s RAEB-T (21–30 % blastů) jsou nyní podle aktuálního klasifikačního systému WHO považováni za pacienty s akutní myeloidní leukemií

(AML). Léčba azacitidinem spolu s nejlepší podpůrnou léčbou (Best Supportive Care, BSC) (n = 179) byla porovnávána s konvenčními režimy léčby (Conventional Care Regimens, CCR). CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 105), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 49) nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC (n = 25). Před randomizací byli pacienti svými lékaři předrozděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance status) 0–2. Pacienti se sekundárním MDS byli ze studie vyloučeni. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití. Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m² denně po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem 9 cyklů (rozmezí = 1–39) a průměrem 10,2 cyklu. Medián věku populace všech randomizovaných pacientů (intent to treat, ITT) byl 69 let (rozmezí 38 až 88 let).

• V ITT analýze 358 pacientů (179 léčených azacitidinem a 179 CCR) byla léčba azacitidinem spojena s mediánem doby přežití 24,46 měsíce oproti 15,02 měsíce u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 9,4 měsíce, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika pro léčebný efekt byl 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Četnost dvouletého přežívání byla 50,8 % u pacientů léčených azacitidinem oproti 26,2 % u pacientů léčených CCR (p < 0,0001).

Log-rank p = 0,0001 HR = 0,58 [95% CI: 0,43–0,77] Úmrtí: AZA = 82, CCR = 113

50,8 %

24,46 měsíce

• Míra přežití

15,02 měsíce

AZA

CCR

26,2 %

Doba (měsíce) od randomizace

Počet s rizikem AZA 179 152 130 85 52 30 10 1 0 CCR 179 132 95 69 32 14 5 0 0

LEGENDA: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti (confidence interval); HR = poměr rizik (hazard ratio) Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR (samotná BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční chemoterapie spolu s BSC) v kontrolní skupině.

Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu celkové doby přežití ve všech skupinách (s příznivou, intermediální, nepříznivou cytogenetikou, včetně monozomie 7).

• V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách (< 65 let, ≥ 65 let a ≥ 75 let) pozorováno zvýšení mediánu celkové doby přežití.

Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,0 měsíce oproti 7,6 měsíce u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0025.

Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících příznaků. Léčba azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 45 % z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání s 11,4 % pacientů v kombinovaných skupinách CCR (statisticky významný (p < 0,0001) rozdíl 33,6 % (95% CI: 22,4; 44,6). U pacientů zpočátku závislých na transfuzi erytrocytů, kteří se stali nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi ve skupině s azacitidinem 13 měsíců.

Odpověď na léčbu byla hodnocena zkoušejícím nebo nezávislou hodnotící komisí (Independent Review Committee, IRC). Celková odpověď (kompletní remise [CR] + částečná remise [PR]) stanovená zkoušejícím byla 29 % ve skupině s azacitidinem a 12 % v kombinované skupině CCR (p = 0,0001). Celková odpověď (CR + PR) ve studii AZA PH GL 2003 CL 001, stanovená IRC, byla 7 % (12/179) ve skupině s azacitidinem a 1 % (2/179) v kombinované skupině CCR (p = 0,0113). Rozdíly v hodnocení odpovědi mezi IRC a zkoušejícím jsou následkem kritérií mezinárodní pracovní skupiny (International Working Group, IWG), která požadují zlepšení počtu buněk v periferní krvi a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době přežití byl prokázán i u pacientů,

• u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na léčbu azacitidinem. Zlepšení hematologických hodnot (větší nebo menší) bylo dosaženo podle hodnocení IRC u 49 % pacientů léčených azacitidinem v porovnání s 29 % pacientů v kombinované skupině CCR (p < 0,0001).

• U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procento pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné ve skupině s azacitidinem a v kombinované skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně (p = 0,0015) vyšší ve skupině s azacitidinem (34 %) v porovnání s kombinovanou skupinou CCR (10 %).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni Níže uvedené výsledky představují populaci všech randomizovaných pacientů (ITT) ve studii AZAAML-001 (pro schválenou indikaci viz bod 4.1).

Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a více, u kterých byla nově diagnostikovaná AML de novo nebo sekundární AML s > 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO, kteří nebyli vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC (n = 241) byly srovnávány s CCR. CCR se skládaly ze samostatné BSC (n = 45), léčby cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC (n = 158) nebo standardní intenzivní chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s BSC (n = 44). Před randomizací byli pacienti svými lékaři předrozděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, dostávali předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0–2 a střední nebo nepříznivý rizikový profil cytogenetických abnormalit. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití.

Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m²/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období bez podávání přípravku 21 dnů (28denní léčebný cyklus), s mediánem 6 cyklů (rozmezí: 1 až 28) u pacientů se samostatnou BSC byl medián 3 cykly (rozmezí: 1 až 20), u pacientů s cytarabinem v nízkých dávkách byl medián 4 cykly (rozmezí: 1 až 25) a u pacientů podstupujících standardní intenzivní chemoterapii byl medián 2 cykly (rozmezí: 1 až 3, indukční cyklus spolu s 1 nebo

• 2 konsolidačními cykly).

Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR srovnatelné. Medián věku subjektů byl 75,0 let (rozmezí: 64 až 91 let), 75,2 % byli běloši a 59,0 % byli muži. Na počátku studie bylo 60,7 % klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4 % AML se změnami spojenými s myelodysplazií, 4,1 % myeloidní novotvary spojené s terapií a 2,9 % AML s rekurentními genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO.

• V ITT analýze 488 pacientů (241 léčených azacitidinem a 247 CCR) byla léčba azacitidinem spojena s mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsíce u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 3,8 měsíce, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 (dvoustrannou). Poměr rizik pro léčebný

efekt byl 0,85 (95% CI = 0,69; 1,03). Výskyt jednoletého přežívání byl 46,5 % u pacientů léčených azacitidinem oproti 34,3 % u pacientů léčených CCR.

Pravděpodobnost přežití

Nestratifikovaný log-rank p = 0,0829, stratifikovaný log-rank p = 0,1009 Medián přežití: azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6) Příhody N(%): azacitidin = 193 (80,1), CCR = 201 (81,4) Cenzorováno N(%): azacitidin = 48 (19,9), CCR = 46 (18,6) Nestratifikovaný HR = 0,84 [95% CI: 0,69–1,02], stratifikovaný HR = 0,85 [95% CI: 0,69–1,03]

Doba (měsíce) od randomizace

Počet s rizikem CCR 247 150 108 80 53 40 25 10 3 1 0 Azacitidin 241 174 133 109 73 44 22 5 3 2 0

Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické faktory definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin léčených azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených azacitidinem delší ve srovnání se zvolenou léčbou CCR – BSC samostatně, nízkou dávkou cytarabinu spolu s BSC a bylo podobné ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu s BSC.

Ve všech předem specifikovaných podskupinách (věk [< 75 let a ≥ 75 let], pohlaví, rasa, výkonnostní stav ECOG [0 nebo 1 a 2], cytogenetický rizikový profil na počátku studie [střední a nepříznivý], geografický region, klasifikace AML podle WHO [včetně AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií], počet leukocytů na počátku studie [≤ 5× 109/l a > 5 × 109/l], počet blastů v kostní dřeni na počátku studie [≤ 50 % a > 50 %] a MDS v anamnéze) byla zjištěna tendence k přínosu k celkovému přežití ve prospěch azacitidinu. V několika předem specifikovaných podskupinách dosáhl poměr rizika celkové doby přežití statistické významnosti, včetně pacientů s nepříznivým cytogenetickým rizikovým profilem, pacientů s AML se změnami spojenými s myelodysplazií, pacientů ve věku < 75 let, pacientek a pacientů bílé rasy.

Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena výzkumným pracovníkem a IRC s podobnými výsledky. Výskyt celkové odpovědi (kompletní remise [CR] + kompletní remise s nekompletní úpravou počtu krvinek [CRi]) stanovená IRC byla 27,8 % ve skupině s azacitidinem a 25,1 % v kombinované skupině CCR (p = 0,5384). U pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi, byl medián doby remise 10,4 měsíce (95% CI = 7,2; 15,2) u subjektů s azacitidinem a 12,3 měsíce (95% CI = 9,0; 17,0) u subjektů s CCR. Přínos k přežití byl také prokázán u pacientů, kteří nedosáhli úplné odpovědi u azacitidinu ve srovnání s CCR.

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení počtů krvinek v periferní krvi a ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu transfuzi nebo více transfuzí erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu 56 dnů (8 týdnů) před randomizací nebo v průběhu randomizace, byl na počátku studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud subjekt nepodstoupil žádnou transfuzi erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po sobě

následujících dnů období hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na infuzi erytrocytů nebo trombocytů.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 38,5 % (95% CI = 31,1; 46,2) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi erytrocytů, v porovnání s 27,6 % (95% CI = 20,9; 35,1) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině s azacitidinem 13,9 měsíce a nebyl dosažen ve skupině CCR.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů, se 40,6 % (95% CI = 30,9; 50,8) z těchto pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi trombocytů, v porovnání s 29,3 % (95% CI = 19,7; 40,4) pacientů v kombinovaných skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se

• v průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve skupině s azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR 19,2 měsíce.

Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím (health-related quality of life, HRQoL) za pomoci dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických onemocnění (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30). Údaje HRQoL bylo možné analyzovat na podskupině celé populace studie. Přestože je analýza omezená, dostupné údaje naznačují, že pacienti v průběhu léčby azacitidinem nepozorují významné zhoršení kvality života.

Pediatrická populace Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti azacitidinu před HSCT u pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním cílem klinické studie bylo vyhodnotit účinek azacitidinu pro míru odpovědi v cyklu 3, dni 28.

Pacienti (MDS, n = 10; JMML, n = 18,3 měsíce až 15 let; 71 % mužů) byli léčeni intravenózně podávaným azacitidinem 75 mg/m², denně ve dnech 1 až 7 a 28denním cyklu po minimálně 3 cykly a maximálně 6 cyklů.

Registrace do studijní skupiny s MDS byla ukončena po 10 pacientech s MDS z důvodu nedostatečné účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi.

Do studijní skupiny s JMML bylo zařazeno 18 pacientů (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatické mutace a 1 klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]). Šestnáct pacientů dokončilo 3 cykly terapie a 5 z nich dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů s JMML byla zaznamenána klinická odpověď v cyklu 3, ve dni 28, z těchto 11 subjektů, byla u 9 (50 %) subjektů potvrzena klinická odpověď (3 subjekty s cCR a 6 subjektů s cPR). Mezi kohortou pacientů s JMML léčených azacitidinem, mělo 7 pacientů (43,8 %) trvalou odpověď krevních destiček (počet > 100 x 109/l) a 7 (43,8 %) pacientů potřebovalo transfuzi při HSCT. Celkem 17 z 18 pacientů postoupilo k HSCT.

Vzhledem k designu studie (malý počet pacientů a různé matoucí faktory) nelze na základě této klinické studie vyvodit, zda azacitidin před HSCT zlepšuje výsledek přežití u pacientů s JMML.

Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie faze 2 k vyhodnocení bezpečnosti, farmakodynamiky a účinnosti azacitidinu ve srovnání s režimem bez protinádorové léčby u dětí a mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1.

Sedm pacientů (medián věku 6,7 roku [rozmezí 2 až 12 let]; 71,4 % mužů) bylo léčeno intravenózně podaným azacitidinem 100 mg/m2, denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po maximálně 3 cykly. Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální reziduální onemocnění (MRD), přičemž 4 pacienti dosáhli buď molekulární stabilizace (n = 3) nebo molekulárního zlepšení (n = 1) a 1 pacient měl

klinický relaps. Šest ze 7 pacientů (90 % [95% interval spolehlivosti = 0,4; 1,0]) léčených azacitidinem podstoupilo HSCT.

Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost azacitidinu u pediatrické AML stanovit. Viz bod 4.8 pro informace o bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m² se azacitidin rychle vstřebával s maximální plazmatickou koncentrací 750 ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci (první odběrový bod). Absolutní biologická dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním (jednorázové dávky 75 mg/m²) byla přibližně 89 % na základě plochy pod křivkou (AUC).

Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) po subkutánním podání azacitidinu byly poměrné přibližně v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m².

Distribuce Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance byla 147 ± 47 l/h.

Biotransformace Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronosyltransferázou (UGT), sulfotransferázou (SULT) a glutathiontransferázou (GST).

Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U S9 frakcí z lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že metabolismus azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie azacitidinu s kultivovanými lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 µM až 100 µM (tj. až asi 30násobně vyšší než klinicky dosažitelné koncentrace) azacitidin neindukuje CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. Ve studiích hodnotících inhibici sady izoenzymů P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) azacitidin v koncentracích až do 100 µM nezpůsoboval inhibici. Z tohoto důvodu je indukce či inhibice CYP enzymů azacitidinem v klinicky dosažitelných plazmatických koncentracích nepravděpodobná.

Eliminace Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace (t½) 41 ± 8 minut po subkutánním podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m² jednou denně po dobu 7 dnů nedochází k žádné kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je vylučování močí. Po intravenózním a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85, resp. 50 % podané radioaktivity zjištěno v moči, zatímco ve stolici to bylo < 1 %.

Zvláštní populace Vlivy poruch funkce jater (viz bod 4.2), pohlaví, věku nebo rasy na farmakokinetické vlastnosti azacitidinu nebyly cíleně zkoumány.

Pediatrická populace Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických pacientů s MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1 (viz bod 5.1). Medián věku (rozpětí) pacientů s MDS byl 13,3 (1,9–15) roku a 2,1 (0,2–6,9) roku u pacientů s JMML.

Po intravenózním podání dávky 75 mg/ m2, azacitidin rychle dosáhl Cmax během 0,083 hodiny jak v populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrická střední hodnota Cmaxbyla 1797,5 a 1066,3 ng/ml, a geometrická střední hodnota AUC0-∞ byla 606,9 a 240,2 ng-h/ml v daném pořadí u pacientů s MDS a JMML. Geometrická střední hodnota distribučního objemu u subjektů s MDS byla

103,9 a u subjektů s JMML 61,1 l. Ukázalo se, že celková plazmatická expozice azacitidinu byla vyšší

• u subjektů s MDS; nicméně mírná až vysoká variabilita mezi pacienty byla zaznamenána jak u AUC, tak u Cmax. Geometrická střední hodnota t½byla 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická střední hodnota clearance byla

• u MDS 166,4 a u JMML 148,3 l/h.

Farmakokinetická data ze studie AZA-JMML-001 byla spojena a porovnána s farmakokinetickými daty od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/ m2azacitidinu ve studii AZA-2002-BA-002. Střední hodnota Cmaxa AUC0-t azacitidinu byla podobná mezi dospělými pacienty a pediatrickými pacienty po intravenózním podání (2750 ng/ml versus 2841 ng/ml a 1025 ngh/ml versus 882,1 ng-h/ml, v daném pořadí).

Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických pacientů, kteří měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky (viz bod 5.1). Medián věku (rozmezí) pacientů s AML byl 6,7 (2–12) let.

Po opakovaných dávkách 100 mg/m2byly geometrické průměry pro Cmaxa AUC0-tauv cyklu 1, den 7 rovny 1557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou (CV% 201,6 % a 87,8 %). Azacitidin rychle dosáhl Cmaxs mediánem doby po intravenózním podání 0,090 hodin, která klesala s geometrickým průměrem t1/2=0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a distribuční objem byly 127,2 l/h a 70,2 l.

Farmakokinetická expozice (azacitidinu) pozorovaná u dětí s AML při molekulárním relapsu po CR1 byla srovnatelná s expozicí získanou ze souhrnných údajů 10 dětí s MDS a 18 dětí s JMML a rovněž srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS.

Porucha funkce ledvin Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po jednorázovém ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání dávky 75 mg/m² byly průměrné hodnoty expozice (AUC a Cmax) u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšené o 11–21 %, 15–27 %, respektive 41–66 %, ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí expozic, jaké byly pozorovány u pacientů s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat pacientům s poruchou funkce ledvin bez počáteční úpravy dávek, pokud je u těchto pacientů sledována toxicita, protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami.

Farmakogenomika Účinek známého polymorfizmu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl cíleně zkoumán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Azacitidin indukuje genové mutace a chromozomální aberace v bakteriálních a savčích buněčných systémech in vitro. Potenciální kancerogenita azacitidinu byla hodnocena u myší a potkanů. Azacitidin indukoval nádory hematopoetického systému u samic myší po intraperitoneálním podání 3krát týdně po dobu 52 týdnů. U myší, kterým byl podáván azacitidin intraperitoneálně po dobu 50 týdnů byl pozorován zvýšený výskyt nádorů v lymforetikulárním systému, plících, mléčné žláze a kůži. Studie tumorogenity u potkanů odhalila zvýšený výskyt nádorů varlat.

Studie časné embryotoxicity u myší odhalily 44% četnost nitroděložní embryonální odúmrti (zvýšená resorpce) po jedné intraperitoneální injekci azacitidinu během organogeneze. Byly zjištěny vývojové abnormality mozku u myší po podání azacitidinu během uzavírání nebo před uzavřením tvrdého patra.

• U potkanů nezpůsobil azacitidin žádné nežádoucí účinky při podání v období před implantací, avšak

• v případě podání během organogeneze byl zřetelně embryotoxický. Fetální abnormality během organogeneze u potkanů zahrnují: anomálie CNS (exencefalie/encefalokéla), anomálie končetin (mikromelie, pes equinovarus, syndaktylie, oligodaktylie) a další (mikroftalmie, mikrognatie, gastroschiza, edém, abnormality žeber).

Podání azacitidinu myším samcům před pářením s neléčenými samicemi mělo za následek snížení fertility a ztrátu potomstva během následného zárodečného a postnatálního vývoje. Léčba samců potkanů způsobila snížení hmotnosti varlat a nadvarlat, snížení počtu spermií, snížení počtu březostí, zvýšení počtu abnormálních embryí a zvýšení ztráty embryí u oplodněných samic (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol (E 421)
• 6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená injekční lahvička s práškem:

3 roky Po rekonstituci Jestliže je přípravek Azacitidin Mylan rekonstituován nechlazenou vodou pro injekci, pak byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného léčivého přípravku při pokojové teplotě 1 hodinu a při teplotě 2 °C až 8 °C 8 hodin. Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci. Jestliže se přípravek Azacitidin Mylan rekonstituoval chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci, byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného léčivého přípravku při teplotě 2 °C až 8 °C 22 hodin. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele, a nesmí to být déle než 8 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C po rekonstituci nechlazenou vodou pro injekci, nebo 22 hodin po rekonstituci chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého, bezbarvého skla třídy I s šedou zátkou z halobutylové pryže a hliníkovým uzávěrem obsahující 100 mg azacitidinu. Balení: 1 injekční lahvička a 7 injekčních lahviček.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučení pro bezpečné zacházení Přípravek Azacitidin Mylan je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických látek je třeba při manipulaci a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Mají být aplikovány postupy ke správné manipulaci a likvidaci protinádorových léčivých přípravků. Jestliže se rekonstituovaný azacitidin dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené místo pečlivě omyjte mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, vypláchněte pečlivě vodou.

Postup rekonstituce Přípravek Azacitidin Mylan je nutno rekonstituovat vodou pro injekci. Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci. Podrobnosti o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny níže.

1. Je třeba si připravit následující pomůcky: injekční lahvičku (lahvičky) azacitidinu, injekční lahvičku (lahvičky) s vodou pro injekci, nesterilní chirurgické rukavice, alkoholové tampóny, 5ml injekční stříkačku (stříkačky) s jehlou (jehlami).
2. Natáhněte 4 ml vody pro injekci do stříkačky, ujistěte se, že jste nenasáli žádný vzduch.
3. Vpíchněte jehlu stříkačky obsahující 4 ml vody pro injekci skrz pryžový uzávěr injekční lahvičky s azacitidinem a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky.
4. Vyjměte stříkačku a jehlu. Injekční lahvičku je třeba rázně protřepat, až se utvoří rovnoměrná kalná suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu (100 mg/4 ml). Rekonstituovaný přípravek je homogenní, kalná suspenze, bez sraženin. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte, mohlo by dojít k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že filtry jsou obsaženy v některých adaptérech, jehlách a uzavřených systémech; proto se tyto systémy nemají používat pro podání léčivého přípravku po rekonstituci.
5. Očistěte pryžový uzávěr a vpíchněte do injekční lahvičky novou stříkačku s jehlou. Injekční lahvičku je třeba otočit dnem vzhůru. Ujistěte se, že špička jehly je pod hladinou suspenze. Natáhněte píst zpět a odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro správnou dávku. Ujistěte se, že jste nenasáli do stříkačky žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z injekční lahvičky a jehlu zlikvidujte.
6. Pevně připojte novou subkutánní jehlu (doporučuje se velikost 25 G) ke stříkačce. Do jehly se před injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě aplikace.
7. Pokud je třeba více než jedna injekční lahvička, zopakujte všechny výše uvedené kroky pro přípravu suspenze. U dávek vyžadujících více než jednu injekční lahvičku se má dávka rovnoměrně rozdělit, např. dávka 150 mg = 6 ml, 2 stříkačky, každá se 3 ml. Vzhledem k retenci v injekční lahvičce a v jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi z injekční lahvičky.
8. Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Před podáním se má stříkačka naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat po dobu až 30 minut dosáhnout teploty přibližně 20 °C – 25 °C. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut, suspenze se musí náležitě zlikvidovat a připravit nová. Při resuspendaci otáčejte rázně stříkačku mezi dlaněmi, až vznikne jednolitá kalná suspenze. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat.

Uchovávání rekonstituovaného přípravku Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

Výpočet jednotlivé dávky Celková dávka podle plochy povrchu těla (body surface area, BSA) se vypočte následujícím způsobem: Celková dávka (mg) = dávka (mg/m²) × BSA (m²)

Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě průměrné hodnoty BSA 1,8 m².

Způsob podání Rekonstituovaný přípravek Azacitidin Mylan se podává subkutánní injekcí (vpíchněte jehlu pod úhlem 45–90°), za použití jehly o velikosti 25 G, do horní části paže, do stehna nebo do břicha. Dávky větší než 4 ml se mají aplikovat do dvou různých míst. Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/20/1426/001
• EU/1/20/1426/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27.března 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 29.listopadu 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží APIS Labor GmbH Resslstraße 9 Ebenthal 9065 Rakousko nebo

Fundació Privada Dau Carrer Lletra C De La Zona Franca. 12-14 08040 Barcelona Španělsko

nebo Drehm Pharma GmbH Hietzinger Hauptstraße 37 Wien, 1130 Rakousko nebo Mylan Germany GmbH Benzstrasse 1, Bad Homburg 61352, Německo V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR) Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP) Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Jedna injekční lahvička obsahuje azacitidinum 100 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze azacitidinum 25 mg.

Obsahuje mannitol.

Prášek pro injekční suspenzi.

• 1 injekční lahvička – 100 mg

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Pouze k jednorázovému použití. Suspenzi před podáním rázně protřepte. Subkutánní podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Cytotoxické

EXP

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irsko

• EU/1/20/1426/001
• EU/1/20/1426/002

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC: SN: NN:

subkutánní podání (s.c.)

EXP

Lot

100 mg

Cytotoxické

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele Azacitidin Mylan 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi azacitidinum

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Azacitidin Mylan a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Azacitidin Mylan používat

3. Jak se přípravek Azacitidin Mylan používá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Azacitidin Mylan uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Azacitidin Mylan a k čemu se používá

Co je přípravek Azacitidin Mylan Přípravek Azacitidin Mylan je přípravek k léčbě nádorových onemocnění (rakoviny), který patří do skupiny léků zvaných antimetabolity. Přípravek Azacitidin Mylan obsahuje léčivou látku azacitidin.

K čemu se přípravek Azacitidin Mylan používá Přípravek Azacitidin Mylan se používá u dospělých, kteří nemohou podstoupit transplantaci kmenových buněk, k léčbě:

• myelodysplastických syndromů (MDS) vyššího rizika.
• chronické myelomonocytové leukemie (CMML).
• akutní myeloidní leukemie (AML).

Jsou to onemocnění, která postihují kostní dřeň a mohou způsobit problémy s normální tvorbou krvinek.

Jak přípravek Azacitidin Mylan působí Přípravek Azacitidin Mylan působí tak, že zamezuje růstu nádorových buněk. Azacitidin se vestavuje do genetického materiálu buněk (kyselina ribonukleová (RNA) a deoxyribonukleová (DNA)). Pravděpodobně působí tak, že mění způsob, jakým buňka zapíná a vypíná geny, a také tím, že narušuje tvorbu nové RNA a DNA. Předpokládá se, že tyto účinky upravují problémy se zráním a růstem mladých krvinek v kostní dřeni, které způsobují myelodysplastické poruchy, a zabíjí nádorové buňky u leukemie.

Promluvte si se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, pokud máte jakékoli otázky týkající se působení přípravku Azacitidin Mylan nebo toho, proč Vám byl tento přípravek předepsán.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Azacitidin Mylan používat

Nepoužívejte přípravek Azacitidin Mylan

• jestliže jste alergický(á) na azacitidin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže máte pokročilé nádorové onemocnění (rakovinu) jater.
• jestliže kojíte.

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Azacitidin Mylan se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

• jestliže máte snížený počet krevních destiček, červených nebo bílých krvinek.
• jestliže máte onemocnění ledvin.
• jestliže máte onemocnění jater.
• jestliže jste někdy měl(a) onemocnění srdce, srdeční příhodu (infarkt), anebo jakékoli plicní onemocnění.

Přípravek Azacitidin Mylan může způsobit závažnou imunitní reakci zvanou „diferenciační syndrom“ (viz bod 4).

Krevní testy Před zahájením léčby přípravkem Azacitidin Mylan a na začátku každého léčebné periody (nazývané „cyklus“) Vám budou provedeny krevní testy. Tím se kontroluje, zda máte dostatek krevních buněk a zda Vaše játra a ledviny správně fungují.

Děti a dospívající Přípravek Azacitidin Mylan se nedoporučuje pro použití u dětí a dospívajících do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Azacitidin Mylan Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Přípravek Azacitidin Mylan může ovlivňovat účinek jiných léků. Některé léky mohou také ovlivnit účinek přípravku Azacitidin Mylan.

Těhotenství, kojení a plodnost Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Těhotenství Přípravek Azacitidin Mylan se nemá používat během těhotenství, protože může být škodlivý pro dítě. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Azacitidin Mylan a ještě 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Azacitidin Mylan používat účinnou antikoncepční metodu. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud během léčby otěhotníte.

Kojení Nesmíte kojit, jestliže používáte přípravek Azacitidin Mylan. Není známo, zda se tento přípravek vylučuje do lidského mateřského mléka.

Plodnost Muži nemají po dobu léčby přípravkem Azacitidin Mylan počít dítě. Muži musí během léčby přípravkem Azacitidin Mylan a ještě 3 měsíce po ukončení léčby přípravkem Azacitidin Mylan používat účinnou antikoncepční metodu. Informujte se u svého lékaře na možnost uchovat své sperma před zahájením této léčby.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neřiďte ani nepoužívejte nástroje nebo stroje, pokud pocítíte nežádoucí účinky, jako je únava.

3. Jak se přípravek Azacitidin Mylan používá

Před podáním přípravku Azacitidin Mylan Vám Váš lékař na začátku každého léčebného cyklu podá další lék, aby zabránil pocitu na zvracení a zvracení.

• Doporučená dávka přípravku je 75 mg na m² plochy povrchu těla. Lékař určí dávku tohoto přípravku v závislosti na Vašem celkovém stavu, tělesné výšce a hmotnosti. Lékař bude sledovat Váš vývoj a podle potřeby může dávku upravit.
• Přípravek Azacitidin Mylan se podává každý den po dobu jednoho týdne, potom následuje období 3 týdnů bez podávání přípravku. Tento “léčebný cyklus” se opakuje každé 4 týdny. Obvykle podstoupíte nejméně 6 léčebných cyklů.

Tento přípravek Vám podá lékař nebo zdravotní sestra jako injekci pod kůži (subkutánně). Injekce může být podána pod kůži na stehně, na břiše nebo na horní části paže.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Informujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků:

• Ospalost, třes, žloutenka, nadmuté břicho a snadná tvorba podlitin. Toto mohou být příznaky selhání jater a mohou být život ohrožující.
• Otoky nohou a chodidel, bolest zad, snížené močení, zvýšená žízeň, rychlý puls, závrať a pocit na zvracení, zvracení nebo snížená chuť k jídlu a pocity zmatenosti, neklidu nebo vyčerpání. Toto mohou být příznaky selhání ledvin a mohou být život ohrožující.
• Horečka. Ta může být způsobena infekcí v důsledku sníženého počtu bílých krvinek, což může být život ohrožující.
• Bolest na hrudi nebo dušnost, která může být doprovázena horečkou. To může být způsobeno infekcí na plících, označovanou jako “pneumonie”, a může být život ohrožující.
• Krvácení. Například krev ve stolici z důvodu krvácení do žaludku nebo střev nebo krvácení do hlavy. To mohou být příznaky nízkého počtu krevních destiček v krvi.
• Dýchací potíže, otok rtů, svědění nebo vyrážka. To může být způsobeno alergickou (hypersenzitivní) reakcí.

Další nežádoucí účinky zahrnují: Velmi časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout u více než 1 osoby z 10)

• Snížený počet červených krvinek (anémie). Můžete se cítit unavený(a) a slabý(á).

• Snížený počet bílých krvinek. To může být doprovázeno horečkou. Jste také více náchylný(á) k infekci.

• Nízký počet krevních destiček (trombocytopenie). Jste více náchylný(á) ke krvácení a tvorbě podlitin.

• Zácpa, průjem, pocit na zvracení, zvracení.

• Plicní infekce (pneumonie).

• Bolest na hrudi, dušnost.

• Únava (vyčerpání).

• Reakce v místě vpichu injekce včetně zarudnutí, bolesti nebo kožní reakce.

• Ztráta chuti k jídlu.

• Bolesti kloubů.

• Podlitiny.

• Vyrážka.

• Červené nebo purpurové skvrny pod kůží.

• Bolest břicha.

• Svědění.

• Horečka.

• Podráždění nosu nebo hrdla.

• Závrať.

• Bolest hlavy.

• Potíže se spaním (nespavost).

• Krvácení z nosu (epistaxe).

• Bolest svalů.

• Slabost (astenie).

• Ztráta tělesné hmotnosti.

• Nízká hladina draslíku v krvi. Časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 10)

• Nitrolební krvácení.

• Infekce krve způsobená bakteriemi (sepse). To může být způsobeno nízkou hladinou bílých krvinek v krvi.

• Selhání kostní dřeně. To může způsobit nízké hladiny červených a bílých krvinek a krevních destiček.

• Určitý typ anémie, kdy je snížen počet červených a bílých krvinek a krevních destiček.

• Infekce v moči.

• Virová infekce způsobující tvorbu oparů (herpes).

• Krvácení z dásní, krvácení do žaludku nebo střev, krvácení z konečníku způsobené hemeroidy (hemoroidální krvácení), krvácení do oka, podkožní krvácení nebo krvácení do kůže (modřina).

• Krev v moči.

• Vředy v ústech nebo na jazyku.

• Změny kůže v místě vpichu injekce. To může zahrnovat otok, zatvrdnutí, podlitinu, krvácení do kůže (modřina), vyrážku, svědění a změny v barvě kůže.

• Zarudnutí kůže.

• Infekce kůže (infekční celulitida, zánět podkožního vaziva).

• Infekce v nosu a krku nebo bolest v hrdle.

• Zánět nebo zahlenění nosu nebo vedlejších nosních dutin (sinusitida).

• Vysoký nebo nízký krevní tlak (hypertenze nebo hypotenze).

• Dušnost při pohybu.

• Bolest v krku a oblasti hlasivek.

• Porucha trávení.

• Netečnost (letargie).

• Celkový pocit nemoci.

• Úzkost.

• Zmatenost.

• Ztráta vlasů.

• Selhání ledvin.

• Dehydratace.

• Bílý povlak pokrývající jazyk, vnitřní stranu tváře a někdy strop dutiny ústní (patro), dásně a mandle (plísňová infekce v dutině ústní).

• Mdloby.

• Pokles krevního tlaku ve vzpřímené poloze (ortostatická hypotenze) vedoucí k závrati při vstávání nebo zvedání do sedu.

• Spavost, ospalost (somnolence).

• Krvácení v souvislosti se zavedeným katétrem (cévkou).

• Onemocnění postihující střeva, které může vést k horečce, zvracení a bolesti břicha (divertikulitida).

• Tekutina kolem plic (pleurální výpotek).

• Třesavka (zimnice).

• Svalové křeče.

• Vyvýšená svědivá vyrážka na kůži (kopřivka).

• Hromadění tekutiny kolem srdce (perikardiální výpotek). Méně časté nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 osoby ze 100)

• Alergická (hypersenzitivní) reakce.

• Třes.

• Selhání jater.

• Velké, švestkově zbarvené, vystouplé, bolestivé skvrny na kůži doprovázené horečkou.

• Bolestivé vředy na kůži (pyoderma gangrenosum).

• Zánět osrdečníku (obalu okolo srdce) (perikarditida). Vzácné nežádoucí účinky (mohou se vyskytnout až u 1 osoby z 1 000)

• Suchý kašel.

• Bezbolestné otoky konečků prstů (paličkovité prsty).

• Syndrom nádorového rozpadu – metabolické komplikace, které se mohou objevit v průběhu léčby nádorového onemocnění a někdy i bez léčby. Tyto komplikace jsou způsobené produktem odumírajících nádorových buněk a mohou zahrnovat následující: změny chemického složení krve; zvýšené hodnoty draslíku, fosforu, kyseliny močové a snížené hodnoty vápníku v krvi, což vede ke změnám funkce ledvin, srdečního rytmu, epileptickým záchvatům/křečím a někdy k úmrtí.

Není známo (z dostupných údajů nelze určit četnost výskytu)

• Infekce hlubších vrstev kůže, která se rychle šíří, přičemž dochází k poškození kůže a tkáně, a která může být život ohrožující (nekrotizující fasciitida).
• Závažná imunitní reakce (diferenciační syndrom), která může způsobit horečku, kašel, dýchací potíže, vyrážku, snížené množství moči, nízký krevní tlak (hypotenzi), otoky paží nebo nohou a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti.
• Zánět krevních cév v kůži, který může mít za následek vyrážku (kožní vaskulitidu).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Azacitidin Mylan uchovávat

Za uchovávání přípravku Azacitidin Mylan je zodpovědný Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra. Oni také zodpovídají za přípravu a správnou likvidaci nespotřebovaného přípravku Azacitidin Mylan.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Neotevřené injekční lahvičky tohoto přípravku – nevyžadují žádné zvláštní podmínky uchovávání. Při okamžitém použití Jakmile je suspenze připravena, musí být podána do 1 hodiny. Při pozdějším použití Jestliže je suspenze přípravku Azacitidin Mylan připravena za použití nechlazené vody pro injekci, musí se suspenze okamžitě po připravení umístit do chladničky (2 °C – 8 °C). Zde je možné ji uchovávat maximálně 8 hodin.

Jestliže je suspenze přípravku Azacitidin Mylan připravena za použití vody pro injekci, která byla uchovávaná v chladničce (2 °C – 8 °C), musí se suspenze okamžitě po připravení umístit do chladničky (2 °C – 8 °C). Zde je možné ji uchovávat maximálně 22 hodin.

Před podáním se má suspenze nechat po dobu až 30 minut dosáhnout pokojové teploty (20 °C – 25 °C).

Jsou-li v suspenzi přítomné velké částice, je nutné suspenzi zlikvidovat. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Azacitidin Mylan obsahuje

• Léčivou látkou je azacitidinum. Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje azacitidinum 100 mg. Po rekonstituci ve 4 ml vody pro injekci obsahuje rekonstituovaná suspenze azacitidinum 25 mg/ml.
• Pomocnou látkou je mannitol (E421).

Jak přípravek Azacitidin Mylan vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Azacitidin Mylan je bílý prášek pro injekční suspenzi (prášek pro injekci) a dodává se ve skleněné injekční lahvičce, která obsahuje 100 mg azacitidinu. Balení obsahuje 1 nebo 7 injekčních lahviček.

Držitel rozhodnutí o registraci Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN, Irsko

Výrobce APIS Labor GmbH Resslstraße 9 Ebenthal 9065 Rakousko

nebo Fundació Privada Dau Carrer Lletra C De La Zona Franca. 12-14 08040 Barcelona Španělsko nebo Drehm Pharma GmbH Hietzinger Hauptstraße 37 Wien, 1130 Rakousko

Mylan Germany GmbH Benzstrasse 1, Bad Homburg 61352, Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288

България Майлан ЕООД Тел.: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100

Danmark Viatris ApS Tlf: +45 28 11 69 32

Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800

Eesti Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052

Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 2100 100 002

España Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712

France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00

Hrvatska

Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599

Ireland Viatris Limited Tel: +353 1 8711600

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300

Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00

Österreich Viatris Austria GmbH Tel: +43 1 86390

Polska Viatris Healthcare Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200

România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000

Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180

Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100

Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: + 39 02 612 46921

Κύπρος CPO Pharmaceuticals Limited Τηλ: +357 22863100

Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80

Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555

Sverige Viatris AB Tel: +46 (0)8 630 19 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR} Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

• Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Doporučení pro bezpečné zacházení Přípravek Azacitidin Mylan je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických látek je třeba při manipulaci a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Mají být aplikovány postupy ke správné manipulaci a likvidaci protinádorových léčivých přípravků. Jestliže se rekonstituovaný azacitidin dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené místo pečlivě omyjte mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, vypláchněte pečlivě vodou.

Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny níže (viz “Postup rekonstituce”).

Postup rekonstituce Přípravek Azacitidin Mylan je nutno rekonstituovat vodou pro injekci. Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou (2 °C až 8 °C) vodou pro injekci. Podrobnosti o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny níže.

1. Je třeba si připravit následující pomůcky: injekční lahvičku (lahvičky) azacitidinu, injekční lahvičku (lahvičky) s vodou pro injekci, nesterilní chirurgické rukavice, alkoholové tampóny, 5ml injekční stříkačku (stříkačky) s jehlou (jehlami).

2. Natáhněte 4 ml vody pro injekci do stříkačky, ujistěte se, že jste nenasáli žádný vzduch.

3. Vpíchněte jehlu stříkačky obsahující 4 ml vody pro injekci skrz pryžový uzávěr injekční lahvičky s azacitidinem a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky.

4. Vyjměte stříkačku a jehlu. Injekční lahvičku je třeba rázně protřepat, až se utvoří rovnoměrná kalná suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu (100 mg/4 ml). Rekonstituovaný přípravek je homogenní kalná suspenze bez sraženin. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte, mohlo by dojít k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že filtry jsou obsaženy v některých adaptérech, jehlách a uzavřených systémech; proto se tyto systémy nemají používat pro podání léčivého přípravku po rekonstituci.

5. Očistěte pryžový uzávěr a vpíchněte do injekční lahvičky novou stříkačku s jehlou. Injekční lahvičku je třeba otočit dnem vzhůru. Ujistěte se, že špička jehly je pod hladinou suspenze. Natáhněte píst zpět a odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro správnou dávku. Ujistěte se, že jste nenasáli do stříkačky žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z injekční lahvičky a jehlu zlikvidujte.

6. Pevně připojte novou subkutánní jehlu (doporučuje se velikost 25 G) ke stříkačce. Do jehly se před injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě aplikace.

7. Pokud je třeba více než jedna injekční lahvička, zopakujte všechny výše uvedené kroky pro přípravu suspenze. U dávek vyžadujících více než jednu injekční lahvičku se má dávka rovnoměrně rozdělit, např. dávka 150 mg = 6 ml, 2 stříkačky, každá se 3 ml. Vzhledem k retenci v injekční lahvičce a v jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi z injekční lahvičky.

8. Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Teplota suspenze v době podání injekce má být přibližně 20 °C – 25 °C. Při resuspendaci otáčejte rázně stříkačku mezi dlaněmi, až vznikne jednolitá kalná suspenze. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat.

Uchovávání rekonstituovaného přípravku K okamžitému použití Suspenzi přípravku Azacitidin Mylan je možné připravit těsně před použitím, ale rekonstituovaná suspenze se musí aplikovat během 1 hodiny. Pokud je uplynulá doba delší než 1 hodina, rekonstituovaná suspenze se musí náležitě zlikvidovat a připravit nová.

Pro pozdější použití Jestliže je k rekonstituci použita nechlazená voda pro injekci, musí se rekonstituovaná suspenze okamžitě uchovat v chladničce (2 °C až 8 °C). Zde je možné ji uchovávat maximálně 8 hodin. Pokud je uplynulá doba uchovávání v chladničce delší než 8 hodin, suspenze se musí náležitě zlikvidovat a připravit nová.

Jestliže je k rekonstituci použita chlazená (2 °C až 8 °C) voda pro injekci, musí se rekonstituovaná suspenze okamžitě uchovat v chladničce (2 °C až 8 °C). Zde je možné ji uchovávat maximálně 22 hodin. Pokud je uplynulá doba uchovávání v chladničce delší než 22 hodin, suspenze se musí náležitě zlikvidovat a připravit nová.

Před podáním se má stříkačka naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat po dobu až 30 minut dosáhnout teploty přibližně 20 °C – 25°C. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut, suspenze se musí náležitě zlikvidovat a připravit nová.

Výpočet jednotlivé dávky Celková dávka podle plochy povrchu těla (body surface area, BSA) se vypočte následujícím způsobem:

Celková dávka (mg) = dávka (mg/m²) × BSA (m²) Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě průměrné hodnoty BSA 1,8 m².

Způsob podání Rekonstituovaný přípravek Azacitidin Mylan se podává subkutánní injekcí (vpíchněte jehlu pod úhlem 45–90°), za použití jehly o velikosti 25 G, do horní části paže, do stehna nebo do břicha.

Dávky větší než 4 ml se mají aplikovat do dvou různých míst. Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.