CELLCEPT

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CellCept 250 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje 250 mg mofetil-mykofenolátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka (tobolky)

Podlouhlé, modro-hnědé tobolky s černou značkou "CellCept 250" na čepičce tobolky a “Roche” na těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek CellCept je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u dospělých a pediatrických (ve věku od 1 roku do 18 let) pacientů po alogenní transplantaci ledviny, srdce nebo jater.

4.2 Dávkování a způsob podáníLéčba má být zahájena a dále vedena specialistou náležitě kvalifikovaným v transplantologii.DávkováníDospělí

Transplantace ledviny Léčbu je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1 g podávaný dvakrát denně (denní dávka 2 g).

Transplantace srdce Léčbu je třeba zahájit během 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Transplantace jater První 4 dny po transplantaci jater se podává intravenózní léčba mofetil-mykofenolátem, perorální léčba mofetil-mykofenolátem má být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka u pacientů po transplantaci jater je 1,5 g podávaných dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Pediatrická populace (ve věku od 1 roku do 18 let)

Informace o dávkování u pediatrických pacientů uvedené v tomto bodu se vztahují na všechny perorální formy mofetil-mykofenolátu. Různé perorální formy nemají být nahrazovány bez klinického dohledu.

Doporučená úvodní dávka u pediatrických pacientů po transplantaci ledvin, srdce a jater je 600 mg/m2 (plochy povrchu těla) perorální formy mofetil-mykofenolátu podávaná dvakrát denně (maximální úvodní denní dávka nesmí být vyšší než 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).

Dávka a forma přípravku mají být individualizovány na základě klinického hodnocení. Pokud je doporučená úvodní dávka dobře tolerována, ale nevede u pediatrických pacientů po transplantací srdce a jater k adekvátní imunosupresi, může být dávka zvýšena na 900 mg/m2plochy povrchu těla dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g nebo 15 ml perorální suspenze). Doporučená udržovací dávka pro pediatrické pacienty po transplantaci ledvin zůstává 600 mg/m2 dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).

Mofetil-mykofenolát prášek pro perorální suspenzi má být používán pacienty, kteří nejsou schopni spolknout tobolky a tablety a/nebo mají plochu povrchu těla menší než 1,25 m2, a to z důvodu zvýšeného rizika udušení. Pacientům s plochou povrchu těla od 1,25 do 1,5 m2 můžou být tobolky mofetil-mykofenolátu předepsány v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacientům s plochou povrchu těla větší než 1,5 m2můžou být předepsány tobolky nebo tablety mofetilmykofenolátu v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo k přerušení léčby; proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické projevy včetně závažnosti účinků.

Použití u zvláštní populace Starší pacienti Doporučená dávka 1 g podávaný dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná pro starší pacienty. Porucha funkce ledvin Pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým postižením ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2) po uplynutí akutního posttransplantačního období nemají překročit dávku 1 g podávanou dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba také pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým postižením ledvin.

• Těžká porucha funkce jater U pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není potřeba úprava dávkování. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým postižením jaterního parenchymu.

Léčba v průběhu rejekce transplantátu Dospělí Kyselina mykofenolová (MPA) je aktivním metabolitem mofetil-mykofenolátu. Rejekce renálního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA; redukce dávky nebo přerušení léčby není nutné. Podobně není také třeba úprava dávkování po rejekci transplantovaného srdce. K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.

Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje týkající se léčby pediatrické populace po první nebo refrakterní rejekci transplantátu.

Způsob podání Perorální podání. Opatření, která musí být provedena před manipulací nebo podáním léčivého přípravku Protože byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, nemají se tobolky otvírat nebo drtit, aby se zabránilo vdechování nebo přímému kontaktu prášku v tobolkách s kůží nebo sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou a vypláchněte oči čistou vodou.

4.3 Kontraindikace

• Přípravek CellCept se nesmí podávat pacientům s hypersensitivitou na mofetil-mykofenolát, kyselinu mykofenolovou nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Byly zaznamenány hypersensitivní reakce na tento léčivý přípravek (viz bod 4.8).
• Léčbu nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné antikoncepční metody (viz bod 4.6).
• Léčba nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení negativního výsledku těhotenského testu k vyloučení neúmyslného použití v průběhu těhotenství (viz bod 4.6).
• Léčba se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6).
• Léčba nesmí být podávána kojícím ženám (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíNovotvary

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících přípravek CellCept jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod

• 4.8). Míra tohoto rizika je zřejmě spíše ve vztahu k intenzitě a trvání imunosuprese, než k typu použitého přípravku. Tak jako u všech pacientů, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku rakoviny kůže, doporučuje se omezit expozici slunečnímu a UV-záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Infekce

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoárních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným, nebo fatálním stavům, které má lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. Kyselina mykofenolová má cytostatické účinky na B- a T-lymfocyty, proto může dojít ke zhoršení závažnosti průběhu onemocnění covid-19 a má být zvážen vhodný klinický postup.

U pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla hlášena hypogamaglobulinémie v souvislosti s opakujícími se infekcemi. V některých z těchto případů, vedla změna léčby z mofetil-mykofenolátu na alternativní imunosupresivum k návratu hladin IgG v séru do normálního referenčního rozpětí. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát, u kterých dochází ke

vzniku opakujících se infekcí, je třeba stanovovat hladiny imunoglobulinů v séru. V případě přetrvávající, klinicky významné hypogamaglobulinémie má být zvážen vhodný klinický postup s ohledem na silné cytostatické účinky, které má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospělých a dětí, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla publikována hlášení případů bronchiektázie. V některých případech vedla změna léčby z mofetilmykofenolátu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázie může souviset s hypogamaglobulinémií nebo s přímým účinkem na plíce. Byly také hlášeny izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). Je doporučeno, aby pacienti, u kterých dojde ke vzniku přetrvávajících plicních příznaků, jako je například kašel a dyspnoe, byli urychleně vyšetřeni.

Krevní a imunitní systém U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem je třeba monitorovat možný rozvoj neutropenie. Rozvoj neutropenie může být důsledkem samotné léčby, další současné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím mofetil-mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 103/µl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mofetil-mykofenolát indukuje PRCA, není známý. PRCA může být zvrácena snížením dávek nebo přerušením terapie mofetil-mykofenolátem. Změny v léčbě mofetil-mykofenolátem u pacientů po transplantaci mají být prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8). Pacienti užívající mofetil-mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky selhání kostní dřeně. Pacienti mají být poučeni, že v průběhu léčby mofetil-mykofenolátem může být vakcinace méně účinná a že nemá být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce se může provádět. Lékař se má řídit národními směrnicemi vakcinace proti chřipce. Gastrointestinální trakt Podávání mofetil-mykofenolátu je spojeno se zvýšením incidence výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace. Léčbu je nutno podávat velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu.

Mofetil-mykofenolát je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Proto nemá být podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Leschův-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom.

Interakce Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva, která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která tento účinek postrádají, např. takrolimus, sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám expozice MPA. Léky, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA, např. kolestyramin, mají být vzhledem k jejich potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin mykofenolátu a jeho účinnosti (viz též bod 4.5) používány s opatrností.

Je doporučeno, aby mofetil-mykofenolát nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována.

Poměr rizika k prospěchu současného podávání mofetil-mykofenolátu se sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5).

Sledování hladiny léků Sledování hladiny MPA během léčby může být vhodné při změně kombinované terapie (např. z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak) nebo k zajištění adekvátní imunosuprese u pacientů s vysokým imunologickým rizikem (např. riziko rejekce transplantátu, léčba antibiotiky, přidání nebo vysazení interagujícího přípravku). Zvláštní populace Pediatrická populace Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty:

• lymfomy a jiné malignity, zejména posttransplantační lymfoproliferativní poruchy u pacientů po transplantaci srdce.
• poruchy krve a lymfatického systému včetně anemie a neutropenie u pacientů po transplantaci srdce. To platí pro děti mladší 6 let ve srovnání se staršími pacienty a ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci jater/ledvin. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně během prvního měsíce, dvakrát měsíčně během druhého a třetího měsíce léčby a poté každý měsíc během prvního roku. Pokud se objeví neutropenie, může být vhodné přerušit nebo ukončit podávání mofetil-mykofenolátu.
• gastrointestinální poruchy včetně průjmu a zvracení. Léčba má být podávána s opatrností u pacientů s aktivním závažným onemocněním trávicího systému.

Starší pacienti U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků, jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobené cytomegalovirem) a gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8).

Teratogenní účinky Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost 45 % až 49 %) a vrozené malformace (odhadovaná četnost 23 % až 27 %) byly hlášeny následně po expozici mofetilmykofenolátu v průběhu těhotenství. Z tohoto důvodu je léčba kontraindikována během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky ve fertilním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mofetilmykofenolát rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění. Antikoncepce (viz bod 4.6) Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vad je třeba zabránit těhotenství během léčby. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby mofetilmykofenolátem, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství.

Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6. Edukační materiály Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mofetil-mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity mofetilmykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům – mužům. Dodatečná opatření Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mofetilmykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Acyklovir

Při podání mofetil-mykofenolátu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání samotného acykloviru. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou obě látky nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, kompetovat o tubulární sekreci a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.

Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs) Pokud byly antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a pantoprazolu, podávány současně s mofetil-mykofenolátem, byla pozorovaná snížená expozice MPA. Pokud byl srovnáván výskyt rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát s inhibitory protonové pumpy s pacienty užívajícími pouze mofetilmykofenolát, nebyly zaznamenány významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci tohoto nálezu na všechna antacida, neboť snížení expozice v případech, kdy byl mofetil-mykofenolát podáván společně s hydroxidy hliníku a hořčíku, je významně nižší v porovnání s podáváním mofetilmykofenolátu společně s inhibitory protonové pumpy. Léčivé přípravky interferující s enterohepatální recirkulací (např. kolestyramin, cyklosporin A, antibiotika) Při současném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální recirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.

Kolestyramin Při jednorázovém podání mofetil-mykofenolátu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4 g kolestyraminu třikrát denně, došlo ke 40% redukci AUC MPA (viz bod 4.4 a bod 5.2). Při současném podávání obou látek je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.

Cyklosporin A Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mofetil-mykofenolátu. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba CsA ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %. CsA ovlivňuje enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání mofetil-mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz též bod 4.4). Naopak změny expozice MPA se očekávají při přechodu pacientů z CsA na některé z imunosupresiv, které neovlivňují enterohepatální cyklus MPA.

Antibiotika eliminující bakterie produkující β-glukuronidázu ve střevě (například skupiny aminoglykosidů, cefalosporinů, fluorochinolonů a antibiotik penicilinového typu) mohou reagovat s enterohepatální recirkulací MPAG / MPA, což vede ke snížení systémové expozice MPA. K dispozici jsou informace týkající se následujících antibiotik:

Ciprofloxacin nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii antibiotiky mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto změna dávkování mofetilmykofenolátu nemá být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé klinické sledování.

Norfloxacin a metronidazol U zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podání mofetilmykofenolátu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce mofetil-mykofenolátu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.

Trimethoprim/sulfamethoxazol Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA. Léčivé přípravky, které ovlivňují glukuronidaci (např. isavukonazol, telmisartan) Současné podávání léků ovlivňujících glukuronidaci MPA může změnit expozici MPA. Při současném podávání těchto léků s mofetil-mykofenolátem je doporučeno postupovat s opatrností. Isavukonazol Při současném podávání isavukonazolu byl pozorován nárůst expozice MPA (AUC0-∞) o 35 % Telmisartan Souběžné podávání telmisartanu s mofetil-mykofenolátem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně

• o 30 %. Telmisartan mění eliminaci MPA zvýšením exprese PPAR gama (peroxisome proliferatoractivated receptor gamma), což vede ke zvýšené expresi a aktivitě uridin-5´difosfoglukuronosyltransferázy 1A9 (UGT1A9). Při porovnání míry odmítnutí transplantátu, ztráty štěpu nebo profilu nežádoucích účinků mezi pacienty léčenými mofetil-mykofenolátem s nebo bez souběžného podávání telmisartanu, nebyly pozorovány žádné klinické následky na farmakokinetiku lékové interakce.

Ganciklovir Na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mofetilmykofenolátu a intravenózního gancikloviru a na základě známého vlivu renálního poškození na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancikloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které kompetují o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancikloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mofetil-mykofenolátu. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace mofetil-mykofenolátu a gancikloviru nebo jejich prekursorů např. valgancikloviru, má být doporučené dávkování gancikloviru sledováno a pacienti mají být pečlivě monitorováni.

Perorální kontraceptiva Při současném podávání s mofetil-mykofenolátem nebyla farmakodynamika a farmakokinetika perorálních kontraceptiv ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 5.2).

Rifampicin U pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mofetil-mykofenolátu a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby při souběžném podávání

• obou léčivých látek byla zachována klinická účinnost.

Sevelamer Při podávání mofetil-mykofenolátu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC0-12 h MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mofetil-mykofenolát aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mofetilmykofenolátu s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.

Takrolimus U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mofetilmykofenolátu. Naproti tomu při podání opakované dávky mofetil-mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po transplantaci jater užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu mofetil-mykofenolátem ovlivněny (viz též bod 4.4).

Živé vakcíny Pacientům se sníženou imunitní odpovědí nemají být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Potenciální interakce Podání probenecidu spolu s mofetil-mykofenolátem u opic zvýšilo hodnotu plasmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku

Během užívání mofetil-mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány.

Těhotenství Mofetil-mykofenolát je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství

• (viz bod 4.3).

Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a vrozených malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.

Před zahájením léčby musí být u žen ve fertilním věku provedeny dva negativní těhotenské testy se

• sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml k vyloučení expozice embrya mykofenolátu. Je doporučeno provést druhý test 8 - 10 dní po prvním testování. U transplantací od zemřelých dárců, pokud není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8 až 10 dnů (kvůli načasování dostupnosti transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby proveden těhotenský test a další test o 8 - 10 dní později. Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a vrozených malformací v případě expozice během těhotenství:

• Bylo hlášeno 45 až 49 % spontánních potratů u těhotných žen po expozici mofetilmykofenolátu ve srovnání s hlášenou četností mezi 12 a 33 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát.
• Dle lékařské literatury byl výskyt malformací u 23 až 27 % živě narozených dětí žen po expozici mofetil-mykofenolátu v těhotenství (ve srovnání s 2 až 3 % živě narozených dětí z celkové populace a přibližně 4 až 5 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát).

U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly v postmarketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:

• Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější ucho), atrézie zevního zvukovodu (střední ucho);

• Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;

• Abnormality očí (např. kolobom);

• Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;

• Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);

• Tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu);

• Malformace nervového systému jako jsou spina bifida;

• Renální abnormality. Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací:

• Mikroftalmie;

• Vrozená cysta plexus chorioideus

• Ageneze septum pellucidum

• Ageneze čichového nervu Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení

Podle omezených údajů je kyselina mykofenolová vylučována do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených kyselinou mykofenolovou

• u kojených dětí je léčba kontraindikována u kojících matek (viz bod 4.3). Muži

Omezené dostupné klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce mofetil-mykofenolátu.

MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které může být potenciálně přeneseno na ženu je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoli účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí, takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno.

Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby pacienta a po dobu 90 dní po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem užívat spolehlivou antikoncepci. Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o možných rizicích při zplození dítěte.

Fertilita Mofetil-mykofenolát v perorálních dávkách do 20 mg/kg/den neměl žádný účinek na fertilitu samců potkanů. Systémová expozice při této dávce představuje 2 až 3násobek klinické expozice při

• doporučované klinické dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 až 2násobek klinické expozice při doporučované klinické dávce 3 g/den u pacientů po transplantaci srdce. Ve studii samičí fertility a reprodukce prováděné na potkanech způsobily perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků, ale bez toxicity pro matku. Systémová expozice při této dávce představovala polovinu klinické expozice při doporučované klinické dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně 0,3násobek klinické expozice při
• doporučované klinické dávce 3 g/den u pacientů po transplantaci srdce. U mláďat ani v následující generaci nebyly patrny žádné účinky na fertilitu ani reprodukční parametry.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mofetil-mykofenolát má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba může vyvolávat ospalost, zmatenost, závrať, třes nebo nízký krevní tlak, pacientům se proto doporučuje opatrnost při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinkyShrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetilmykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem (až 52,6 %), leukopenie (až 45,8 %), bakteriální infekce (až 39,9 %) a zvracení (až 39,1 %). Také je průkazně zvýšená frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) a velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů). Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin, jater a srdce kvůli velkým rozdílům v četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích.

• Tabulka 1. Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících léčbu mofetil-mykofenolátem

• u dospělých a dospívajících nebo během sledování v době po uvedení na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků Malignity Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mofetilmykofenolát jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži

• (viz bod 4.4). Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.

Infekce Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a mykotické infekce (z nichž některé mohou vést k úmrtí) včetně infekcí způsobených oportunními agens a reaktivací latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejzávažnějšími infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin, transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mofetil-mykofenolátu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem.

Poruchy krve a lymfatického systému Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku infekcí a krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anemie, trombocytopenie a pancytopenie (viz bod 4.4). Byly hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anemie a selhání kostní dřeně; některé případy končily úmrtím.

• U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou

funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát.

Gastrointestinální poruchy

Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy

• v ústech, jícnu, žaludku, dvanáctníku a střevech, často komplikované krvácením, a hemateméza, meléna a krvácivé formy gastritidy a kolitidy. Nejčastějšími gastrointestinálními poruchami byly ale průjem, nauzea a zvracení. Při endoskopickém vyšetření pacientů s průjmem spojeným s mofetilmykofenolátem byly zjištěny ojedinělé případy střevní vilózní atrofie (viz bod 4.4).

Hypersensitivita Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především

• v prvním trimestru, viz bod 4.6.

Kongenitální poruchy Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen, vystavených mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

• U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální.

• U dětí a dospělých byla také hlášena bronchiektázie.

Poruchy imunitního systému Hypogamaglobulinémie byla hlášena u pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota. Dále byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech.

Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými zánětlivými markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení klinického stavu po ukončení léčby.

Zvláštní populace Pediatrická populace Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků byly hodnoceny v dlouhodobé klinické studii, do které bylo zařazeno 33 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 3 do 18 let, kterým bylo podáváno 23 mg/kg mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto 33 dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých příjemců alograftů solidních orgánů.

Podobná pozorování byla provedena v další klinické studii, do které bylo zařazeno 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 1 roku do 18 let. Druh a četnost nežádoucích účinků

• u pacientů, kterým bylo podáváno 600 mg/m2, až 1 g/m2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně, byly srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u dospělých pacientů, kterým byl podáván 1 g

mofetil-mykofenolátu dvakrát denně. Přehled častěji se vyskytujících nežádoucích účinků je uveden v

• tabulce 2 níže:

• Tabulka 2. Souhrn nežádoucích účinků pozorovaných častěji ve studii zkoumající mofetil-

• mykofenolát u 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny (dávkování podle věku/plochy povrchu těla [600 mg/m2, až 1 g/m2 dvakrát denně])

Na základě omezených údajů z podskupiny pacientů (tj. 33 ze 100 pacientů) byla u dětí mladších 6 let zaznamenána vyšší četnost výskytu těžkých průjmů (časté; 9,1 %) a mukokutánní kandidózy (velmi časté; 21,2 %) ve srovnání se starší pediatrickou skupinou, u kterého nebyly hlášeny žádné případy

• těžkých průjmů (0,0 %) a výskyt mukokutánní kandidózy byl častý (7,5 %).

Na základě dostupné lékařské literatury o pediatrických pacientech po transplantaci jater a srdce odpovídá druh a četnost hlášených nežádoucích účinků těm, které byly pozorovány u pediatrických a dospělých pacientů po transplantaci ledvin.

Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty (viz bod 4.4):

• lymfomy a jiné malignity, zejména posttransplantační lymfoproliferativní poruchy u pacientů po transplantaci srdce
• poruchy krve a lymfatického systému včetně anemie a neutropenie u pacientů ve věku do 6 let ve srovnání se staršími pacienty po transplantaci srdce a ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci jater/ledvin
• gastrointestinální poruchy včetně průjmu a zvracení.

Pacienti ve věku do 2 let po transplantaci ledviny mohou být ve srovnání se staršími pacienty vystaveni vyššímu riziku infekcí a respiračních příhod. Tyto údaje však mají být interpretovány s opatrností vzhledem k velmi omezenému počtu hlášení z doby po uvedení na trh týkajících se stejných pacientů trpících vícečetnými infekcemi.

• V případě výskytu nežádoucích účinků může být nutné dočasné snížení dávky nebo přerušení léčby dle klinické potřeby. Starší pacienti

• U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mofetil-mykofenolát jako součást

imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování mofetil-mykofenolátem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V naprosté většině těchto případů buď nebyly hlášeny nežádoucí příhody, nebo byly v souladu se známým bezpečnostním profilem léčivého přípravku a měly příznivý průběh. Po uvedení na trh však byly pozorovány ojedinělé závažné nežádoucí příhody včetně fatálního případu.

Lze předpokládat, že předávkování mofetil-mykofenolátem se může projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a supresí kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, má být podávání mofetil-mykofenolátu přerušeno nebo má být snížena dávka (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že je klinicky významné množství MPA nebo MPAG možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, ATC kód: L04AA06 Mechanismus účinku

Mofetil-mykofenolát je 2-morpholinoethyl ester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor IMPDH, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky. MPA kromě blokování IMPDH a výsledné deprivace lymfocytů zároveň působí na kontrolní body buněk odpovědné za metabolické programování lymfocytů. Pomocí lidských CD4+

• T lymfocytů bylo prokázáno, že MPA posouvá transkripční aktivity v lymfocytech z proliferativního stavu na katabolické procesy relevantní pro metabolismus a přežití vedoucí k anergnímu stavu

• T lymfocytů, ve kterém buňky přestávají odpovídat na specifický antigen.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mofetil-mykofenolátu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mofetil-mykofenolátu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s intravenózně podaným mofetil-mykofenolátem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mofetil-mykofenolátu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně

pacientům po transplantaci ledvin. Hodnota Cmax MPA však poklesla v přítomnosti potravy o 40 %. Mofetil-mykofenolát není po perorálním podání měřitelný v systémovém oběhu.

Distribuce

• V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání kolestyraminu (4 g 3krát denně) je spojeno s přibližně 40% snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázána z 97 % na plazmatický albumin.

• V době krátce po transplantaci (< 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delším po transplantaci (3 – 6 měsíců po transplantaci). Biotransformace

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktivní fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG je in vivo konvertována zpět na volnou MPA enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetilmykofenolát (průjem, leukopenie).

Eliminace Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (méně než 1 % dávky). Při perorálním podání radioaktivně značeného mofetil-mykofenolátu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.

• V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 µg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA (viz bod 4.9) ovlivněním enterohepatální recirkulace léku.

Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy, MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) jsou transportéry spojené s vylučováním glukoronidů žlučí. MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují s renálními organickými transportními anionty.

Enterohepatická recirkulace brání přesnému určení dispozičních parametrů MPA; lze stanovit pouze zdánlivé hodnoty. U zdravých dobrovolníků a pacientů s autoimunitním onemocněním byly zjištěny přibližné hodnoty clearance 10,6 l/h, resp. 8,27 l/h a poločasy 17 h. U pacientů po transplantaci byly střední hodnoty clearance vyšší (rozmezí 11,9 – 34,9 l/h) a střední hodnoty poločasu kratší (5 – 11 h) s malým rozdílem mezi pacienty s transplantací ledvin, jater nebo srdce. U jednotlivých pacientů se tyto parametry eliminace liší podle typu souběžné léčby jinými imunosupresivy, doby po transplantaci, plazmatické koncentrace albuminu a funkcí ledvin. Tyto faktory vysvětlují sníženou expozici mykofenolátu při souběžném podání mofetil-mykofenolátu s cyklosporinem (viz bod 4.5) a tendenci plazmatických koncentrací k postupnému vzestupu ve srovnání s hodnotami bezprostředně po transplantaci.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace

< 25 ml/min/1,73 m2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně poruchy funkce ledvin. AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u lehčích forem anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.

Opožděný nástup funkce transplantátu

• U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC0-12 h MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC0-12 h MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu.U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování mofetil-mykofenolátu nutná.

Porucha funkce jater

• U dobrovolníků s cirhózou jater byla jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna postižením jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tyto procesy závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je např. primární biliární cirhóza, může mít na tento proces odlišný vliv. Pediatrická populace

• U 33 pediatrických příjemců alograftu ledviny bylo zjištěno, že dávka, u níž se předpokládá, že zajistí AUC0-12hMPA nejblíže cílové expozici 27,2 h⋅mg/l, je 600 mg/m2 a že dávky vypočtené na základě odhadované plochy povrchu těla snižují interindividuální variabilitu (variační koeficient, CV) přibližně o 10 %. Proto se dávkování na základě plochy povrchu těla upřednostňuje před dávkováním na základě tělesné hmotnosti.

Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány až u 55 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny (ve věku od 1 roku do 18 let), kterým byl perorálně podáván mofetil-mykofenolát v dávce 600 mg/m2, až 1 g/m2 dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mofetil-

• mykofenolát v dávce 1 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci, jak je uvedeno

• v tabulce 3 níže. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci pediatrických věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci. Otevřená studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky perorálního mofetil-mykofenolátu

• u pediatrických pacientů po transplantaci jater zahrnovala 7 hodnotitelných pacientů, kteří byli současně léčeni cyklosporinem a kortikosteroidy. K dosažení expozice 58 h⋅mg/l byla odhadnuta dávka předpokládaná ve stabilním potransplantačním období. Průměrná hodnota ± SD AUC0-12 (upraveno na dávku 600 mg/m2) byla 47,0 ± 21,8 h⋅mg//l, upravené Cmax bylo 14,5± 4,21 mg/l, s mediánem doby do dosažení maximální koncentrace 0,75 h. K dosažení cílové AUC0-12 58 h⋅mg/l v pozdním posttransplantačním období by proto byla v hodnocené populaci nutná dávka v rozmezí 740-806 mg/m2 dvakrát denně.

Porovnání hodnot AUC MPA normalizovaných na dávku (na 600 mg/m2) u 12 pediatrických pacientů mladších 6 let 9 měsíců po transplantaci ledviny s hodnotami u 7 pediatrických pacientů [medián věku 17 měsíců (rozmezí: 10-60 měsíců při zařazení)] 6 měsíců a později po transplantaci jater odhalilo, že při stejné dávce byly hodnoty AUC v průměru o 23 % nižší u pediatrických pacientů po transplantaci jater ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci ledvin. To je v souladu s potřebou vyšších dávek u dospělých pacientů po transplantaci jater ve srovnání s dospělými pacienty po transplantaci ledviny k dosažení stejné expozice.

• U dospělých pacientů po transplantaci, kterým byla podávána stejná dávka mofetil-mykofenolátu, je podobná expozice MPA u pacientů po transplantaci ledviny a srdce. V souladu se zjištěnou podobností

• v expozici MPA u pediatrických pacientů po transplantaci ledviny a dospělými pacienty po

transplantaci ledviny v jejich příslušných schválených dávkách lze ze stávajících údajů vyvodit závěr, že expozice MPA v doporučeném dávkování bude podobná u pediatrických pacientů po transplantaci srdce a dospělých pacientů po transplantaci srdce.

Tabulka 3: Průměrné vypočtené PK parametry MPA podle věku a doby po transplantaci (ledvin)

AUC0-12h= plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od 0 h do 12 h; CI=interval spolehlivosti; Cmax=maximální koncentrace; MPA=kyselina mykofenolová; SD=standardní odchylka; n = počet pacientů.

• A U pediatrických věkových skupin jsou Cmax a AUC0-12h upraveny na dávku 600 mg/m2 (95% intervaly spolehlivosti pro AUC0-12h pouze pro den 7); ve skupině dospělých je AUC0-12h upraveno na dávku 1 g.
• B p-hodnota představuje kombinované p-hodnoty pro tři hlavní pediatrické věkové skupiny a je uvedena pouze v případě, že je signifikantní (p <0,05).
• C Věková skupina <2 roky je podskupinou věkové skupiny <6 let: nebyla provedena statistická srovnání.
• D n=20.
• E Data jednoho pacienta nebyla k dispozici kvůli výběrové chybě.
• F n=16.

Starší pacienti Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších pacientů (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci.

Pacientky užívající perorální kontraceptiva

• V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen (které nepodstoupily transplantaci a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mofetil-mykofenolát (1 g dvakrát denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo

gestoden (0,05-0,10 mg). Výsledky této studie neprokázaly žádné klinicky významné ovlivnění funkce orálních kontraceptiv (suprese ovulace) mofetil-mykofenolátem. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s mofetil-mykofenolátem ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 4.5).

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V experimentálních modelech nebyl u mofetil-mykofenolátu prokázán tumorogenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3-2krát vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce doporučenou klinickou dávkou 3 g denně.

Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mofetil-mykofenolátu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.

V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému, jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie), bez příznaků mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce (viz bod 4.6).

Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mofetil-mykofenolátem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování. Účinky na gastrointestinální a renální systém spojené s dehydratací byly pozorovány u opic při nejvyšších testovaných dávkách (hladina systémové expozice ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mofetilmykofenolátu je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).

Posouzení rizika pro životní prostředí Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že léčivá látka MPA může představovat riziko pro podzemní vody prostřednictvím břehové filtrace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek CellCept tobolky

předbobtnalý kukuřičný škrob sodná sůl kroskarmelózy povidon (K-90) magnesium-stearát

Obal tobolky želatina indigokarmín (E 132) žlutý oxid železitý (E 172) červený oxid železitý (E 172) oxid titaničitý (E 171) černý oxid železitý (E 172) hydroxid draselný šelak.

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se

• 6.3 Doba použitelnosti

• 3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistrové stripy z PVC/ hliníkové fólie CellCept tobolky 250 mg: 1 krabička obsahuje 100 tobolek (10 tobolek v jednom blistru)

1 krabička obsahuje 300 tobolek (10 tobolek v jednom blistru) vícenásobné balení obsahující 300 (3 balení po 100) tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zklikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/96/005/001 CellCept (100 tobolek)

• EU/1/96/005/003 CellCept (300 tobolek) EU/1/96/005/007 CellCept (300 (3x100) tobolek ve vícenásobném balení)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. února 1996 Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg mofetil-mykofenolátu (ve formě hydrochloridu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Bílý až téměř bílý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace

Přípravek CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce transplantátu u dospělých pacientů po transplantaci alogenní ledviny nebo po transplantaci jater.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba má být zahájena a dále vedena dostatečně kvalifikovaným specialistou v transplantologii.

UPOZORNĚNÍ: CELLCEPT INTRAVENÓZNÍ ROZTOK NESMÍ BÝT NIKDY PODÁVÁN FORMOU RYCHLÉ NEBO BOLUSOVÉ INTRAVENÓZNÍ INJEKCE.

Dávkování

CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je alternativní lékovou formou k perorálním formám přípravku CellCept (tobolky, tablety a prášek pro perorální suspenzi), který může být podáván

• až po dobu 14 dnů. Úvodní dávka přípravku CellCept (mofetil-mykofenolátu) 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok má být podána během 24 hodin po transplantaci. Dospělí

Transplantace ledvin Doporučená dávka mofetil-mykofenolátu k infuznímu podání u pacientů po transplantaci ledvin je 1 g podávána dvakrát denně (denní dávka 2 g).

Transplantace jater U pacientů po transplantaci jater je doporučená dávka mofetil-mykofenolátu k infuznímu podání 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Intravenózně se mofetil-mykofenolát podává první 4 dny po transplantaci jater, poté má být co nejdříve zahájena perorální léčba mofetil-mykofenolátem, hned jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka u pacientů po transplantaci jater je 1,5 g dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost mofetil-mykofenolátu k infuznímu podání u pediatrické populace nebyly stanoveny. K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje o použití mofetil-mykofenolátu k infuznímu podání po transplantaci ledvin a jater. Pro pediatrické indikace jsou proto určeny pouze perorální formy mofetil-mykofenolátu.

Použití u zvláštní populace Starší pacienti Doporučená dávka 1 g dvakrát denně je vhodná pro starší pacienty po transplantaci ledvin nebo jater. Porucha funkce ledvin U pacientů s těžkým chronickým selháním ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2) po uplynutí akutního posttransplantačního období nemá být překročena dávka 1 g dvakrát denně. Tito pacienti také mají být pečlivě sledováni. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje o použití přípravku u pacientů po transplantaci jater s těžkým chronickým renálním selháním.

• Těžká porucha funkce jater U pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není potřeba měnit dávku. Léčba v průběhu rejekce transplantátu

Dospělí Kyselina mykofenolová (MPA) je aktivním metabolitem mofetil-mykofenolátu. Rejekce renálního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA, které vyžadují snížení dávkování nebo přerušení léčby. K dispozici nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.

Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje týkající se léčby pediatrické populace po první nebo refrakterní rejekci transplantátu.

Způsob podání Po rekonstituci na koncentraci 6 mg/ml se mofetil-mykofenolát 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok musí podávat do periferní nebo centrální žíly formou pomalé intravenózní infuze po dobu 2 hodin (viz bod 6.6). Opatření, která musí být provedena před manipulací nebo podáním léčivého přípravku Protože byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, je třeba zabránit přímému kontaktu suchého prášku nebo připraveného roztoku mofetil-mykofenolátu 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok s kůží nebo sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou a vypláchněte oči čistou vodou. Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Přípravek CellCept se nesmí podávat pacientům s hypersensitivitou na mofetil-mykofenolát, kyselinu mykofenolovou nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Byly zaznamenány hypersensitivní reakce na tento léčivý přípravek (viz bod 4.8).

• Léčba se nesmí podávat pacientům s alergií na polysorbát 80.

• Léčbu nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné antikoncepční metody (viz bod 4.6).

• Léčba nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení negativního výsledku těhotenského testu k vyloučení neúmyslného použití v průběhu těhotenství (viz bod 4.6).

• Léčba se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6).

• Léčba nesmí být podávána kojícím ženám (viz bod 4.6).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Novotvary

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících přípravek CellCept jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod

• 4.8). Míra tohoto rizika je zřejmě spíše ve vztahu k intenzitě a trvání imunosuprese, než k typu použitého přípravku. Tak jako u všech pacientů, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku rakoviny kůže, doporučuje se omezit expozici slunečnímu a UV-záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Infekce

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoárních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným, nebo fatálním stavům, které má lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. Kyselina mykofenolová má cytostatické účinky na B- a T-lymfocyty, proto může dojít ke zhoršení závažnosti průběhu onemocnění covid-19 a má být zvážen vhodný klinický postup.

U pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla hlášena hypogamaglobulinémie v souvislosti s opakujícími se infekcemi. V některých z těchto případů, vedla změna léčby z mofetil-mykofenolátu na alternativní imunosupresivum k návratu hladin IgG v séru do normálního referenčního rozpětí. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát, u kterých dochází ke vzniku opakujících se infekcí, je třeba stanovovat hladiny imunoglobulinů v séru. V případě přetrvávající, klinicky významné hypogamaglobulinémie má být zvážen vhodný klinický postup s ohledem na silné cytostatické účinky, které má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospělých a dětí, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla publikována hlášení případů bronchiektázie. V některých případech vedla změna léčby z mofetilmykofenolátu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázie může souviset s hypogamaglobulinémií nebo s přímým účinkem na plíce. Byly také hlášeny izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). Je doporučeno, aby pacienti, u kterých dojde ke vzniku přetrvávajících plicních příznaků, jako je například kašel a dyspnoe, byli urychleně vyšetřeni.

Krevní a imunitní systém U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem je třeba monitorovat možný rozvoj neutropenie. Rozvoj neutropenie může být důsledkem samotné léčby, další současné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím mofetil-mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 103/µl) může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mofetil-mykofenolát indukuje PRCA, není známý. PRCA může být zvrácena snížením dávek nebo přerušením terapie mofetil-mykofenolátem. Změny v léčbě mofetil-mykofenolátem u pacientů po transplantaci mají být prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8). Pacienti užívající mofetil-mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky selhání kostní dřeně. Pacienti mají být poučeni, že v průběhu léčby mofetil-mykofenolátem může být vakcinace méně účinná a že nemá být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce se může provádět. Lékař se má řídit národními směrnicemi vakcinace proti chřipce. Gastrointestinální trakt Podávání mofetil-mykofenolátu je spojeno se zvýšením incidence výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace. Léčbu je nutno podávat velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu. Mykofenolát je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Nemá být proto podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibozyltransferázy (HGPRT) jako je Leschův-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom. Interakce Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva, která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která tento účinek postrádají, např. takrolimus, sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám expozice MPA. Léky, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA, např. kolestyramin, mají být vzhledem k jejich potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin mykofenolátu a jeho účinnosti (viz též bod 4.5) používány s opatrností. Po intravenózním podání mofetil-mykofenolátu se očekává určitý stupeň enterohepatální recirkulace. Je doporučeno, aby mofetil-mykofenolát nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována. Poměr rizika k prospěchu současného podávání mofetil-mykofenolátu se sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5). Sledování hladiny léků Sledování hladiny MPA během léčby může být vhodné při změně kombinované terapie (např. z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak) nebo k zajištění adekvátní imunosuprese u pacientů s vysokým imunologickým rizikem (např. riziko rejekce transplantátu, léčba antibiotiky, přidání nebo vysazení interagujícího přípravku).

Zvláštní populace U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků, jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobené cytomegalovirem) a gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8). Teratogenní účinky Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost 45 % až 49 %) a vrozené malformace (odhadovaná četnost 23 % až 27 %) byly hlášeny následně po expozici mofetilmykofenolátu v průběhu těhotenství. Z tohoto důvodu je léčba kontraindikována během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky v reprodukčním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mofetilmykofenolát rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění. Antikoncepce (viz bod 4.6) Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vadách je třeba zabránit těhotenství během léčby. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby mofetilmykofenolátem, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat aspoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství. Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6. Edukační materiály Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mofetil-mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity mofetilmykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům – mužům. Dodatečná opatření Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mofetilmykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Obsah polysorbátu Tento léčivý přípravek obahuje 25 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Acyklovir

Při podání mofetil-mykofenolátu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání samotného acykloviru. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou obě látky nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, kompetovat o tubulární sekreci a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.

Léčivé přípravky interferující s enterohepatální recirkulací (např. kolestyramin, cyklosporin A, antibiotika)

Při současném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální recirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.

Kolestyramin Při jednorázovém podání mofetil-mykofenolátu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4 g kolestyraminu třikrát denně, došlo ke 40% redukci AUC MPA (viz bod 4.4 a

• 5.2). Při současném podávání obou látek je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.

Cyklosporin A Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mofetil-mykofenolátu. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba CsA ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %. CsA ovlivňuje enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání mofetil-mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz též bod 4.4). Naopak změny expozice MPA se očekávají při přechodu pacientů z CsA na některé z imunosupresiv, které neovlivňují enterohepatální cyklus MPA.

Antibiotika eliminující bakterie produkující β-glukuronidázu ve střevě (například skupiny aminoglykosidů, cefalosporinů, fluorochinolonů a antibiotik penicilinového typu) mohou reagovat s enterohepatální recirkulací MPAG/MPA, což vede ke snížení systémové expozice MPA. K dispozici jsou informace týkající se následujících antibiotik:

Ciprofloxacin nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii antibiotiky mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto změna dávkování mofetilmykofenolátu nemá být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé klinické sledování.

Norfloxacin a metronidazol U zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podání mofetilmykofenolátu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce mofetil-mykofenolátu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.

Trimethoprim/sulfamethoxazol Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA.

Léčivé přípravky, které ovlivňují glukuronidaci (např. isavukonazol, telmisartan) Současné podávání léků ovlivňujících glukuronidaci MPA může změnit expozici MPA. Při současném podávání těchto léků s mofetil-mykofenolátem je doporučeno postupovat s opatrností. Isavukonazol Při současném podávání isavukonazolu byl pozorován nárůst expozice MPA (AUC0-∞) o 35 % Telmisartan Souběžné podávání telmisartanu s mofetil-mykofenolátem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně

• o 30 %. Telmisartan mění eliminaci MPA zvýšením exprese PPAR gama (peroxisome proliferatoractivated receptor gamma), což vede ke zvýšené expresi a aktivitě uridin-5´difosfoglukuronosyltransferázy 1A9 (UGT1A9). Při porovnání míry odmítnutí transplantátu, ztráty štěpu nebo profilu nežádoucích účinků mezi pacienty léčenými mofetil-mykofenolátem s nebo bez souběžného podávání telmisartanu, nebyly pozorovány žádné klinické následky na farmakokinetiku lékové interakce.

Ganciklovir Na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mofetilmykofenolátu a intravenózního gancikloviru a na základě známého vlivu renálního poškození na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancikloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které kompetují o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancikloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mofetil-mykofenolátu. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace mofetil-mykofenolátu a gancikloviru nebo jejich prekurzorů např. valgancikloviru, má být doporučené dávkování gancikloviru sledováno a pacienti mají být pečlivě monitorováni.

Perorální kontraceptiva Při současném podávání s mofetil-mykofenolátu nebyla farmakodynamika a farmakokinetika perorálních kontraceptiv ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 5.2).

Rifampicin U pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mofetil-mykofenolátu a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby při souběžném podávání

• obou léčivých látek byla zachována klinická účinnost.

Sevelamer Při podávání mofetil-mykofenolátu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC0-12h MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mofetil-mykofenolát aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici údaje o podávání mofetil-mykofenolátu s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.

Takrolimus U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mofetilmykofenolátu. Naproti tomu při podání opakované dávky mofetil-mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po transplantaci jater užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu mofetil-mykofenolátem ovlivněny (viz též bod 4.4).

Živé vakcíny Pacientům se sníženou imunitní odpovědí nemají být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Potenciální interakce Podání probenecidu spolu s mofetil-mykofenolátem opicím zvýšilo hodnotu plasmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku

Během užívání mofetil-mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány.

Těhotenství Mofetil-mykofenolát je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství

• (viz bod 4.3).

Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a vrozených malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.

Před zahájením léčby musí být u žen ve fertilním věku provedeny dva těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml s negativním výsledkem k vyloučení expozice embrya mykofenolátu. Je doporučeno provést druhý test 8 - 10 dní po prvním testování. U transplantací od zemřelých dárců, pokud není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8 - 10 dnů (kvůli načasování dostupnosti transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby proveden těhotenský test a další test o 8 - 10 dní později. Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a vrozených malformací v případě expozice během těhotenství:

• Bylo hlášeno 45 až 49 % spontánních potratů u těhotných žen po expozici mofetil-mykofenolátu ve srovnání s hlášenou četností mezi 12 a 33 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát.
• Dle lékařské literatury byl výskyt malformací u 23 až 27 % živě narozených dětí žen po expozici mykofenolát mofetilu v těhotenství (ve srovnání s 2 až 3 % živě narozených dětí z celkové populace a přibližně 4 až 5 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát).

U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly v post-marketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:

• Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější ucho), atrézie zevního zvukovodu (střední ucho);

• Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;

• Abnormality očí (např. kolobom);

• Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;

• Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);

• Tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu);

• Malformace nervového systému jako jsou spina bifida;

• Renální abnormality. Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací:

• Mikroftalmie;

• Vrozená cysta plexus chorioideus;

• Ageneze septum pellucidum;

• Ageneze čichového nervu. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení

Podle omezených údajů je kyselina mykofenolová vylučována do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených kyselinou mykofenolovou

• u kojených dětí je léčba kontraindikována u kojících matek (viz bod 4.3). Muži

Omezené dostupné klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce mofetil-mykofenolátu.

MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které může být potenciálně přeneseno na ženu je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoli účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí, takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno.

Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby pacienta a po dobu 90 dní po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem užívat spolehlivou antikoncepci. Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o možných rizicích při zplození dítěte.

Fertilita Mofetil-mykofenolát v perorálních dávkách do 20 mg/kg/den neměl žádný účinek na fertilitu samců potkanů. Systémová expozice při této dávce představuje 2 až 3násobek klinické expozice při doporučované klinické dávce 2 g/den. Ve studii samičí fertility a reprodukce prováděné na potkanech způsobily perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu)

• v první generaci potomků, ale bez toxicity pro matku. Systémová expozice při této dávce představovala polovinu klinické expozice při doporučované klinické dávce 2 g/den. U mláďat ani v následující generaci nebyly patrny žádné účinky na fertilitu ani reprodukční parametry.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mofetil-mykofenolát má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba může vyvolávat ospalost, zmatenost, závrať, třes nebo nízký krevní tlak, pacientům se proto doporučuje opatrnost při řízení nebo obsluze strojů.

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetilmykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem (až 52,6 %), leukopenie (až 45,8 %), bakteriální infekce (až 39,9 %) a zvracení (až 39,1 %). Také je průkazně zvýšená frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) a velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů). Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin a jater kvůli velkým rozdílům v četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích. Tabulka 1. Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících léčbu mofetil-mykofenolátem

u dospělých a dospívajících nebo během sledování v době po uvedení na trh

Nežádoucími účinky spojovanými s infuzí do periferní žíly byly flebitida a trombóza, obě zjištěné u

• 4 % pacientů léčených přípravkem CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Popis vybraných nežádoucích účinků

Malignity Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčiv zahrnující mofetil-mykofenolát jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky.

Infekce Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a mykotické infekce (z nichž některé mohou vést k úmrtí) včetně infekcí způsobených oportunními agens a reaktivací latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejzávažnějšími infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mofetil-mykofenolátu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem.

Poruchy krve a lymfatického systému Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku infekcí a krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anemie, trombocytopenie a pancytopenie

• (viz bod 4.4). Byly hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anemie a selhání kostní dřeně; některé případy končily úmrtím.

• U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát.

Gastrointestinální poruchy Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy

• v ústech, jícnu, žaludku, dvanáctníku a střevech, často komplikované krvácením, a hemateméza, meléna a krvácivé formy gastritidy a kolitidy. Nejčastějšími gastrointestinálními poruchami byly ale

• průjem, nauzea a zvracení. Při endoskopickém vyšetření pacientů s průjmem spojeným s mofetil-mykofenolátem byly zjištěny ojedinělé případy střevní vilózní atrofie (viz bod 4.4).

Hypersensitivita Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především v prvním trimestru, viz bod 4.6.

Kongenitální poruchy Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen, vystavených mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

• U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální. U dětí a dospělých byla také hlášena bronchiektázie.

Poruchy imunitního systému Hypogamaglobulinémie byla hlášena u pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota. Dále byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech.

Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými zánětlivými markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení klinického stavu po ukončení léčby.

Zvláštní populace Starší pacienti

• U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mofetil-mykofenolát jako součást imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování mofetil-mykofenolátem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V mnoha případech nebylo spojeno s žádnými nežádoucími účinky. V případech, kdy byly při předávkování hlášeny nežádoucí účinky, nepřekračovaly známý bezpečnostní profil léčivého přípravku.

Lze předpokládat, že předávkování mofetil-mykofenolátem se může projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a k supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, má být podávání mofetil-mykofenolátu přerušeno nebo má být snížena dávka (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že je klinicky významné množství MPA nebo MPAG možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, ATC kód: L04AA06 Mechanismus účinku

Mofetil-mykofenolát je 2-morpholinoethylester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor IMPDH, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky. MPA kromě blokování IMPDH a výsledné deprivace lymfocytů zároveň působí na kontrolní body buněk odpovědné za metabolické programování lymfocytů. Pomocí lidských CD4+

• T lymfocytů bylo prokázáno, že MPA posouvá transkripční aktivity v lymfocytech z proliferativního stavu na katabolické procesy relevantní pro metabolismus a přežití vedoucí k anergnímu stavu

• T lymfocytů, ve kterém buňky přestávají odpovídat na specifický antigen.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Distribuce

Po intravenózním podání je mofetil-mykofenolát rychle a úplně metabolizován na aktivní metabolit, MPA. Mateřská látka – mofetil-mykofenolát – může být měřen v systémové cirkulaci během podání intravenózní infuze. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázána z 97 % na plazmatický albumin.

• V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání kolestyraminu (4 g 3krát denně) je spojeno s přibližně 40% snížením AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci.

• V době krátce po transplantaci (< 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delším po transplantaci (3 – 6 měsíců po transplantaci). Biotransformace

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktivní fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG je in vivo konvertována zpět na volnou MPA enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetil-mykofenolátu (průjem, leukopenie).

Eliminace Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (< 1 % dávky). Při perorálním podání radioaktivně značeného mofetil-mykofenolátu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.

• V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 µg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA (viz bod 4.9) ovlivněním enterohepatální recirkulace léku. Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy, MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) jsou transportéry spojené s vylučováním glukoronidů žlučí. MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují s renálními organickými transportními anionty.

Enterohepatická recirkulace brání přesnému určení dispozičních parametrů MPA; lze stanovit pouze zdánlivé hodnoty. U zdravých dobrovolníků a pacientů s autoimunitním onemocněním byly zjištěny přibližné hodnoty clearance 10,6 l/h, resp. 8,27 l/h a poločasy 17 h. U pacientů po transplantaci byly střední hodnoty clearance vyšší (rozmezí 11,9 – 34,9 l/h) a střední hodnoty poločasu kratší (5 – 11 h) s malým rozdílem mezi pacienty s transplantací ledvin, jater nebo srdce. U jednotlivých pacientů se tyto parametry eliminace liší podle typu souběžné léčby jinými imunosupresivy, doby po transplantaci, plazmatické koncentrace albuminu a funkcí ledvin. Tyto faktory vysvětlují sníženou expozici mykofenolátu při souběžném podání mofetil-mykofenolátu s cyklosporinem (viz bod 4.5) a tendenci plazmatických koncentrací k postupnému vzestupu ve srovnání s hodnotami bezprostředně po transplantaci.

Ekvivalence u perorálních forem dávek Hodnota MPA AUC po intravenózním podání mofetil-mykofenolátu v dávce 1 g dvakrát denně pacientům v bezprostředním po transplantačním období po transplantaci ledvin byla srovnatelná

s hodnotami AUC po perorálním podání v dávce 1 g 2krát denně mofetil-mykofenolátu v dávce 1 g dvakrát denně. U pacientů po transplantaci jater byly hodnoty AUC MPA po intravenózním podání mofetil-mykofenolátu v dávce 1 g dvakrát denně s následným perorálním podáním mofetilmykofenolátu v dávce 1,5 g dvakrát denně podobné hodnotám naměřeným u pacientů po transplantaci ledvin, kterým byly podány dávky mofetil-mykofenolátu 1 g dvakrát denně.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně poruchy ledvin. AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u lehčích forem anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin. Opožděný nástup funkce transplantátu

• U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná MPA AUC0-12 h srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC0-12 h MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu.

• U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování mofetil-mykofenolátu nutná. Porucha funkce jater

• U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater byla funkce jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna nemocí jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tyto procesy závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je primární biliární cirhóza, může mít na tento proces odlišný vliv.

Starší pacienti Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších pacientů (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci.

Pacientky užívající perorální kontraceptiva

• V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen (které nepodstoupily transplantaci a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mofetil-mykofenolát (1 g dvakrát denně) a kombinovaná orální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05 - 0,10 mg). Výsledky této studie neprokázaly žádné klinicky významné ovlivnění funkce orálních kontraceptiv mofetil-mykofenolátem. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika orálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s mofetil-mykofenolátem ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 4.5).

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• V experimentálních modelech nebyl u mofetil-mykofenolátu prokázán tumorogenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC a Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně.

Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mofetil-mykofenolát způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy

nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.

• V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie), bez příznaků mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g na den (viz bod 4.6).

Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mofetil-mykofenolátem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně. Účinky na gastrointestinální systém byly u

• psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování. Účinky na gastrointestinální a renální systém spojené s dehydratací byly pozorovány u opic při nejvyšších testovaných dávkách (hladina systémové expozice ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mofetil-mykofenolát je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější bezpečnostní data s ohledem na lidskou populaci (viz bod 4.8). Posouzení rizika pro životní prostředí

Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že léčivá látka MPA může představovat riziko pro podzemní vody prostřednictvím břehové filtrace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

polysorbát 80 kyselina citronová kyselina chlorovodíková chlorid sodný

6.2 Inkompatibility

CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok se nemá míchat s dalšími intravenozními přípravky nebo infuzními roztoky a nemá být s těmito léčivými přípravky podáván současně stejným katetrem.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: 3 roky. Rekonstituovaný roztok a infuzní roztok:

Pokud není infuzní roztok připraven těsně před podáním, má být započato s podáváním infuzního roztoku do 3 hodin od rekonstituce a zředění léčivého přípravku.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Rekonstituovaný roztok a infuzní roztok: Uchovávejte při teplotě 15 - 30 °C.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

20ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu I s šedivou gumovou zátkou z butylové pryže, hliníkovým uzávěrem a plastikovým krytem. CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok se dodává v balení obsahujícím 4 injekční lahvičky.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Příprava infuzního roztoku (6 mg/ml):

CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok neobsahuje antibakteriální látky, proto musí být rekonstituce a ředění léčivého přípravku prováděno za aseptických podmínek.

Příprava přípravku CellCept je dvoufázová. První fáze zahrnuje rekonstituci 5% roztokem glukozy pro intravenózní infuzi a druhá fáze pak zředění 5% roztokem glukózy pro intravenózní infuzi. Podrobný popis přípravy je uveden níže:

1. fáze:

• a. Pro přípravu 1g dávky se použijí 2 injekční lahvičky přípravku CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Rekonstituce se provede aplikací 14 ml 5% roztoku glukózy do každé injekční lahvičky.
• b. Lehkým protřepáním injekční lahvičky rozpusťte léčivý přípravek, dojde tak ke vzniku nažloutlého roztoku.
• c. Před dalším zředěním je třeba vzniklý roztok pečlivě prohlédnout, zda je čirý a bez viditelných částic. V případě zpozorování částic nebo změny barvy roztok nepoužívejte.

2. fáze:

• a. Rekonstituovaný obsah obou injekčních lahviček (přibližně 2 x 15 ml) se zředí přidáním do 140 ml 5% roztoku glukózy. Konečná koncentrace roztoku je 6 mg mofetil-mykofenolátu v 1 ml.
• b. Roztok je opět třeba prohlédnout, zda je bez viditelných částic a má odpovídající barvu. V případě zpozorování částic nebo změny barvy roztok nepoužívejte.

Pokud není infuzní roztok připravován těsně před podáním, má být započato s podáváním nejpozději do 3 hodin od rekonstituce a zředění léčivého přípravku. Roztoky uchovávejte při teplotě 15 - 30 °C.

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zklikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/96/005/005 CellCept (4 injekční lahvičky)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. února 1996 Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CellCept 1 g/5 ml prášek pro perorální suspenzi
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 35 g mofetil-mykofenolátu ve 110 g prášku pro perorální suspenzi. 5 ml připravené suspenze obsahuje 1 g mofetil-mykofenolátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro perorální suspenzi
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek CellCept 1 g/5 ml prášek pro perorální suspenzi je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce u dospělých a pediatrických pacientů (od 1 roku do 18 let) po alogenní transplantaci ledviny, transplantaci srdce nebo transplantaci jater.

4.2 Dávkování a způsob podáníLéčba má být zahájena a dále vedena specialistou náležitě kvalifikovaným v transplantologii.DávkováníDospělí

Transplantace ledviny Léčbu 1 g/5 ml práškem pro perorální suspenzi je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g), tj. 5 ml perorální suspenze dvakrát denně.

Transplantace srdce Léčbu je třeba zahájit během 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Transplantace jater První 4 dny po transplantaci jater se léčba mofetil-mykofenolátem podává intravenózně, perorální léčba přípravkem mofetil-mykofenolátem má být zahájena co nejdříve, hned jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantaci jater 1,5 g dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Pediatrická populace (ve věku od 1 roku do 18 let)

Informace o dávkování u pediatrických pacientů uvedené v tomto bodu se vztahují na všechny perorální formy mofetil-mykofenolátu. Různé perorální formy nemají být nahrazovány bez klinického dohledu.

Doporučená úvodní dávka u pediatrických pacientů po transplantaci ledvin, srdce a jater je 600 mg/m2 (plochy povrchu těla) perorální formy mofetil-mykofenolátu podávaná dvakrát denně (maximální úvodní denní dávka nesmí být vyšší než 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).

Dávka a forma přípravku mají být individualizovány na základě klinického hodnocení. Pokud je doporučená úvodní dávka dobře tolerována, ale nevede u pediatrických pacientů po transplantací srdce a jater k adekvátní imunosupresi, může být dávka zvýšena na 900 mg/m2plochy povrchu těla dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g nebo 15 ml perorální suspenze). Doporučená udržovací dávka pro pediatrické pacienty po transplantaci ledvin zůstává 600 mg/m2 dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).

Mofetil-mykofenolát prášek pro perorální suspenzi má být používán pacienty, kteří nejsou schopni spolknout tobolky a tablety a/nebo mají plochu povrchu těla menší než 1,25 m2, a to z důvodu zvýšeného rizika udušení. Pacientům s plochou povrchu těla od 1,25 do 1,5 m2 můžou být tobolky mofetil-mykofenolátu předepsány v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacientům s plochou povrchu těla větší než 1,5 m2můžou být předepsány tobolky nebo tablety

• mofetil-mykofenolátu v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Vzhledem k tomu, že u této skupiny pacientů dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými (viz bod 4.8), je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo k přerušení léčby, a dále je třeba brát v úvahu příslušné klinické projevy včetně závažnosti účinků.

Níže uvedená tabulka ukazuje převod dávky (mg) na objem (ml) podle plochy povrchu těla při použití perorálního dávkovače.

• Tabulka 1 Převod dávky (mg) perorální suspenze (1 g/5 ml) na objem (ml) při použití perorálního dávkovače

Tabulka uvádí dávky a objemy vypočtené teoreticky pro dva dávkovací režimy. Protože dávkovač má dílky pouze po 0,25 ml (což odpovídá zvýšení dávky o 50 mg), objem v ml byl zaokrouhlen nahoru na nejbližší dílek.

Ana základě Mostellerova vzorce pro výpočet plochy povrchu těla: 𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃ℎ𝑎𝑎 𝑝𝑝𝑃𝑃𝑝𝑝𝑝𝑝𝑃𝑃ℎ𝑢𝑢 𝑡𝑡ě𝑃𝑃𝑎𝑎 (𝑚𝑚2) = (Výška (cm) × váha (kg))/3600)

BDávky nad 5 ml se skládají ze dvou natažení, každé o objemu nejméně 1 ml. Pokud je to možné, přejděte na perorální pevnou dávkovou formu pro ty, kteří jsou schopni ji spolknout.

Použití u zvláštní populace Starší pacienti Doporučená dávka 1 g dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná i pro starší pacienty. Porucha funkce ledvin Pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým selháním ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2) po uplynutí akutního potransplantačního období nemají překročit dávku 1 g dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým selháním ledvin.

• Těžká porucha funkce jater U pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není potřeba měnit dávku. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým postižením jaterního parenchymu. Léčba v průběhu rejekce transplantátu

Dospělí Kyselina mykofenolová (MPA) je účinným metabolitem mofetil-mykofenolátu. Rejekce renálního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA, které vyžadují snížení dávky nebo přerušení léčby. Podobně není také třeba úprava dávkování po rejekci transplantovaného srdce. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.

Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje týkající se léčby pediatrické populace po první nebo refrakterní rejekci transplantátu.

Způsob podání Perorální podání. Poznámka: V případě potřeby lze podávat přípravek CellCept 1 g/5 ml prášek pro perorální suspenzi nasogastrickou sondou o minimální velikosti 8 Frenchů (minimální vnitřní průměr 1,7 mm). Opatření, která musí být provedena před manipulací nebo podáním léčivého přípravku Protože byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, je třeba zabránit vdechování nebo přímému kontaktu suchého prášku s kůží nebo sliznicemi, stejně tak i přímému kontaktu rekonstituované suspenze s kůží. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasažená místa mýdlem a vodou a vypláchněte oči čistou vodou. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Přípravek CellCept se nesmí podávat pacientům s hypersensitivitou na mofetil-mykofenolát, kyselinu mykofenolovou nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Byly zaznamenány hypersensitivní reakce na tento léčivý přípravek (viz bod 4.8).

• Léčbu nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné antikoncepční metody (viz bod 4.6).

• Léčba nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení negativního výsledku těhotenského testu k vyloučení neúmyslného použití v průběhu těhotenství (viz bod 4.6).

• Léčba se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6).

• Léčba nesmí být podávána kojícím ženám (viz bod 4.6).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Novotvary

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících přípravek CellCept jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod

• 4.8). Míra tohoto rizika závisí zřejmě spíše na intenzitě a trvání imunosuprese, než na typu použitého přípravku. Tak jako u všech pacientů, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku rakoviny kůže, doporučuje se omezit expozici slunečnímu a UV-záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Infekce

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoárních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomarivy (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným, nebo fatálním stavům, které má lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. Kyselina mykofenolová má cytostatické účinky na B- a T-lymfocyty, proto může dojít ke zhoršení závažnosti průběhu onemocnění covid-19 a má být zvážen vhodný klinický postup.

U pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla hlášena hypogamaglobulinémie v souvislosti s opakujícími se infekcemi. V některých z těchto případů, vedla změna léčby z mofetil-mykofenolátu na alternativní imunosupresivum k návratu hladin IgG v séru do normálního referenčního rozpětí. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát, u kterých dochází ke vzniku opakujících se infekcí, je třeba stanovovat hladiny imunoglobulinů v séru. V případě přetrvávající, klinicky významné hypogamaglobulinémie má být zvážen vhodný klinický postup s ohledem na silné cytostatické účinky, které má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospělých a dětí, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla publikována hlášení případů bronchiektázie. V některých případech vedla změna léčby z mofetilmykofenolátu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázie může souviset s hypogamaglobulinémií nebo s přímým účinkem na plíce. Byly také hlášeny izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). Je doporučeno, aby pacienti, u kterých dojde ke vzniku přetrvávajících plicních příznaků, jako je například kašel a dyspnoe, byli urychleně vyšetřeni.

Krevní a imunitní systém U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem je třeba monitorovat možný rozvoj neutropenie v důsledku léčby samotné, souběžné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím mofetil-mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 × 103/µl), může být nutné přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem.

U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly zaznamenány případy čisté aplazie červené rady (PRCA). Mechanismus, jakým mofetil-mykofenolát indukuje PRCA, není známý. PRCA může být zvrácena snížením dávek nebo přerušením terapie mofetil-mykofenolátem. Změny v léčbě mofetil-mykofenolátem u pacientů po transplantaci mají být prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8).

Pacienti užívající mofetil-mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky selhání kostní dřeně.

Pacienti mají být poučeni, že v průběhu léčby mofetil-mykofenolátem může být vakcinace méně účinná a že u nich nemá být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce se může provádět a bývá přínosné. Lékař se má řídit národními směrnicemi pro vakcinaci proti chřipce.

Gastrointestinální trakt Podávání mofetil-mykofenolátu je spojeno se zvýšením incidence výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace. Léčbu je nutno podávat velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu. Mykofenolát je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Nemá proto být podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy (HGPRT), jako je Leschův-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom. Interakce Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva, která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která tento účinek postrádají, např. takrolimus, sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám expozice MPA. Léky, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA, např. kolestyramin, mají být vzhledem k jejich potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin mykofenolátu a jeho účinnosti (viz též bod 4.5), používány s opatrností. Je doporučeno, aby mofetil-mykofenolát nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována. Přípravek CellCept 1 g/5 ml prášek pro perorální suspenzi obsahuje aspartam. Proto je třeba opatrnosti při podávání přípravku CellCept 1 g/5 ml prášku pro perorální suspenzi pacientům s fenylketonurií (viz bod 6.1). Poměr rizika k prospěchu současného podávání mofetil-mykofenolát se sirolimem nebyl stanoven (viz

• též bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými hereditárními problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.

Sledování hladiny léků Sledování hladiny MPA během léčby může být vhodné při změně kombinované terapie (např. z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak) nebo k zajištění adekvátní imunosuprese u pacientů s vysokým imunologickým rizikem (např. riziko rejekce transplantátu, léčba antibiotiky, přidání nebo vysazení interagujícího přípravku).

Zvláštní populace Pediatrická populace Velmi omezené údaje z období po uvedení na trh naznačují vyšší četnost následujících nežádoucích účinků u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty:

• lymfomy a jiné malignity, zejména posttransplantační lymfoproliferativní poruchy u pacientů po transplantaci srdce.
• poruchy krve a lymfatického systému včetně anemie a neutropenie u pacientů po transplantaci srdce. To platí pro děti mladší 6 let ve srovnání se staršími pacienty a ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci jater/ledvin. Pacienti užívající mofetil-mykofenolát mají mít kompletní krevní obraz každý týden během prvního měsíce, dvakrát měsíčně během druhého a třetího měsíce léčby a poté každý měsíc během prvního roku. Pokud se objeví neutropenie, může být vhodné přerušit nebo ukončit podávání mofetil-mykofenolátu.
• gastrointestinální poruchy včetně průjmu a zvracení. Léčba má být podávána s opatrností u pacientů s aktivním závažným onemocněním trávicího systému.

Starší pacienti U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků, jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobené cytomegalovirem) a gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8).

Teratogenní účinky Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost 45 % až 49 %) a vrozené malformace (odhadovaná četnost 23 % až 27 %) byly hlášeny následně po expozici mofetilmykofenolátu v průběhu těhotenství. Z tohoto důvodu je léčba kontraindikována během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky v reprodukčním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mofetil-mykofenolát rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění. Antikoncepce (viz bod 4.6) Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vadách je třeba zabránit těhotenství během léčby. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby mofetil-mykofenolátem, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství. Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6. Edukační materiály Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity mykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům – mužům.

Dodatečná opatření Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Obsah methyparabenu Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben (E 218), který může způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Acyklovir

Při podání mofetil-mykofenolát spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání samotného acykloviru. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG stoupají při renálním postižení stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou obě látky nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, kompetovat o tubulární sekreci a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.

Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs) Pokud byly antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a pantoprazolu, podávány současně s mofetil-mykofenolátem, byla pozorovaná snížená expozice MPA. Pokud byl srovnáván výskyt rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u pacientů

• užívajících mofetil-mykofenolát s inhibitory protonové pumpy s pacienty užívajícími pouze mofetil-mykofenolát, nebyly zaznamenány významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci tohoto nálezu na všechna antacida, neboť snížení expozice v případech, kdy byl mofetil-mykofenolát podáván společně s hydroxidy hliníku a hořčíku, je významně nižší v porovnání s podáváním mofetil-mykofenolátu společně s inhibitory protonové pumpy.

Léčivé přípravky interferující s enterohepatální recirkulací (např. kolestyramin, cyklosporin A, antibiotika)

Při současném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální recirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.

Kolestyramin Při jednorázovém podání mofetil-mykofenolátu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4 g kolestyraminu třikrát denně, došlo ke 40% redukci AUC MPA (viz body 4.4 a

• 5.2). Při současném podávání obou látek je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.

Cyklosporin A Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mofetil-mykofenolátu. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba CsA ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %. CsA ovlivňuje enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání mofetil-mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30 – 50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz též bod 4.4). Naopak

změny expozice MPA se očekávají při přechodu pacientů z CsA na některé z imunosupresiv, které neovlivňují enterohepatální cyklus MPA.

Antibiotika eliminující bakterie produkující β-glukuronidázu ve střevě (například skupiny aminoglykosidů, cefalosporinů, fluorochinolonů a antibiotik penicilinového typu) mohou reagovat s enterohepatální recirkulací MPAG / MPA, což vede ke snížení systémové expozice MPA. K dispozici jsou informace týkající se následujících antibiotik:

Ciprofloxacin nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii antibiotiky mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto změna dávkování mofetil-mykofenolátu nemá být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé klinické sledování.

Norfloxacin a metronidazol U zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podání mofetil-mykofenolátu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce mofetil-mykofenolátu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.

Trimethoprim/sulfamethoxazol Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA. Léčivé přípravky, které ovlivňují glukuronidaci (např. isavukonazol, telmisartan) Současné podávání léků ovlivňujících glukuronidaci MPA může změnit expozici MPA. Při současném podávání těchto léků s mofetil-mykofenolátem je doporučeno postupovat s opatrností. Isavukonazol Při současném podávání isavukonazolu byl pozorován nárůst expozice MPA (AUC0-∞) o 35 % Telmisartan Souběžné podávání telmisartanu s mofetil-mykofenolátem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně

• o 30 %. Telmisartan mění eliminaci MPA zvýšením exprese PPAR gama (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), což vede ke zvýšené expresi a aktivitě uridin-5´-difosfoglukuronosyltransferázy 1A9 (UGT1A9). Při porovnání míry odmítnutí transplantátu, ztráty štěpu nebo profilu nežádoucích účinků mezi pacienty léčenými mofetil-mykofenolátem s nebo bez souběžného podávání telmisartanu, nebyly pozorovány žádné klinické následky na farmakokinetiku lékové interakce.

Ganciklovir Na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mofetilmykofenolátu a intravenózního gancikloviru a na základě známého vlivu renálního poškození na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancikloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které kompetují o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancikloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mofetil-mykofenolátu. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace mofetil-mykofenolátu a gancikloviru nebo jejich prekursorů např. valgancikloviru, má být doporučené dávkování gancikloviru sledováno a pacienti mají být pečlivě monitorováni.

Perorální kontraceptiva Při současném podávání s mofetil-mykofenolátem nebyla farmakodynamika a farmakokinetika perorálních kontraceptiv ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 5.2).

Rifampicin U pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mofetil-mykofenolátu a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby při souběžném podávání

• obou léčivých látek byla zachována klinická účinnost.

Sevelamer Při podávání mofetil-mykofenolátu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC0-12h MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mofetil-mykofenolát aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mofetil-mykofenolátu s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.

Takrolimus U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mofetil-mykofenolátu. Naproti tomu při podání opakované dávky mofetil-mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po transplantaci jater užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu mofetil-mykofenolátem ovlivněny. (viz též bod 4.4).

Živé vakcíny Pacientům se sníženou imunitní odpovědí nemají být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Potenciální interakce Podání probenecidu spolu s mofetil-mykofenolátem opicím zvýšilo hodnotu plasmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku

Během užívání mofetil-mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány.

Těhotenství Mofetil-mykofenolát je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství

• (viz bod 4.3).

Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a vrozených malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.

Před zahájením léčby musí být u žen ve fertilním věku provedeny dva těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml s negativním výsledkem k vyloučení expozice embrya mykofenolátu. Je doporučeno provést druhý test 8 - 10 dní po prvním testování. U transplantací od zemřelých dárců, pokud není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8 - 10 dnů (kvůli načasování dostupnosti transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby proveden těhotenský test a další test o 8 - 10 dní později. Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a vrozených malformací v případě expozice během těhotenství:

• Bylo hlášeno 45 až 49 % spontánních potratů u těhotných žen po expozici mofetil-mykofenolátu ve srovnání s hlášenou četností mezi 12 a 33 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát.

• Dle lékařské literatury byl výskyt malformací u 23 až 27 % živě narozených dětí žen po expozici mofetil-mykofenolátu v těhotenství (ve srovnání s 2 až 3 % živě narozených dětí z celkové populace a přibližně 4 až 5 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát).

• U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly v postmarketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:

• Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější ucho), atrézie zevního zvukovodu (střední ucho);

• Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;

• Abnormality očí (např. kolobom);

• Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;

• Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);

• Tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu);

• Malformace nervového systému jako jsou spina bifida;

• Renální abnormality. Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací:

• Mikroftalmie;

• Vrozená cysta plexus chorioideus;

• Ageneze septum pellucidum;

• Ageneze čichového nervu. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Kojení

Podle omezených údajů je kyselina mykofenolová vylučována do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených kyselinou mykofenolovou

• u kojených dětí je léčba kontraindikována u kojících matek (viz bod 4.3).

Muži Omezené dostupné klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce mofetil-mykofenolátu. MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které může být potenciálně přeneseno na ženu je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoli účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí, takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno. Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby pacienta a po dobu 90 dní po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem užívat spolehlivou antikoncepci. Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o možných rizicích při zplození dítěte. Fertilita Mofetil-mykofenolát v perorálních dávkách do 20 mg/kg/den neměl žádný účinek na fertilitu samců potkanů. Systémová expozice při této dávce představuje 2 až 3násobek klinické expozice při

• doporučované klinické dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 až 2násobek klinické expozice při doporučované klinické dávce 3 g/den u pacientů po transplantaci srdce. Ve studii samičí fertility a reprodukce prováděné na potkanech způsobily perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků, ale bez toxicity pro matku. Systémová expozice při této dávce představovala polovinu klinické expozice při doporučované klinické dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně 0,3násobek klinické expozice při
• doporučované klinické dávce 3 mg/den u pacientů po transplantaci srdce. U mláďat ani v následující generaci nebyly patrny žádné účinky na fertilitu ani reprodukční parametry.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mofetil-mykofenolát má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba může vyvolávat ospalost, zmatenost, závrať, třes nebo nízký krevní tlak, pacientům se proto doporučuje opatrnost při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinkyShrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetil-mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem (až 52,6 %), leukopenie (až 45,8 %), bakteriální infekce (až 39,9 %) a zvracení (až 39,1 %). Také je průkazně zvýšená frekvence výskytu některých druhů infekcí (viz 4.4).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) a velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů). Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin, jater a srdce kvůli velkým rozdílům v četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících léčbu mofetil-mykofenolátemu dospělých a dospívajících nebo během postmarketingového sledování

Popis vybraných nežádoucích účinků Malignity Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mofetil-mykofenolát jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky. Infekce Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a mykotické infekce (z nichž některé mohou vést k úmrtí) včetně infekcí způsobených oportunními agens a reaktivací latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejzávažnějšími infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin, transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mofetil-mykofenolátu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem. Poruchy krve a lymfatického systému Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku infekcí a krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anemie, trombocytopenie a pancytopenie

• (viz bod 4.4). Byly hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anemie a selhání kostní dřeně; některé případy končily úmrtím.

• U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát.

Gastrointestinální poruchy Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy v ústech, jícnu, žaludku, dvanáctníku a střevech, často komplikované krvácením, a hemateméza, meléna a krvácivé formy gastritidy a kolitidy. Nejčastějšími gastrointestinálními poruchami byly ale

průjem, nauzea a zvracení. Při endoskopickém vyšetření pacientů s průjmem spojeným s mofetilmykofenolátem byly zjištěny ojedinělé případy střevní vilózní atrofie (viz bod 4.4).

Hypersensitivita Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především

• v prvním trimestru, viz bod 4.6.

Kongenitální poruchy Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen, vystavených mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

• U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální. U dětí a dospělých byla také hlášena bronchiektázie.

Poruchy imunitního systému Hypogamaglobulinemie byla hlášena u pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota. Dále byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech.

Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými zánětlivými markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení klinického stavu po ukončení léčby.

Zvláštní populace Pediatrická populace Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků byly hodnoceny v dlouhodobé klinické studii, do které bylo zařazeno 33 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 3 do 18 let, kterým bylo podáváno 23 mg/kg mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto 33 dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých příjemců alograftů solidních orgánů.

Podobná pozorování byla provedena v další klinické studii, do které bylo zařazeno 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 1 roku do 18 let. Druh a četnost nežádoucích účinků

• u pacientů, kterým bylo podáváno 600 mg/m2, až 1 g/m2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně, byly srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u dospělých pacientů, kterým byl podáván 1 g mofetil-mykofenolátu dvakrát denně. Přehled častěji se vyskytujících nežádoucích účinků je uveden v

• tabulce 3 níže:

Tabulka 3. Souhrn nežádoucích účinků pozorovaných častěji ve studii zkoumající mofetil-mykofenolát u 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny (dávkování podlevěku/plochy povrchu těla [600 mg/m2, až 1 g/m2 dvakrát denně])

Na základě omezených údajů z podskupiny pacientů (tj. 33 ze 100 pacientů) byla u dětí mladších 6 let zaznamenána vyšší četnost výskytu těžkých průjmů (časté, 9,1 %) a mukokutánní kandidózy (velmi časté, 21,2 %) ve srovnání se starší pediatrickou skupinou, u kterého nebyly hlášeny žádné případy

• těžkých průjmů (0,0 %) a výskyt mukokutánní kandidózy byl častý (7,5 %).

Na základě dostupné lékařské literatury o pediatrických pacientech po transplantaci jater a srdce odpovídá druh a četnost hlášených nežádoucích účinků těm, které byly pozorovány u pediatrických a dospělých pacientů po transplantaci ledvin.

Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty (viz bod 4.4): − lymfomy a jiné malignity, zejména posttransplantační lymfoproliferativní poruchy u pacientů po

transplantaci srdce.

− poruchy krve a lymfatického systému včetně anemie a neutropenie u pacientů ve věku do 6 let ve srovnání se staršími pacienty po transplantaci srdce a ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci jater/ledvin.

− gastrointestinální poruchy včetně průjmu a zvracení.

Pacienti ve věku do 2 let po transplantaci ledviny mohou být ve srovnání se staršími pacienty vystaveni vyššímu riziku infekcí a respiračních příhod. Tyto údaje však mají být interpretovány s opatrností vzhledem k velmi omezenému počtu hlášení z doby po uvedení na trh týkajících se stejných pacientů trpících vícečetnými infekcemi.

• V případě výskytu nežádoucích účinků může být nutné dočasné snížení dávky nebo přerušení léčby dle klinické potřeby. Starší pacienti

• U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mofetil-mykofenolát jako součást imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování mofetil-mykofenolátem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V naprosté většině těchto případů buď nebyly hlášeny nežádoucí příhody, nebo byly v souladu se známým bezpečnostním profilem léčivého přípravku a měly příznivý průběh. Po uvedení na trh však byly pozorovány ojedinělé závažné nežádoucí příhody včetně fatálního případu.

Lze předpokládat, že předávkování mofetil-mykofenolátem se může projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a k supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, má být podávání mofetil-mykofenolátu přerušeno nebo má být snížena dávka (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že klinicky významné množství MPA nebo MPAG je možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, ATC kód: L04AA06.

Mechanismus účinku Mofetil-mykofenolát je 2-morpholinoethyl ester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor IMPDH, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky. MPA kromě blokování IMPDH a výsledné deprivace lymfocytů zároveň působí na kontrolní body buněk odpovědné za metabolické programování lymfocytů. Pomocí lidských CD4+ T lymfocytů bylo prokázáno, že MPA posouvá transkripční aktivity v lymfocytech z proliferativního stavu na katabolické procesy relevantní pro metabolismus a přežití vedoucí k anergnímu stavu T lymfocytů, ve kterém buňky přestávají odpovídat na specifický antigen.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mofetil-mykofenolátu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mofetil-mykofenolátu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s intravenózně podaným mofetil-mykofenolátem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mofetil-mykofenolátu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla o 40 % v přítomnosti potravy. Mofetil-mykofenolát není po perorálním podání měřitelný v systémovém oběhu.

Distribuce

• V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 - 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání kolestyraminu (4 g třikrát denně) je spojeno s přibližně 40 % snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázána z 97 % na plazmatický albumin.

• V době krátce po transplantaci (< 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delším po transplantaci (3 – 6 měsíců po transplantaci). Biotransformace

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktviní fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG in vivo je konvertována zpět na volnou MPA enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetil-mykofenolát (průjem, leukopenie).

Eliminace Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (méně než 1 % dávky). Při perorálním podání radioaktivně značeného mofetil-mykofenolátu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG.

• V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 µg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA (viz bod 4.9) ovlivněním enterohepatální recirkulace léku.

Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy, MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) jsou transportéry spojené s vylučováním glukoronidů žlučí. MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují s renálními organickými transportními anionty.

Enterohepatická recirkulace brání přesnému určení dispozičních parametrů MPA; lze stanovit pouze zdánlivé hodnoty. U zdravých dobrovolníků a pacientů s autoimunitním onemocněním byly zjištěny přibližné hodnoty clearance 10,6 l/h, resp. 8,27 l/h a poločasy 17 h. U pacientů po transplantaci byly střední hodnoty clearance vyšší (rozmezí 11,9 – 34,9 l/h) a střední hodnoty poločasu kratší (5 – 11 h) s malým rozdílem mezi pacienty s transplantací ledvin, jater nebo srdce. U jednotlivých pacientů se tyto parametry eliminace liší podle typu souběžné léčby jinými imunosupresivy, doby po transplantaci, plazmatické koncentrace albuminu a funkcí ledvin. Tyto faktory vysvětlují sníženou expozici mykofenolátu při souběžném podání mofetil-mykofenolátu s cyklosporinem (viz bod 4.5) a tendenci plazmatických koncentrací k postupnému vzestupu ve srovnání s hodnotami bezprostředně po transplantaci.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min1/1,73 m2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně poruchy ledvin. AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6 krát vyšší u subjektů s těžkou renální poruchou, než

• u lehčích forem anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání u pacientů s těžkou chronickou renální poruchou nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.

Opožděný nástup funkce transplantátu U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC0-12h MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC0-12h MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu.

• U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování mofetil-mykofenolátu nutná. Porucha funkce jater

• U dobrovolníků s cirhózou jater byla funkce jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna postižením jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tyto procesy závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je primární biliární cirhóza, může mít na tento proces odlišný vliv. Pediatrická populace

• U 33 pediatrických příjemců alograftu ledviny bylo zjištěno, že dávka, u níž se předpokládá, že zajistí AUC0-12hMPA nejblíže cílové expozici 27,2 h⋅mg/l, je 600 mg/m2 a že dávky vypočtené na základě odhadované plochy povrchu těla snižují interindividuální variabilitu (variační koeficient, CV) přibližně o 10 %. Proto se dávkování na základě plochy povrchu těla upřednostňuje před dávkováním na základě tělesné hmotnosti.

Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány až u 55 pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do 18 let) po transplantaci ledviny, kterým byl perorálně podáván mofetil-mykofenolát v dávce 600 mg/m2, až 1 g/m2 dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mofetil-mykofenolát v dávce 1 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci, jak je uvedeno v tabulce 4 níže. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci pediatrických věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.

Otevřená studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky perorálního mofetil-mykofenolátu

• u pediatrických pacientů po transplantaci jater zahrnovala 7 hodnotitelných pacientů, kteří byli současně léčeni cyklosporinem a kortikosteroidy. K dosažení expozice 58 h⋅mg/l byla odhadnuta dávka předpokládaná ve stabilním potransplantačním období. Průměrná hodnota ± SD AUC0-12 (upraveno na dávku 600 mg/m2) byla 47,0 ± 21,8 h⋅mg/l, upravené Cmax bylo 14,5± 4,21 mg/l, s mediánem doby do dosažení maximální koncentrace 0,75 h. K dosažení cílové AUC0-12 58 h⋅mg/l
• v pozdním posttransplantačním období by proto byla v hodnocené populaci nutná dávka v rozmezí 740-806 mg/m2 dvakrát denně.

Porovnání hodnot AUC MPA normalizovaných na dávku (na 600 mg/m2) u 12 pediatrických pacientů mladších 6 let 9 měsíců po transplantaci ledviny s hodnotami u 7 pediatrických pacientů [medián věku 17 měsíců (rozmezí: 10 - 60 měsíců při zařazení)] 6 měsíců a později po transplantaci jater odhalilo, že při stejné dávce byly hodnoty AUC v průměru o 23 % nižší u pediatrických pacientů po transplantaci jater ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci ledvin. To je v souladu s potřebou vyšších dávek u dospělých pacientů po transplantaci jater ve srovnání s dospělými pacienty po transplantaci ledviny k dosažení stejné expozice.

• U dospělých pacientů po transplantaci, kterým byla podávána stejná dávka mofetil-mykofenolátu, je podobná expozice MPA u pacientů po transplantaci ledviny a srdce. V souladu se zjištěnou podobností

• v expozici MPA u pediatrických pacientů po transplantaci ledviny a dospělými pacienty po transplantaci ledviny v jejich příslušných schválených dávkách lze ze stávajících údajů vyvodit závěr,

že expozice MPA v doporučeném dávkování bude podobná u pediatrických pacientů po transplantaci srdce a dospělých pacientů po transplantaci srdce.

Tabulka 43: Průměrné vypočtené PK parametry MPA podle věku a doby po transplantaci (ledvin)

AUC0-12h= plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od 0 h do 12 h; CI=interval spolehlivosti; Cmax=maximální koncentrace; MPA=kyselina mykofenolová; SD=standardní odchylka; n = počet pacientů.

• A U pediatrických věkových skupin jsou Cmax a AUC0-12h upraveny na dávku 600 mg/m2: (95% intervaly spolehlivosti pro AUC0-12h pouze pro den 7); ve skupině dospělých je AUC0-12h upraveno na dávku 1 g.
• B p-hodnota představuje kombinované p-hodnoty pro tři hlavní pediatrické věkové skupiny a je uvedena pouze v případě, že je signifikantní (p <0,05).
• C Věková skupina <2 roky je podskupinou věkové skupiny <6 let: nebyla provedena statistická srovnání.
• D n=20.
• E Data jednoho pacienta nebyla k dispozici kvůli výběrové chybě.
• F n=16.

Starší pacienti Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších pacientů (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci.

Pacientky užívající perorální kontraceptiva

• V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen (které nepodstoupily transplantaci a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mofetil-mykofenolát (1 g dvakrát denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05 - 0,10 mg). Výsledky této studie neprokázaly žádné klinicky významné ovlivnění

funkce orálních kontraceptiv (suprese ovulace) mofetil-mykofenolátem. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s mofetil-mykofenolátem ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 4.5).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V experimentálních modelech nebyl u mofetil-mykofenolát prokázán tumorogenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3-2krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce s doporučenou klinickou dávkou 3 g denně.

Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mofetil-mykofenolát způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.

V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie), bez příznaků mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce (viz bod 4.6).

Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mofetil-mykofenolátem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování. Účinky na gastrointestinální a renální systém spojené s dehydratací byly pozorovány u opic při nejvyšších testovaných dávkách (hladina systémové expozice ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mofetilmykofenolátu je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích u lidí, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).

Posouzení rizika pro životní prostředí Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že léčivá látka MPA může představovat riziko pro podzemní vody prostřednictvím břehové filtrace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek CellCept 1 g/5 ml prášek pro perorální suspenzi

sorbitol koloidní bezvodý oxid křemičitý dihydrát natrium-citrátu sójový lecithin ovocné aroma xanthanová klovatina aspartam* (E 951) methylparaben (E 218)

kyselina citronová

*obsahuje ekvivalent fenylalaninu v množství 2,78 mg/5 ml suspenze.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti prášku pro perorální suspenzi jsou 2 roky. Doba použitelnosti rekonstituované suspenze jsou 2 měsíce.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Prášek pro perorální suspenzi a připravená suspenze: Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Každá lahvička obsahuje 35 g mofetil-mykofenolátu ve 110 g prášku pro perorální suspenzi. Po přípravě je objem roztoku 175 ml, využitelný objem je 160-165 ml. 5 ml rekonstituované suspenze obsahuje 1 g mofetil-mykofenolátu. V balení obsahuje také adaptér na láhev a dvě odměrky pro perorální dávkování.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravu suspenze CellCept 1 g/5 ml z prášku má provádět lékárník před výdejem přípravku pacientovi. Během rekonstituce a otírání vnějšího povrchu lahvičky/uzávěru a stolu po rekonstituci se doporučuje používat jednorázové rukavice.

Příprava suspenze

1. Poklepejte několikrát na uzavřenou lahvičku, abyste uvolnili usazený prášek.
2. Odměřte 94 ml purifikované vody v odměrném válci.
3. Přidejte přibližně polovinu celkového množství purifikované vody do lahvičky a uzavřenou lahvičku protřepejte po dobu asi 1 minuty.
4. Přidejte zbytek purifikované vody do lahvičky a uzavřenou lahvičku opět protřepejte po dobu asi 1 minuty.
5. Odstraňte víčko s dětskou pojistkou a nasaďte adaptér na hrdlo lahve.
6. Uzavřete láhev pevně víčkem s dětskou pojistkou. To zajistí správné uložení adaptéru na lahvi a odolnost uzávěru proti manipulaci dětmi.
7. Napište datum použitelnosti připravené suspenze na štítek lahve. (Doba použitelnosti připravené perorální suspenze jsou 2 měsíce.)

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/96/005/006 CellCept (1 lahvička 110 g)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. února 1996 Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU CellCept 500 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 500 mg mofetil-mykofenolátu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tablety)

Oválné tablety levandulové barvy, s vyraženým „CellCept 500“ na jedné straně a „Roche“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek CellCept je v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy indikován k profylaxi akutní rejekce u dospělých a pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do 18 let) po alogenní transplantaci ledviny, transplantaci srdce nebo transplantaci jater.

4.2 Dávkování a způsob podáníLéčba má být zahájena a dále vedena specialistou náležitě kvalifikovaným v transplantologii.DávkováníDospělí

Transplantace ledviny Léčbu je třeba zahájit během 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledviny je 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g).

Transplantace srdce Léčbu je třeba zahájit během 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g podávaná dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Transplantace jater První 4 dny po transplantaci jater se podává léčba mofetil-mykofenolátem intravenózně, perorální léčba mofetil-mykofenolátem má být zahájena co nejdříve, jakmile ji pacient začne tolerovat. Doporučená perorální dávka je u pacientů po transplantaci jater 1,5 g podávaných dvakrát denně (denní dávka 3 g).

Pediatrická populace (ve věku od 1 roku do 18 let)

Informace o dávkování u pediatrických pacientů uvedené v tomto bodu se vztahují na všechny perorální formy mofetil-mykofenolátu. Různé perorální formy nemají být nahrazovány bez klinického dohledu.

Doporučená úvodní dávka u pediatrických pacientů po transplantaci ledvin, srdce a jater je 600 mg/m2 (plochy povrchu těla) perorální formy mofetil-mykofenolátu podávaná dvakrát denně (maximální úvodní denní dávka nesmí být vyšší než 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).

Dávka a forma přípravku mají být individualizovány na základě klinického hodnocení. Pokud je doporučená úvodní dávka dobře tolerována, ale nevede u pediatrických pacientů po transplantací srdce a jater k adekvátní imunosupresi, může být dávka zvýšena na 900 mg/m2plochy povrchu těla dvakrát denně (maximální celková denní dávka 3 g nebo 15 ml perorální suspenze). Doporučená udržovací dávka pro pediatrické pacienty po transplantaci ledvin zůstává 600 mg/m2 dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g nebo 10 ml perorální suspenze).

Mofetil-mykofenolát prášek pro perorální suspenzi má být používán pacienty, kteří nejsou schopni spolknout tobolky a tablety a/nebo mají plochu povrchu těla menší než 1,25 m2, a to z důvodu zvýšeného rizika udušení. Pacientům s plochou povrchu těla od 1,25 do 1,5 m2 můžou být tobolky mofetil-mykofenolátu předepsány v dávce 750 mg dvakrát denně (denní dávka 1,5 g). Pacientům s plochou povrchu těla větší než 1,5 m2můžou být předepsány tobolky nebo tablety

• mofetil-mykofenolátu v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Vzhledem k tomu, že v této věkové skupině (viz bod 4.8) dochází k častějšímu výskytu některých nežádoucích účinků ve srovnání s dospělými, je v některých případech nezbytné přistoupit k dočasnému snížení dávky nebo k přerušení léčby; proto je třeba brát v úvahu příslušné klinické projevy včetně závažnosti účinků. Použití u zvláštní populace

Starší pacienti Doporučená dávka 1 g dvakrát denně po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně po transplantaci srdce nebo jater je vhodná pro starší pacienty.

Porucha funkce ledvin Pacienti po transplantaci ledvin s těžkým chronickým selháním ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2) po uplynutí akutního potransplantačního období nemají překročit dávku 1 g dvakrát denně. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat. Při opoždění nástupu funkce transplantovaného orgánu není nutno zvláště upravovat dávkování (viz bod 5.2). K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkým chronickým selháním ledvin.

• Těžká porucha funkce jater U pacientů po transplantaci ledvin s těžkým postižením jaterního parenchymu není potřeba měnit dávku. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce s těžkým postižením jaterního parenchymu. Léčba v průběhu rejekce transplantátu

Dospělí Kyselina mykofenolová (MPA) je účinným metabolitem mofetil-mykofenolátu. Rejekce renálního transplantátu nevede ke změnám farmakokinetiky MPA, které vyžadují snížení dávky nebo přerušení léčby mofetil-mykofenolátem. Podobně není také třeba úprava dávkování po rejekci transplantovaného srdce. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů s rejekcí transplantovaných jater.

Pediatrická populace Nejsou dostupné žádné údaje týkající se léčby pediatrické populace po první nebo refrakterní rejekci transplantátu.

Způsob podání Perorální podání. Opatření, která musí být provedena před manipulací nebo podáním léčivého přípravku Protože byl u mofetil-mykofenolátu prokázán teratogenní efekt u potkanů a králíků, nemají se tablety drtit, aby se zabránilo vdechnutí nebo přímému kontaktu prášku s kůží nebo sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně je omyjte vodou a mýdlem; oči vypláchněte čistou vodou.

4.3 Kontraindikace

• Přípravek CellCept se nesmí podávat pacientům s hypersensitivitou na mofetil-mykofenolát, kyselinu mykofenolovou nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Byly zaznamenány hypersensitivní reakce na tento léčivý přípravek (viz bod 4.8).
• Léčbu nesmějí užívat ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinné antikoncepční metody (viz bod 4.6).
• Léčba nesmí být zahájena u žen ve fertilním věku bez provedení negativního výsledku těhotenského testu k vyloučení neúmyslného použití v průběhu těhotenství (viz bod 4.6).
• Léčba se nesmí užívat během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba pro zabránění rejekce transplantovaného orgánu (viz bod 4.6).
• Léčba nesmí být podávána kojícím ženám (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíNovotvary

Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících přípravek CellCept jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod

• 4.8). Míra tohoto rizika je zřejmě spíše ve vztahu k intenzitě a trvání imunosuprese, než k typu použitého přípravku. Tak jako u všech pacientů, kteří jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku rakoviny kůže, doporučuje se omezit expozici slunečnímu a UV záření nošením ochranných oděvů a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Infekce

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně mofetil-mykofenolátu, mají vyšší riziko vzniku oportunních infekcí (bakteriálních, mykotických, virových a protozoárních), fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). Tyto infekce zahrnují reaktivaci latentních virů, jako je reaktivace viru hepatitidy B nebo hepatitidy C a infekce způsobené polyomaviry (s virem BK asociovaná nefropatie a s JC virem asociovaná progresivní multifokální leukoencefalopatie, PML). Případy hepatitidy v důsledku reaktivace hepatitidy B nebo hepatitidy C byly hlášeny u pacientů léčených imunosupresivy. Tyto infekce jsou často spojené s vyšší celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným, nebo fatálním stavům, které má lékař zvažovat v diferenciální diagnóze u imunosuprimovaných pacientů s poruchou renálních funkcí nebo neurologickými symptomy. Kyselina mykofenolová má cytostatické účinky na B- a T-lymfocyty, proto může dojít ke zhoršení závažnosti průběhu onemocnění covid-19 a má být zvážen vhodný klinický postup.

U pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla hlášena hypogamaglobulinémie v souvislosti s opakujícími se infekcemi. V některých z těchto případů, vedla změna léčby z mofetil-mykofenolátu na alternativní imunosupresivum k návratu hladin IgG v séru do normálního referenčního rozpětí. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát, u kterých dochází ke

vzniku opakujících se infekcí, je třeba stanovovat hladiny imunoglobulinů v séru. V případě přetrvávající, klinicky významné hypogamaglobulinémie má být zvážen vhodný klinický postup s ohledem na silné cytostatické účinky, které má kyselina mykofenolová na T- a B-lymfocyty.

U dospělých a dětí, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy, byla publikována hlášení případů bronchiektázie. V některých případech vedla změna léčby z mofetilmykofenolátu na jiné imunosupresivum ke zlepšení respiračních příznaků. Riziko bronchiektázie může souviset s hypogamaglobulinémií nebo s přímým účinkem na plíce. Byly také hlášeny izolované případy intersticiální plicní nemoci a plicní fibrózy, některé končící úmrtím (viz bod 4.8). Je doporučeno, aby pacienti, u kterých dojde ke vzniku přetrvávajících plicních příznaků, jako je například kašel a dyspnoe, byli urychleně vyšetřeni.

Krevní a imunitní systém U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem je třeba monitorovat možný rozvoj neutropenie. Rozvoj neutropenie může být důsledkem samotné léčby, další současné medikace, virových infekcí nebo kombinací těchto vlivů. Pacientům užívajícím mofetil-mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně v průběhu prvního měsíce, dvakrát za měsíc ve druhém a třetím měsíci léčby a dále jednou za měsíc do konce prvního roku. Pokud dojde k rozvoji neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 × 103/µl), může být vhodné přerušení nebo ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Mechanismus, jakým mofetilmykofenolát indukuje PRCA, není známý. PRCA může být zvrácena snížením dávek nebo přerušením terapie mofetil-mykofenolátem. Změny v léčbě mofetil-mykofenolátem mají být u pacientů po transplantaci prováděny pouze pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou takovýchto pacientů, aby se minimalizovalo riziko odloučení štěpu (viz bod 4.8). Pacienti užívající mofetil-mykofenolát musí být upozorněni, že je třeba okamžitě hlásit lékaři, pokud se objeví známky infekce, nečekané hematomy, krvácení nebo jakékoli další příznaky selhání kostní dřeně. Pacienti mají být poučeni, že v průběhu léčby mofetil-mykofenolátem může být vakcinace méně účinná a že nemá být prováděno očkování živými oslabenými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce se může provádět. Lékař se má řídit národními směrnicemi vakcinace proti chřipce. Gastrointestinální trakt Podávání mofetil-mykofenolátu je spojeno se zvýšením incidence výskytu nežádoucích účinků v gastrointestinálním traktu, včetně velmi vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace. Léčbu je nutno podávat velmi opatrně pacientům s vážným aktivním onemocněním gastrointestinálního traktu. Mykofenolát je inhibitor inosin monofosfátdehydrogenázy (IMPDH). Nemá proto být podáván pacientům se vzácným dědičným deficitem hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferázy (HGPRT) jako je Leschův-Nyhanův syndrom a Kelley-Seegmillerův syndrom. Interakce Je třeba dávat pozor při přechodu z režimu kombinované terapie, jejíž součástí jsou imunosupresiva, která ovlivňují enterohepatální recirkulaci MPA, např. z cyklosporinu na jiná imunosupresiva, která tento účinek postrádají, např. takrolimus, sirolimus, belatacept nebo naopak, což může vést ke změnám expozice MPA. Léky, které ovlivňují enterohepatální cyklus MPA, např. kolestyramin, mají být vzhledem k jejich potenciálnímu vlivu na snížení plazmatických hladin mykofenolátu a jeho účinnosti (viz též bod 4.5), používány s opatrností. Je doporučeno, aby mofetil-mykofenolát nebyl podáván spolu s azathioprinem, protože tato kombinace dosud nebyla studována.

Poměr rizika k prospěchu současného podávání mofetil-mykofenolátu se sirolimem nebyl stanoven (viz též bod 4.5).

Sledování hladiny léků Sledování hladiny MPA během léčby může být vhodné při změně kombinované terapie (např. z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak) nebo k zajištění adekvátní imunosuprese u pacientů s vysokým imunologickým rizikem (např. riziko rejekce transplantátu, léčba antibiotiky, přidání nebo vysazení interagujícího přípravku). Zvláštní populace Pediatrická populace Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty:

• lymfomy a jiné malignity, zejména posttransplantační lymfoproliferativní poruchy u pacientů po transplantaci srdce.
• poruchy krve a lymfatického systému včetně anemie a neutropenie u pacientů po transplantaci srdce. To platí pro děti mladší 6 let ve srovnání se staršími pacienty a ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci jater/ledvin. U pacientů užívajících mofetil-mykofenolát je třeba vyšetřit kompletní krevní obraz jednou týdně během prvního měsíce, dvakrát měsíčně během druhého a třetího měsíce léčby a poté každý měsíc během prvního roku. Pokud se objeví neutropenie, může být vhodné přerušit nebo ukončit podávání mofetil-mykofenolátu.
• gastrointestinální poruchy včetně průjmu a zvracení. Léčba má být podávána s opatrností u pacientů s aktivním závažným onemocněním trávicího systému.

Starší pacienti U starších pacientů může být, ve srovnání s osobami mladšími, zvýšené riziko nežádoucích účinků, jako jsou některé infekce (včetně invazivních onemocnění tkání způsobené cytomegalovirem) a gastrointestinální krvácení a plicní edém (viz bod 4.8).

Teratogenní účinky Mykofenolát je silný lidský teratogen. Spontánní potraty (četnost 45 % až 49 %) a vrozené malformace (odhadovaná četnost 23 % až 27 %) byly hlášeny následně po expozici mofetilmykofenolátu v průběhu těhotenství. Z tohoto důvodu je léčba kontraindikována během těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Pacientky ve fertilním věku musí být upozorněny na rizika před, v průběhu a po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem a musí být poučeny o doporučeních uvedených v bodě 4.6 (např. metody antikoncepce, těhotenský test). Lékaři se musí ujistit o tom, že ženy užívající mofetilmykofenolát rozumí rizikům poškození dítěte, nutnosti účinné antikoncepce a nutnosti informovat okamžitě lékaře, pokud je zde riziko otěhotnění. Antikoncepce (viz bod 4.6) Vzhledem k silným klinickým důkazům o vysokém riziku potratů a vrozených vadách je třeba zabránit těhotenství během léčby. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby mofetilmykofenolátem, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby byla minimalizována možnost selhání antikoncepce a neúmyslného těhotenství.

Pokyny ohledně antikoncepce pro muže jsou uvedeny v bodě 4.6. Edukační materiály Z důvodu pomoci pacientům zabránit působení mykofenolátu na plod a poskytnutí dalších důležitých informací o bezpečnosti bude držitel rozhodnutí o registraci poskytovat edukační materiály zdravotnickým pracovníkům. Edukační materiály zdůrazní upozornění týkající se teratogenity mykofenolátu, poskytnou doporučení týkající se způsobu antikoncepce před započetím léčby a nutnosti těhotenských testů. Souhrnná informace pro pacienta o teratogenním riziku a opatřeních k prevenci početí má být lékařem poskytnuta ženám ve fertilním věku a dle potřeby pacientům – mužům. Dodatečná opatření Pacienti nesmějí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mofetilmykofenolátem. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Acyklovir

Při podání mofetil-mykofenolátu spolu s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru oproti podání samotného acykloviru. Změny farmakokinetiky MPAG byly minimální (zvýšení koncentrace MPAG o 8 %) a nejsou považovány za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG (fenolový glukuronid MPA) stoupají při renálním postižením stejně tak jako koncentrace acykloviru, mohou obě látky nebo jejich prekursory, např. valacyklovir, kompetovat o tubulární sekreci a tím navzájem ještě zvyšovat svoje koncentrace.

Antacida a inhibitory protonové pumpy (PPIs) Pokud byly antacida, jako hydroxidy hliníku a hořčíku, a inhibitory protonové pumpy, včetně lansoprazolu a pantoprazolu, podávány současně s mofetil-mykofenolátem, byla pozorovaná snížená expozice MPA. Pokud byl srovnáván výskyt rejekce transplantátu nebo ztráty štěpu u pacientů

• užívajících mofetil-mykofenolát s inhibitory protonové pumpy s pacienty užívajícími pouze mofetilmykofenolát, nebyly zaznamenány významné rozdíly. Tyto údaje podporují extrapolaci tohoto nálezu na všechna antacida, neboť snížení expozice v případech, kdy byl mofetil-mykofenolát podáván společně s hydroxidy hliníku a hořčíku, je významně nižší v porovnání s podáváním mofetilmykofenolátu společně s inhibitory protonové pumpy.

Léčivé přípravky interferující s enterohepatální recirkulací (např. kolestyramin, cyklosporin A, antibiotika)

Při současném podávání mofetil-mykofenolátu s léčivými přípravky interferujícími s enterohepatální recirkulací je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.

Kolestyramin Při jednorázovém podání mofetil-mykofenolátu v dávce 1,5 g normálním zdravým subjektům léčeným po 4 dny dávkou 4 g kolestyraminu třikrát denně, došlo ke 40% redukci AUC MPA (viz bod 4.4 a

• 5.2). Při současném podávání obou látek je třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k možnému snížení účinnosti mofetil-mykofenolátu.

Cyklosporin A Farmakokinetika cyklosporinu A (CsA) není ovlivněna podáním mofetil-mykofenolátu. Naopak, je-li souběžně podávaná léčba CsA ukončena, lze očekávat vzestup AUC MPA přibližně o 30 %. CsA ovlivňuje enterohepatální recirkulaci MPA, u pacientů po transplantaci ledvin vedlo souběžné podávání mofetil-mykofenolátu a CsA ke snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kteří dostávali kombinaci sirolimu a obdobných dávek mofetil-mykofenolátu (viz též bod

• 4.4). Naopak změny expozice MPA se očekávají při přechodu pacientů z CsA na některé z imunosupresiv, které neovlivňují enterohepatální cyklus MPA.

Antibiotika eliminující bakterie produkující β-glukuronidázu ve střevě (například skupiny aminoglykosidů, cefalosporinů, fluorochinolonů a antibiotik penicilinového typu) mohou reagovat s enterohepatální recirkulací MPAG / MPA, což vede ke snížení systémové expozice MPA. K dispozici jsou informace týkající se následujících antibiotik:

Ciprofloxacin nebo amoxicilin s kyselinou klavulanovou U příjemců renálního transplantátu bylo ve dnech bezprostředně následujících po zahájení perorální terapie ciprofloxacinem nebo amoxicilinem s kyselinou klavulanovou zaznamenáno snížení koncentrace (minimální koncentrace v rovnovážném stavu) MPA o přibližně 50 % ve srovnání s koncentracemi před zahájením léčby těmito antibiotiky. Při pokračování v terapii antibiotiky mají tyto účinky tendenci se snižovat a ustanou během několika dnů po jejím přerušení. Změny hladin nemusí přesně znázorňovat změny v celkové expozici MPA, proto změna dávkování mofetil-mykofenolátu nemá být obvykle nutná v nepřítomnosti klinických známek dysfunkce štěpu. Nicméně během kombinované terapie a krátce po ukončení antibiotické terapie má být prováděno pečlivé klinické sledování.

Norfloxacin a metronidazol U zdravých dobrovolníků nebylo pozorováno žádné významné ovlivnění při podání mofetilmykofenolátu souběžně s norfloxacinem nebo metronidazolem. Při podávání kombinace norfloxacinu a metronidazolu byla po jedné dávce mofetil-mykofenolátu snížena expozice MPA přibližně o 30 %.

Trimethoprim/sulfamethoxazol Nebyl pozorován žádný vliv na biologickou dostupnost MPA. Léčivé přípravky, které ovlivňují glukuronidaci (např. isavukonazol, telmisartan) Současné podávání léků ovlivňujících glukuronidaci MPA může změnit expozici MPA. Při současném podávání těchto léků s mofetil-mykofenolátem je doporučeno postupovat s opatrností. Isavukonazol Při současném podávání isavukonazolu byl pozorován nárůst expozice MPA (AUC0-∞) o 35 % Telmisartan Souběžné podávání telmisartanu s mofetil-mykofenolátem vede ke snížení koncentrace MPA přibližně o 30 %. Telmisartan mění eliminaci MPA zvýšením exprese PPAR gama (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), což vede ke zvýšené expresi a aktivitě uridin-5´-difosfoglukuronosyltransferázy 1A9 (UGT1A9). Při porovnání míry odmítnutí transplantátu, ztráty štěpu nebo profilu nežádoucích účinků mezi pacienty léčenými mofetil-mykofenolátem s nebo bez souběžného podávání telmisartanu, nebyly pozorovány žádné klinické následky na farmakokinetiku lékové interakce.

Ganciklovir Na základě výsledků studie s podáním jednotlivých doporučených dávek perorálního mofetilmykofenolátu a intravenózního gancikloviru a na základě známého vlivu renálního poškození na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancikloviru lze předpokládat, že současné podání obou látek (které kompetují o mechanismus renální tubulární sekrece) povede ke zvýšení koncentrace MPAG a gancikloviru. Žádné podstatné ovlivnění farmakokinetiky MPA se nepředpokládá a není nutná žádná úprava dávek mofetil-mykofenolátu. U pacientů s renálním postižením, kterým je současně podávána kombinace mofetil-mykofenolátu a gancikloviru nebo jejich prekursorů např. valgancikloviru, má být doporučené dávkování gancikloviru zachováno a pacienti mají být pečlivě monitorováni.

Perorální kontraceptiva Při současném podávání s mofetil-mykofenolátem nebyla farmakodynamika a farmakokinetika perorálních kontraceptiv ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz též bod 5.2).

Rifampicin U pacientů neužívajících současně cyklosporin, současné podávání mofetil-mykofenolátu a rifampicinu vedlo k poklesu expozice MPA (AUC0-12h) o 18 % až 70 %. Proto se doporučuje monitorovat hladiny MPA a upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby při souběžném podávání obou léčivých látek byla zachována klinická účinnost.

Sevelamer Při podávání mofetil-mykofenolátu souběžně se sevelamerem byl pozorován pokles Cmax a AUC0-12h MPA o 30 %, resp. 25 % bez jakýchkoli klinických následků (tj. rejekce štěpu). Doporučuje se však podávat mofetil-mykofenolát aspoň hodinu před nebo tři hodiny po užití sevelameru, aby byl minimalizován vliv na absorpci MPA. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání mofetil-mykofenolátu s jinými látkami vázajícími fosfát než je sevelamer.

Takrolimus U pacientů po transplantaci jater, u nichž byla zahájena léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nemělo podání takrolimu významný vliv na AUC ani na Cmax MPA, účinného metabolitu mofetilmykofenolátu. Naproti tomu při podávání opakované dávky mofetil-mykofenolátu (1,5 g dvakrát denně) pacientům po transplantaci jater užívajícím takrolimus došlo ke zvýšení AUC takrolimu o přibližně 20 %. U pacientů po transplantaci ledvin se nezdály koncentrace takrolimu mofetilmykofenolátem ovlivněny (viz též bod 4.4).

Živé vakcíny Pacientům se sníženou imunitní odpovědí nemají být podávány živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné typy vakcín může být snížena (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Potenciální interakce Podání probenecidu spolu s mofetil-mykofenolátem opicím zvýšilo hodnotu plasmatické AUC MPAG na trojnásobek. Další látky vylučované renální tubulární sekrecí mohou soutěžit s MPAG a tím zvyšovat plasmatickou koncentraci MPAG nebo jiných látek vylučovaných tubulární sekrecí.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku

Během užívání mofetil-mykofenolátu je třeba zabránit těhotenství. Ženy ve fertilním věku tak musí před zahájením léčby, v průběhu léčby a po dobu šesti týdnů po ukončení léčby používat alespoň

jednu spolehlivou formu antikoncepce (viz bod 4.3); pokud abstinence není zvolena jako metoda antikoncepce. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány.

Těhotenství Mofetil-mykofenolát je kontraindikován v průběhu těhotenství s výjimkou případů, kdy není k dispozici jiná alternativní léčba k prevenci rejekce transplantovaného orgánu. Léčba nesmí být zahájena dříve, než bude proveden negativní těhotenský test k vyloučení použití v průběhu těhotenství

• (viz bod 4.3).

Ženy v reprodukčním věku si musí být na začátku léčby vědomy zvýšeného rizika potratu a vrozených malformací a musí být poučeny o prevenci těhotenství a jeho plánování.

Před zahájením léčby musí být u žen ve fertilním věku provedeny dva těhotenské testy se sérem nebo močí s citlivostí nejméně 25 mIU/ml s negativním výsledkem k vyloučení expozice embrya mykofenolátu. Je doporučeno provést druhý test 8 - 10 dní po prvním testování. U transplantací od zemřelých dárců, pokud není možné před zahájením léčby provést dva testy v rozmezí 8 - 10 dnů (kvůli načasování dostupnosti transplantačních orgánů), musí být bezprostředně před zahájením léčby proveden těhotenský test a další test o 8 - 10 dní později. Těhotenské testy mají být opakovaně prováděny dle klinické potřeby (např. po jakémkoli ohlášení selhání antikoncepce). Výsledky všech těhotenských testů mají být projednány s pacientkou. Pacientky mají být upozorněny, aby se v případě otěhotnění okamžitě poradily s ošetřujícím lékařem.

Mykofenolát je silný lidský teratogen se zvýšeným rizikem výskytu případu spontánních potratů a vrozených malformací v případě expozice během těhotenství:

• Bylo hlášeno 45 až 49 % spontánních potratů u těhotných žen po expozici mofetil-mykofenolátu ve srovnání s hlášenou četností mezi 12 a 33 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát.
• Dle lékařské literatury byl výskyt malformací u 23 až 27 % živě narozených dětí žen po expozici mofetil-mykofenolátu v těhotenství (ve srovnání s 2 až 3 % živě narozených dětí z celkové populace a přibližně 4 až 5 % u pacientek po transplantaci orgánu léčených jinými imunosupresivy než je mofetil-mykofenolát).

U dětí žen, které byly během těhotenství vystaveny mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, byly v postmarketingovém sledování zaznamenány kongenitální malformace, včetně hlášení vícečetných malformací. Nejčastěji byly hlášeny následující malformace:

• Abnormality ucha (např. abnormálně tvarované nebo chybějící vnější ucho), atrézie zevního zvukovodu (střední ucho);
• Malformace obličeje jako jsou rozštěp rtu, rozštěp patra, mikrognácie a hypertelorismus orbity;
• Abnormality očí (např. kolobom);
• Vrozená srdeční vada jako je defekt síňového a komorového septa;
• Malformace prstů (např. polydaktylie, syndaktylie);
• Tracheoezofageální malformace (např. atrézie jícnu);
• Malformace nervového systému jako jsou spina bifida;
• Renální abnormality. Kromě toho byla zaznamenána ojedinělá hlášení následujících malformací:
• Mikroftalmie;
• Vrozená cysta plexus chorioideus;
• Ageneze septum pellucidum;
• Ageneze čichového nervu. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Kojení Podle omezených údajů je kyselina mykofenolová vylučována do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených kyselinou mykofenolovou

• u kojených dětí je léčba kontraindikována u kojících matek (viz bod 4.3). Muži

Omezené dostupné klinické důkazy nepoukazují na zvýšené riziko vrozených vad nebo potratu po expozici otce mofetil-mykofenolátu.

MPA je silný teratogen. Není známo, zda je MPA přítomen ve spermatu. Výpočty na základě informací získaných od zvířat ukazují, že maximální množství MPA, které může být potenciálně přeneseno na ženu je tak nízké, že je nepravděpodobný jakýkoli účinek. Ukázalo se, že mykofenolát je ve studiích se zvířaty genotoxický při koncentracích překračujících expozice u lidí během léčby pouze o malé rozpětí, takže riziko genotoxických účinků na spermatické buňky nemůže být zcela vyloučeno.

Doporučuje se proto následující opatření: sexuálně aktivní muži nebo jejich partnerky mají během léčby pacienta a po dobu 90 dní po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem užívat spolehlivou antikoncepci. Muži v reprodukčním věku mají být informováni kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem o možných rizicích při zplození dítěte.

Fertilita Mofetil-mykofenolát v perorálních dávkách do 20 mg/kg/den neměl žádný účinek na fertilitu samců potkanů. Systémová expozice při této dávce představuje 2 až 3násobek klinické expozice při

• doporučované klinické dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a 1,3 až 2násobek klinické expozice při doporučované klinické dávce 3 g/den u pacientů po transplantaci srdce. Ve studii samičí fertility a reprodukce prováděné na potkanech způsobily perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci potomků, ale bez toxicity pro matku. Systémová expozice při této dávce představovala polovinu klinické expozice při doporučované klinické dávce 2 g/den u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně 0,3násobek klinické expozice při
• doporučované klinické dávce 3 g/den u pacientů po transplantaci srdce. U mláďat ani v následující generaci nebyly patrny žádné účinky na fertilitu ani reprodukční parametry.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mofetil-mykofenolát má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba může vyvolávat ospalost, zmatenost, závrať, třes nebo nízký krevní tlak, pacientům se proto doporučuje opatrnost při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinkyShrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími a/nebo nejzávažnějšími nežádoucími účinky v souvislosti s podáním mofetil-mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy byly průjem (až 52,6 %), leukopenie (až 45,8 %), bakteriální infekce (až 39,9 %) a zvracení (až 39,1 %). Také je průkazně zvýšená četnost výskytu některých druhů infekcí (viz bod 4.4).

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 1 podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA a kategorií četnosti. Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů) a velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů). Četnost výskytu se uvádí zvlášť pro pacienty po transplantaci ledvin, jater a

srdce kvůli velkým rozdílům v četnosti výskytu některých nežádoucích účinků v různých transplantačních indikacích.

• Tabulka 1. Nežádoucí účinky ve studiích zkoumajících léčbu mofetil-mykofenolátem

• u dospělých a dospívajících nebo během sledování v době po uvedení na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků Malignity Pacienti léčení imunosupresivy včetně kombinací léčivých přípravků zahrnujících mofetil-mykofenolát jsou vystaveni zvýšenému riziku výskytu lymfomů a dalších malignit, především na kůži (viz bod 4.4). Údaje o bezpečnosti ze tříletého sledování u pacientů po transplantaci ledvin nebo srdce neprokázaly žádné neočekávané změny incidence malignit ve srovnání s údaji z ročního sledování. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni déle než rok, ale méně než 3 roky. Infekce Všichni pacienti léčení imunosupresivy jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku bakteriální, virové a mykotické infekce (z nichž některé mohou vést k úmrtí) včetně infekcí způsobených oportunními agens a reaktivací latentních virů. Riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejzávažnějšími infekcemi byly sepse, peritonitida, meningitida, endokarditida, tuberkulóza a atypická mykobakteriální infekce. Nejčastější oportunní infekce zaznamenané u pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (2 g nebo 3 g denně) s dalšími imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin, transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku byly kandidóza kůže a sliznic, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. CMV virémie/syndrom byly zaznamenány u 13,5 % pacientů. U pacientů léčených imunosupresivy včetně mofetil-mykofenolátu byly hlášeny případy nefropatie spojené s infekcí BK virem a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s infekcí JC virem. Poruchy krve a lymfatického systému Známými riziky spojenými s mofetil-mykofenolátem, které mohou vést nebo přispívat ke vzniku infekcí a krvácení, jsou cytopenie včetně leukopenie, anemie, trombocytopenie a pancytopenie (viz bod 4.4). Byly hlášeny agranulocytóza a neutropenie; doporučuje se proto pravidelné sledování pacientů užívajících mofetil-mykofenolát (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anemie a selhání kostní dřeně; některé případy končily úmrtím.

U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly zaznamenány případy čisté aplazie červené řady (PRCA) (viz bod 4.4).

Ojedinělé případy abnormální morfologie neutrofilů, včetně získané Pelger-Huetovy anomálie, byly pozorovány u pacientů léčených mofetil-mykofenolátem. Tyto změny nejsou spojovány s poruchou funkce neutrofilů. Tyto změny mohou připomínat posun doleva (left shift) zralosti neutrofilů při

hematologických vyšetřeních, které pak mohou být chybně interpretovány jako příznaky infekce u imunosuprimovaných pacientů, mezi něž patří i pacienti užívající mofetil-mykofenolát.

Gastrointestinální poruchy Nejzávažnějšími gastrointestinálními poruchami byly vředy a krvácení, která představují známá rizika spojená s mofetil-mykofenolátem. Během klíčových klinických hodnocení byly často hlášeny vředy

• v ústech, jícnu, žaludku, dvanáctníku a střevech, často komplikované krvácením, a hemateméza, meléna a krvácivé formy gastritidy a kolitidy. Nejčastějšími gastrointestinálními poruchami byly ale průjem, nauzea a zvracení. Při endoskopickém vyšetření pacientů s průjmem spojeným s mofetilmykofenolátem byly zjištěny ojedinělé případy střevní vilózní atrofie (viz bod 4.4).

Hypersensitivita Byly hlášeny hypersensitivní reakce včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce.

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Byly hlášeny případy spontánních potratů u pacientek vystavených mofetil-mykofenolátu, především

• v prvním trimestru, viz bod 4.6.

Kongenitální poruchy Po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vrozené malformace u dětí žen vystavených mykofenolátu v kombinaci s dalšími imunosupresivy, viz bod 4.6.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

• U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s dalšími imunosupresivy byly ojediněle hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění a plicní fibrózy, z nichž některé byly fatální.

• U dětí a dospělých byla také hlášena bronchiektázie.

Poruchy imunitního systému Hypogamaglobulinémie byla hlášena u pacientů, kteří užívali mofetil-mykofenolát v kombinaci s jinými imunosupresivy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Během klíčových studií byl velmi často hlášen otok včetně periferního otoku, otoku obličeje a skrota. Dále byla velmi často hlášena bolest pohybového aparátu, jako je myalgie a bolest v zátylku a zádech.

Akutní zánětlivý syndrom spojený s inhibitory de novo syntézy purinů byl popsán v době po uvedení přípravku na trh jako paradoxní prozánětlivá reakce spojená s mofetil-mykofenolátem a kyselinou mykofenolovou, charakterizovaná horečkou, artralgií, artritidou, bolestí svalů a zvýšenými zánětlivými markery. Případy z literatury ukázaly rychlé zlepšení klinického stavu po ukončení léčby.

Zvláštní populace Pediatrická populace Druh a četnost výskytu nežádoucích účinků byly hodnoceny v dlouhodobé klinické studii, do které bylo zařazeno 33 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 3 do 18 let, kterým bylo podáváno 23 mg/kg mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně. Celkově byl bezpečnostní profil u těchto 33 dětí a dospívajících podobný profilu pozorovanému u dospělých příjemců alograftů solidních orgánů.

Podobná pozorování byla provedena v další klinické studii, do které bylo zařazeno 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny ve věku od 1 roku do 18 let. Druh a četnost nežádoucích účinků

• u pacientů, kterým bylo podáváno 600 mg/m2, až 1 g/m2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně, byly srovnatelné s těmi, které byly pozorovány u dospělých pacientů, kterým byl podáván 1 g mofetil-mykofenolátu dvakrát denně. Přehled častěji se vyskytujících nežádoucích účinků je uveden
• v tabulce 2 níže:

Tabulka 2. Souhrn nežádoucích účinků pozorovaných častěji ve studii zkoumající mofetil-mykofenolát u 100 pediatrických pacientů po transplantaci ledviny (dávkování podlevěku/plochy povrchu těla [600 mg/m2, až 1 g/m2 dvakrát denně])

Na základě omezených údajů z podskupiny pacientů (tj. 33 ze 100 pacientů) byla u dětí mladších 6 let zaznamenána vyšší četnost výskytu těžkých průjmů (časté, 9,1 %) a mukokutánní kandidózy (velmi časté, 21,2 %) ve srovnání se starší pediatrickou skupinou, u kterého nebyly hlášeny žádné případy

• těžkých průjmů (0,0 %) a výskyt mukokutánní kandidózy byl častý (7,5 %).

Na základě dostupné lékařské literatury o pediatrických pacientech po transplantaci jater a srdce odpovídá druh a četnost hlášených nežádoucích účinků těm, které byly pozorovány u pediatrických a dospělých pacientů po transplantaci ledvin.

Velmi omezené údaje z doby po uvedení na trh naznačují vyšší četnost výskytu následujících nežádoucích příhod u pacientů mladších 6 let ve srovnání se staršími pacienty (viz bod 4.4): − lymfomy a jiné malignity, zejména posttransplantační lymfoproliferativní poruchy u pacientů po

transplantaci srdce.

− poruchy krve a lymfatického systému včetně anemie a neutropenie u pacientů ve věku do 6 let ve srovnání se staršími pacienty po transplantaci srdce a ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci jater/ledvin.

− gastrointestinální poruchy včetně průjmu a zvracení.

Pacienti ve věku do 2 let po transplantaci ledviny mohou být ve srovnání se staršími pacienty vystaveni vyššímu riziku infekcí a respiračních příhod. Tyto údaje však mají být interpretovány s opatrností vzhledem k velmi omezenému počtu hlášení z doby po uvedení na trh týkajících se stejných pacientů trpících vícečetnými infekcemi.

• V případě výskytu nežádoucích účinků může být nutné dočasné snížení dávky nebo přerušení léčby dle klinické potřeby. Starší pacienti

• U starších pacientů (≥ 65 let) je obecně zvýšené riziko rozvoje nežádoucích účinků v důsledku imunosuprese. Starší pacienti, a to především ti, kteří užívají mofetil-mykofenolát jako součást imunosupresivní léčby, jsou ve srovnání s mladšími pacienty vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirových invazivních onemocnění tkání) a zvýšenému riziku krvácení do zažívacího traktu a plicního edému.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování mofetil-mykofenolátem bylo hlášeno v klinických studiích i po uvedení přípravku na trh. V naprosté většině těchto případů buď nebyly hlášeny nežádoucí příhody, nebo byly v souladu se známým bezpečnostním profilem léčivého přípravku a měly příznivý průběh. Po uvedení na trh však byly pozorovány ojedinělé závažné nežádoucí příhody včetně fatálního případu.

Lze předpokládat, že předávkování mofetil-mykofenolátem se může projevit nadměrnou supresí imunitního systému a zvýšením vnímavosti k infekcím a k supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Dojde-li k výskytu neutropenie, má být podávání mofetil-mykofenolátu přerušeno nebo má být snížena dávka

• (viz bod 4.4).

Nelze očekávat, že klinicky významné množství MPA nebo MPAG je možno odstranit hemodialýzou. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, mohou napomoci odstranění MPA snížením enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, ATC kód: L04AA06 Mechanismus účinku

Mofetil-mykofenolát je 2-morpholinoethyl ester mykofenolové kyseliny (MPA). MPA je selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor IMPDH, který inhibuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů, které tak nemohou být v dostatečné míře inkorporovány do molekuly DNA. Zatímco jiné buňky mohou využít tzv. záchrannou syntézu purinových nukleosidů, proliferace T a B lymfocytů je kriticky závislá na de novo syntéze purinů. Proto má MPA silnější cytostatický efekt na lymfocyty než na jiné buňky.

MPA kromě blokování IMPDH a výsledné deprivace lymfocytů zároveň působí na kontrolní body buněk odpovědné za metabolické programování lymfocytů. Pomocí lidských CD4+ T lymfocytů bylo prokázáno, že MPA posouvá transkripční aktivity v lymfocytech z proliferativního stavu na katabolické procesy relevantní pro metabolismus a přežití vedoucí k anergnímu stavu T lymfocytů, ve kterém buňky přestávají odpovídat na specifický antigen.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Po perorálním podání dochází k rychlé a intenzívní absorpci mofetil-mykofenolátu a úplné presystémové metabolizaci na aktivní metabolit, MPA. Jak prokazuje potlačení rejekce transplantátu po transplantaci ledvin, imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu odpovídá koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mofetil-mykofenolátu počítaná z AUC MPA byla 94 % v porovnání s intravenózně podaným mofetil-mykofenolátem. Potrava neměla žádný vliv na míru absorpce (MPA AUC) mofetil-mykofenolátu, když byl podán v dávce 1,5 g dvakrát denně

pacientům s ledvinným transplantátem. Hodnota Cmax MPA však poklesla o 40 % v přítomnosti potravy. Mofetil-mykofenolát není po orálním podání měřitelný v systémovém oběhu.

Distribuce

• V důsledku enterohepatální cirkulace se přibližně 6 – 12 hodin po podání zjišťují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Podání kolestyraminu (4 g třikrát denně) je spojeno s přibližně 40% snížením hodnoty AUC MPA. To svědčí o značné enterohepatální recirkulaci. MPA je v klinicky odpovídajících koncentracích vázána z 97 % na plazmatický albumin.

• V době krátce po transplantaci (< 40 dnů po transplantaci) byly u pacientů po transplantaci ledvin, srdce nebo jater průměrné hodnoty MPA AUC přibližně o 30 % nižší a hodnoty Cmax o 40 % nižší ve srovnání s obdobím delším po transplantaci (3 – 6 měsíců po transplantaci). Biotransformace

MPA se metabolizuje především enzymem glukuronyl transferázou (izoforma UGT1A9) na inaktivní fenolový glukuronid MPA (MPAG). MPAG je in vivo konvertována zpět na volnou MPA enterohepatální recirkulací. Také se tvoří menší acylglukuronid (AcMPAG). AcMPAG je farmakologicky aktivní a předpokládá se, že je zodpovědný za některé nežádoucí účinky mofetil-mykofenolát (průjem, leukopenie).

Eliminace Zanedbatelné množství látky je vylučováno močí jako MPA (méně než 1 % dávky). Při perorálním podání radioaktivně značeného mofetil-mykofenolátu, kdy bylo dosaženo kompletního záchytu látky, bylo zjištěno, že 93 % z podané dávky je vyloučeno v moči a 6 % stolicí. Většina (kolem 87 %) z podané dávky je vylučována močí ve formě MPAG. V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG odstranitelné hemodialýzou. Při velmi vysokých plazmatických koncentracích MPAG (> 100 µg/ml) však lze malé množství MPAG hemodialýzou odstranit. Sekvestranty žlučových kyselin, např. kolestyramin, snižují AUC MPA (viz bod 4.9) ovlivněním enterohepatální recirkulace léku.

Distribuce MPA závisí na několika transportérech. OATP (organic anion-transporting polypeptides) a MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) jsou zapojeny do distribuce MPA; OATP izoformy, MRP2 a protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) jsou transportéry spojené s vylučováním glukoronidů žlučí. MDR1 (multidrug resistance protein 1) je také schopen transportovat MPA, ale jeho podíl se zdá být omezen na vstřebávání. MPA a jeho metabolity v ledvinách účinně interagují s renálními organickými transportními anionty.

Enterohepatická recirkulace brání přesnému určení dispozičních parametrů MPA; lze stanovit pouze zdánlivé hodnoty. U zdravých dobrovolníků a pacientů s autoimunitním onemocněním byly zjištěny přibližné hodnoty clearance 10,6 l/h, resp. 8,27 l/h a poločasy 17 h. U pacientů po transplantaci byly střední hodnoty clearance vyšší (rozmezí 11,9 – 34,9 l/h) a střední hodnoty poločasu kratší (5 – 11 h) s malým rozdílem mezi pacienty s transplantací ledvin, jater nebo srdce. U jednotlivých pacientů se tyto parametry eliminace liší podle typu souběžné léčby jinými imunosupresivy, doby po transplantaci, plazmatické koncentrace albuminu a funkcí ledvin. Tyto faktory vysvětlují sníženou expozici mykofenolátu při souběžném podání mofetil-mykofenolátu s cyklosporinem (viz bod 4.5) a tendenci plazmatických koncentrací k postupnému zvyšování ve srovnání s hodnotami bezprostředně po transplantaci.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Ve studii s jednorázovým podáním (6 pacientů v každé skupině) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace

< 25 ml/min1/1,73 m2) vyšší o 28 - 75 % než u zdravých subjektů nebo u lehčího stupně postižení ledvin. AUC MPAG po jedné dávce byla 3 - 6krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin, než u lehčích forem anebo u zdravých subjektů. Tento nález byl v souladu s předpokládaným mechanismem vylučování MPAG ledvinami. Opakované podávání u pacientů s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin nebylo testováno. K dispozici nejsou žádné údaje týkající se pacientů po transplantaci srdce nebo jater s těžkou chronickou poruchou funkce ledvin.

Opožděný nástup funkce transplantátu U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu byla průměrná AUC0-12h MPA srovnatelná s hodnotou u normálního nástupu funkce u pacientů po transplantaci. Průměrná hodnota AUC0-12h MPAG byla 2-3krát vyšší než u pacientů po transplantaci s normálním nástupem funkce transplantátu.

• U pacientů s opožděným nástupem funkce transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatických koncentrací MPA. Nezdá se však, že by byla úprava dávkování mofetil-mykofenolátu nutná. Porucha funkce jater

• U dobrovolníků s cirhózou jater byla funkce jaterní glukuronidace MPA relativně neovlivněna postižením jaterního parenchymu. Vliv jaterního onemocnění na tyto procesy závisí pravděpodobně na typu onemocnění. Jaterní onemocnění s poruchou tvorby a vylučování žluče, jako je primární biliární cirhóza, může mít na tento proces odlišný vliv.

Pediatrická populace U 33 pediatrických příjemců alograftu ledviny bylo zjištěno, že dávka, u níž se předpokládá, že zajistí AUC0-12hMPA nejblíže cílové expozici 27,2 h⋅mg/l, je 600 mg/m2 a že dávky vypočtené na základě odhadované plochy povrchu těla snižují interindividuální variabilitu (variační koeficient, CV) přibližně o 10 %. Proto se dávkování na základě plochy povrchu těla upřednostňuje před dávkováním na základě tělesné hmotnosti.

Farmakokinetické parametry byly vyhodnocovány až u 55 pediatrických pacientů (ve věku od 1 roku do 18 let) po transplantaci ledviny, kterým byl perorálně podáván mofetil-mykofenolát v dávce 600 mg/m2, až 1 g/m2 dvakrát denně. Při této dávce bylo dosaženo hodnot AUC MPA podobných těm, které byly zaznamenány u dospělých pacientů po transplantaci ledviny, kteří dostávali mofetil-mykofenolát v dávce 1 g dvakrát denně v časném a pozdějším období po transplantaci, jak je uvedeno v tabulce 3 níže. Hodnoty AUC MPA vyhodnocované v rámci pediatrických věkových skupin byly podobné v časném i pozdějším období po transplantaci.

Otevřená studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky perorálního mofetil-mykofenolátu u pediatrických pacientů po transplantaci jater zahrnovala 7 hodnotitelných pacientů, kteří byli současně léčeni cyklosporinem a kortikosteroidy. K dosažení expozice 58 h⋅mg/l byla odhadnuta dávka předpokládaná ve stabilním potransplantačním období. Průměrná hodnota ± SD AUC0-12 (upraveno na dávku 600 mg/m2) byla 47,0 ± 21,8 h⋅mg/l, upravené Cmax bylo 14,5± 4,21 mg/l, s mediánem doby do dosažení maximální koncentrace 0,75 h. K dosažení cílové AUC0-12 58 h⋅mg/l v pozdním posttransplantačním období by proto byla v hodnocené populaci nutná dávka v rozmezí 740-806 mg/m2 dvakrát denně.

Porovnání hodnot AUC MPA normalizovaných na dávku (na 600 mg/m2) u 12 pediatrických pacientů mladších 6 let 9 měsíců po transplantaci ledviny s hodnotami u 7 pediatrických pacientů [medián věku 17 měsíců (rozmezí: 10-60 měsíců při zařazení)] 6 měsíců a později po transplantaci jater odhalilo, že při stejné dávce byly hodnoty AUC v průměru o 23 % nižší u pediatrických pacientů po transplantaci jater ve srovnání s pediatrickými pacienty po transplantaci ledvin. To je v souladu s potřebou vyšších

• dávek u dospělých pacientů po transplantaci jater ve srovnání s dospělými pacienty po transplantaci ledviny k dosažení stejné expozice.

U dospělých pacientů po transplantaci, kterým byla podávána stejná dávka mofetil-mykofenolátu, je podobná expozice MPA u pacientů po transplantaci ledviny a srdce. V souladu se zjištěnou podobností v expozici MPA u pediatrických pacientů po transplantaci ledviny a dospělými pacienty po

transplantaci ledviny v jejich příslušných schválených dávkách lze ze stávajících údajů vyvodit závěr, že expozice MPA v doporučeném dávkování bude podobná u pediatrických pacientů po transplantaci srdce a dospělých pacientů po transplantaci srdce.

Tabulka 3: Průměrné vypočtené PK parametry MPA podle věku a doby po transplantaci (ledvin)

AUC0-12h= plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od 0 h do 12 h; CI=interval spolehlivosti; Cmax=maximální koncentrace; MPA=kyselina mykofenolová; SD=standardní odchylka; n = počet pacientů.

A U pediatrických věkových skupin jsou Cmax a AUC0-12h upraveny na dávku 600 mg/m2: (95% intervaly spolehlivosti pro AUC0-12h pouze pro den 7); ve skupině dospělých je AUC0-12h upraveno na dávku 1 g. B p-hodnota představuje kombinované p-hodnoty pro tři hlavní pediatrické věkové skupiny a je uvedena pouze v případě, že

je signifikantní (p <0,05). C Věková skupina <2 roky je podskupinou věkové skupiny <6 let: nebyla provedena statistická srovnání. D n=20. E Data jednoho pacienta nebyla k dispozici kvůli výběrové chybě. F n=16.

Starší pacienti Nebyla zjištěna žádná změna farmakokinetiky mofetil-mykofenolátu a jeho metabolitů u starších pacientů (≥ 65 let) ve srovnání s mladšími pacienty po transplantaci.

Pacientky užívající perorální kontraceptiva V klinické studii, do níž bylo zařazeno 18 žen (které nepodstoupily transplantaci a neužívaly žádná další imunosupresiva), prováděné po dobu 3 po sobě následujících menstruačních cyklů, byl současně podáván mofetil-mykofenolát (1 g dvakrát denně) a kombinovaná perorální kontraceptiva obsahující ethinylestradiol (0,02 mg - 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg - 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo

gestoden (0,05 - 0,10 mg). Výsledky této studie neprokázaly žádné klinicky významné ovlivnění funkce orálních kontraceptiv (suprese ovulace) mofetil-mykofenolátem. Sérové koncentrace LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla společným podáváním s mofetil-mykofenolátem ovlivněna v klinicky relevantní míře (viz bod 4.5).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V experimentálních modelech nebyl u mofetil-mykofenolátu prokázán tumorigenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka v testech karcinogenity na zvířatech byla 2 až 3krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci ledvin s klinickou dávkou 2 g denně a 1,3-2krát vyšší než systémová expozice (AUC nebo Cmax) pozorovaná u pacientů po transplantaci srdce s doporučenou klinickou dávkou 3 g denně.

Dva testy genotoxicity (test in vitro za využití myšího lymfomu a test in vivo za využití jadérek myší kostní dřeně) prokázaly schopnost mofetil-mykofenolátu způsobit chromozomální aberace. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému mechanizmu účinku látky, tj. k inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy pro určení možné genetické mutace neprokázaly genotoxickou aktivitu.

• V teratologických studiích na potkanech a králících se vyskytly resorpce plodu a malformace u potkanů při dávkách 6 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) a u králíků při dávkách 90 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému jako jsou ektopie srdce, ektopie ledvin a diafragmatická a umbilikální hernie), bez příznaků mateřské toxicity. Systémová expozice při této dávce představuje zhruba polovinu nebo méně než polovinu klinické dávky při doporučené denní dávce 2 g u pacientů po transplantaci ledvin a přibližně třetinu klinické expozice při doporučené dávce 3 g denně u pacientů po transplantaci srdce (viz bod 4.6).

Orgány, které byly především ovlivněny v toxikologických studiích s mofetil-mykofenolátem na potkanech, myších, psech a opicích, byly hematopoetický a lymfatický systém. Ovlivnění těchto systémů bylo pozorováno při systémové expozici v dávkách ekvivalentních nebo nižších než je klinická expozice při doporučeném dávkování 2 g denně u příjemců renálního transplantátu. Účinky na gastrointestinální systém byly u psů pozorovány při systémové expozici ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice při doporučeném dávkování. Účinky na gastrointestinální a renální systém spojené s dehydratací byly pozorovány u opic při nejvyšších testovaných dávkách (hladina systémová expozice ekvivalentní nebo vyšší než hodnoty klinické expozice). Profil neklinické toxicity mofetilmykofenolátu je ve shodě s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích, jejichž výsledky nyní představují relevantnější data o bezpečnosti pro lidskou populaci (viz bod 4.8).

Posouzení rizika pro životní prostředí Studie posouzení rizika pro životní prostředí ukázaly, že léčivá látka MPA může představovat riziko pro podzemní vody prostřednictvím břehové filtrace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek CellCept tablety

mikrokrystalická celulóza povidon (K-90) sodná sůl kroskarmelózy magnesium-stearát

Potah tablety hypromelóza hyprolóza oxid titaničitý (E 171) makrogol 400 hlinitý lak indigokarmínu (E 132) červený oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se

• 6.3 Doba použitelnosti

• 3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistrové stripy z PVC/ hliníkové fólie CellCept 500 mg potahované tablety: 1 krabička obsahuje 50 tablet (10 tablet v jednom blistru)

vícenásobné balení obsahující 150 (3 balení po 50) tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/96/005/002 CellCept (50 tablet) EU/1/96/005/004 CellCept (150 (3x50) tablet ve vícenásobném balení)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. února 1996 Datum posledního prodloužení registrace: 13. března 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

• CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

• CellCept 1 g/5 ml prášek pro perorální suspenzi: Roche Pharma AG, Emil-Barell-Strasse 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Německo. Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

• CellCept 250 mg tobolky

• CellCept 500 mg potahované tablety Roche Pharma AG, Emil-Barell-Strasse 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Německo.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2)

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTARCE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci musí ve spolupráci s národní autoritou odsouhlasit obsah a formát edukačního programu a navazujícího dotazníku týkajícího se těhotenství, včetně způsobu zveřejnění, metod distribuce a dalších aspektů programu.

Edukační program je zaveden s cílem zajistit, aby si lékaři a pacienti byli vědomi rizika teratogenity a mutagenity, nutnosti provedení těhotenských testů před zahájením léčby přípravkem CellCept, požadavků na antikoncepci jak u pacientů mužů, tak žen, a co je třeba učinit v případě, že dojde k otěhotnění v průběhu léčby přípravkem CellCept.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že v každém členském státě, kde je přípravek CellCept dostupný na trhu, všichni lékaři a pacienti, u kterých je předpoklad předepsání, vydání nebo užívání přípravku CellCept, obdrží následující balíček edukačních materiálů: · Edukační materiál pro lékaře · Informační balíček pro pacienta

Edukační materiál pro lékaře má obsahovat: · Souhrn údajů o přípravku · Příručku pro lékaře

Informační balíček pro pacienta má obsahovat · Příbalovou informaci · Příručku pro pacienta

Edukační materiály musí obsahovat následující klíčové součásti:

Musí být poskytnuty zvlášť materiály pro lékaře a zvlášť pro pacienty. Text určený pacientům musí být odpovídajícím způsobem rozdělen na text pro muže a pro ženy. V těchto příručkách musí být zahrnuty následující oblasti:

• Úvodní část každé příručky bude čtenáře informovat, že účelem příručky je informovat o nutnosti zabránit expozici plodu a minimalizaci rizika vrozených vad a potratu, která jsou spojena s mofetilmykofenolátem. Bude vysvětleno, že ačkoliv text této příručky je velmi důležitý, neposkytuje úplné informace o mofetil-mykofenolátu a že SmPC (lékaři) a příbalová informace (pacienti), které jsou poskytovány s lékem, musí být také velmi pečlivě přečteny.

• Základní informace o teratogenitě a mutagenitě mofetil-mykofenolátu u lidí. Tento bod poskytne důležité základní informace týkající se teratogenity a mutagenity mofetil-mykofenolátu. Poskytne detaily o podstatě a rozsahu rizika v souladu s informacemi uvedenými v SmPC. Informace uvedené v tomto bodě umožní správné porozumění riziku a zdůvodní nutnost opatření k prevenci početí.

• V edukačním materiálu musí být také zmíněno, že pacienti nesmí poskytnout lék žádné další osobě.

• Poradenství pacientů: Tento bod zdůrazní význam průběžného dialogu mezi pacientem a lékařem o rizicích těhotenství spojených s mofetil-mykofenolátem a o relevantní strategii k minimalizaci rizika, včetně alternativních výběrů léčby, pokud to bude nutné. Bude zdůrazněna nezbytnost těhotenství plánovat.

• Nezbytnost zabránit expozici plodu: Požadavky na antikoncepci u pacientů v reprodukčním věku před, v průběhu a po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Budou vysvětleny požadavky na antikoncepci u sexuálně aktivních pacientů – mužů (včetně mužů po vazektomii) a pacientek ve fertilním věku. Bude zřetelně uvedena nutnost antikoncepce před, v průběhu a po ukončení léčby mofetilmykofenolátem, včetně podrobností o době, po kterou je třeba antikoncepci užívat po skončení léčby.

Kromě toho text vztahující se k ženám musí vysvětlit požadavky týkající se těhotenských testů před a v průběhu léčby mofetil-mykofenolátem; včetně doporučení na provedení dvou těhotenských testů s negativním výsledkem před zahájením léčby a významu včasného provedení těchto testů. Bude také vysvětlena následná potřeba dalších těhotenských testů.

• Doporučení, že pacienti nesmí darovat krev v průběhu léčby a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem. Navíc, muži nesmí darovat sperma v průběhu léčby a po dobu 90 dnů po ukončení léčby mofetil-mykofenolátem.
• Doporučení týkající se opatření v případě otěhotnění nebo podezření na otěhotnění v průběhu léčby mofetil-mykofenolátem nebo krátce po jejím ukončení. Pacienti budou informováni, že nemají sami ukončit užívání mofetil-mykofenolátu, ale musí ihned kontaktovat svého lékaře. Bude vysvětleno,

že na základě individuálního rozhovoru mezi ošetřujícím lékařem a pacientem a posouzením poměru rizik a přínosu léčby případ od případu, budou přijata odpovídající opatření.

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

CellCept 250 mg tvrdé tobolky mofetil-mykofenolát

Jedna tobolka obsahuje 250 mg mofetil-mykofenolátu.

100 tvrdých tobolek 300 tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

S tobolkami zacházejte opatrně Tobolky neotvírejte a nedrťte Prášek, který je uvnitř, nesmí být vdechnut a nesmí přijít do kontaktu s Vaší pokožkou

EXP

EU/1/96/005/001 100 tvrdých tobolek

• EU/1/96/005/003 300 tvrdých tobolek

Lot

cellcept 250 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Vícenásobné balení: 300 (3 balení po 100) tvrdých tobolek

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

S tobolkami zacházejte opatrně Tobolky neotvírejte a nedrťte Prášek, který je uvnitř, nesmí být vdechnut a nesmí přijít do kontaktu s Vaší pokožkou

EXP

Lot

cellcept 250 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

100 tvrdých tobolek. Součást vícenásobného balení, nelze prodávat jednotlivě

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

S tobolkami zacházejte opatrně Tobolky neotvírejte a nedrťte Prášek, který je uvnitř, nesmí být vdechnut a nesmí přijít do kontaktu s Vaší pokožkou

EXP

Lot

cellcept 250 mg

CellCept 250 mg tobolky mofetil-mykofenolát

Roche Registration GmbH

EXP

Lot

Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg mofetil-mykofenolátu ve formě hydrochloridu.

Přípravek dále obsahuje polysorbát 80, kyselinu citronovou, kyselinu chlorovodíkovou a chlorid sodný. Další informace naleznete v příbalové informaci.

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

• 4 injekční lahvičky

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Pouze pro intravenózní infuzi Před použitím je nutno přípravek rozpustit a naředit

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

Připravený infuzní roztok nesmí být v kontaktu s pokožkou

EXP Doba použitelnosti po naředění: 3 hodiny

Uchovávejte při teplotě do 30 °C

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

• EU/1/96/005/005

Lot

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Pouze pro intravenózní infuzi

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci

EXP

Lot

Jedna lahev obsahuje 35 g mofetil-mykofenolátu ve 110 g prášku pro perorální suspenzi.

• 5 ml připravené suspenze obsahuje 1 g mofetil-mykofenolátu. Po přípravě je využitelný objem suspenze 160-165 ml.

Přípravek také obsahuje aspartam (E 951) a methylparaben (E 218). Další informace naleznete v příbalové informaci.

Prášek pro perorální suspenzi

• 1 lahev, 1 adaptér na lahev a dvě odměrky pro perorální dávkování

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Pro perorální podání po rozpuštění

Před použitím dobře protřepte Doporučuje se, aby suspenze byla připravena lékárníkem před výdejem přípravku pacientovi

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

Prášek pro přípravu suspenze nesmí být vdechnut a nesmí přijít do kontaktu s Vaší pokožkou Zabraňte kontaktu pokožky s připravenou suspenzí

EXP Doba použitelnosti po naředění: 2 měsíce

Uchovávejte při teplotě do 30 °C

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

• EU/1/96/005/006

Lot

cellcept 1 g/5 ml

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Jedna lahev obsahuje 35 g mofetil-mykofenolátu ve 110 g prášku pro perorální suspenzi.

• 5 ml připravené suspenze obsahuje 1 g mofetil-mykofenolátu.

Přípravek také obsahuje aspartam (E 951) a methylparaben (E 218). Další informace naleznete v příbalové informaci.

Prášek pro perorální suspenzi

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Pro perorální podání po rozpuštění

Před použitím dobře protřepte

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

Prášek pro přípravu suspenze nesmí být vdechnut a nesmí přijít do kontaktu s Vaší pokožkou Zabraňte kontaktu pokožky s připravenou suspenzí

EXP Doba použitelnosti po naředění: 2 měsíce Použijte do

Uchovávejte při teplotě do 30 °C

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

EU/1/96/005/006

Lot

Jedna tableta obsahuje 500 mg mofetil-mykofenolátu.

50 tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání Tablety nedrťte

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

S tabletami zacházejte opatrně

EXP

Lot

cellcept 500 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Vícenásobné balení: 150 (3 balení po 50) potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání Tablety nedrťte

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

Lot

cellcept 500 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

50 potahovaných tablet. Součást vícenásobného balení, nelze prodávat jednotlivě

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání Tablety nedrťte

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

Lot

cellcept 500 mg

CellCept 500 mg tablety mofetil-mykofenolát

Roche (logo)

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta CellCept 250 mg tvrdé tobolky mofetil-mykofenolát

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek CellCept a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CellCept užívat
3. Jak se přípravek CellCept užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CellCept uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek CellCept a k čemu se používá

Přípravek CellCept obsahuje mofetil-mykofenolát:

• ten patří do skupiny léků nazývaných “imunosupresiva”.

Přípravek CellCept se používá k zabránění odloučení (rejekce) transplantovaného orgánu u dospělých, dětí a dospívajících:

• ledviny, srdce nebo játra. Přípravek CellCept se má používat společně s dalšími léky:
• cyklosporin a kortikosteroidy.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CellCept užívat

UPOZORNĚNÍ Mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít provedený negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce.

Váš lékař Vás bude informovat a poskytne Vám písemnou informaci týkající se především účinků mofetil-mykofenolátu na nenarozené děti. Přečtěte si informaci pečlivě a řiďte se instrukcemi. Pokud těmto instrukcím zcela nerozumíte, prosím, požádejte svého lékaře znovu o vysvětlení předtím, než začnete mykofenolát užívat. Přečtěte si také další informace v tomto bodě uvedené pod nadpisy „Upozornění a opatření“, „Antikoncepce“ a „Těhotenství a kojení“.

Neužívejte přípravek CellCept:

• pokud jste alergický(á) na mofetil-mykofenolát, mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku (uvedenou v bodě 6).
• pokud jste žena, která může otěhotnět a nebyl u Vás proveden negativní těhotenský test před prvním předepsáním léku, neboť mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a potrat.
• pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět nebo se domníváte, že můžete být těhotná.
• pokud neužíváte účinnou antikoncepci (viz Antikoncepce, těhotenství a kojení).
• pokud kojíte. Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká, neužívejte tento lék. Pokud si nejste jistý(jistá), promluvte si se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek CellCept užívat.

Upozornění a opatření Promluvte si přímo se svým lékařem před zahájením léčby přípravkem CellCept:

• jste-li starší 65 let, protože můžete mít ve srovnání s mladšími pacienty vyšší riziko nežádoucích příhod, jako jsou některé virové infekce, krvácení do trávicího systému a plicní edém
• pokud se u Vás objeví příznaky infekce, jako jsou horečka nebo bolest v krku
• pokud se Vám bezdůvodně tvoří modřiny nebo krvácíte
• pokud jste někdy měl(a) problém s trávicím systémem, jako je žaludeční vřed
• pokud plánujete těhotenství nebo pokud otěhotníte, když Vy nebo Váš partner užíváte přípravek CellCept
• pokud máte dědičný enzymový deficit, jako je Leschův-Nyhanův syndrom a KelleySeegmillerův syndrom.

Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká (nebo pokud si nejste jistý(jistá)), promluvte si přímo se svým lékařem dříve, než u Vás bude zahájena léčba přípravkem CellCept.

Účinky slunečního záření

Přípravek CellCept snižuje tělesnou obranyschopnost. Důsledkem je zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Omezte množství slunečního a UV záření, kterému jste vystaven(a). Udělejte to následujícím způsobem:

• nošením ochranného oblečení, které zakrývá i hlavu, krk, paže a nohy

• používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Děti a dospívající

• U dětí, zejména u těch mladších 6 let, může být oproti dospělým pravděpodobnější výskyt některých nežádoucích účinků, včetně průjmu, zvracení, infekcí, úbytku červených krvinek a úbytku bílých krvinek v krvi a případně rakoviny lymfatických uzlin nebo kůže.

Tobolky jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem.

Pokud si nejste čímkoli ohledně léčby Vašeho dítěte jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.

Další léčivé přípravky a přípravek CellCept Řekněte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) jakékoli další léky. To se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, jako jsou rostlinné léčivé přípravky. To je proto, že přípravek CellCept může ovlivňovat způsob, jakým ostatní léky účinkují. A rovněž ostatní léky mohou mít vliv na způsob, jakým účinkuje přípravek CellCept.

Zejména pokud užíváte jakýkoli z následujících léčivých přípravků, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi dříve, než začnete užívat přípravek CellCept:

• azathioprin nebo další léky, které potlačují imunitní systém – podávané po transplantaci orgánů

• kolestyramin – užívá se k léčbě vysokého cholesterolu

• rifampicin – antibiotikum užívané k prevenci a léčbě infekcí, jako je tuberkulóza (TBC)

• antacida nebo inhibitory protonové pumpy – užívané při překyselení žaludku, jako je porucha trávení

• léky vázající fosfáty – užívané osobami, které trpí chronickým selháním ledvin, ke snížení množství fosfátů, které se vstřebává do krve

• antibiotika – užívaná k léčbě bakteriálních infekcí

• isavukonazol – užívaný k léčbě plísňových a houbových infekcí

• telmisartan – užívaný k léčbě vysokého krevního tlaku.

• Očkování Pokud potřebujete být očkován(a) (živou očkovací látkou) během užívání přípravku CellCept, promluvte si nejprve se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám poradí, jakou očkovací látkou můžete být očkován(a).

• V průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby nesmíte darovat krev. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby.

• Přípravek CellCept s jídlem a pitím

• Užití jídla nebo nápojů nemá žádný vliv na Vaši léčbu přípravkem CellCept.

Antikoncepce u žen, které užívají přípravek CellCept Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte při užívání přípravku CellCept používat účinnou metodu antikoncepce. To znamená:

• před zahájením léčby přípravkem CellCept

• během celé léčby přípravkem CellCept

• po dobu 6 týdnů po ukončení léčby přípravkem CellCept. O nejvhodnější antikoncepci se poraďte se svým lékařem. Bude záležet na Vaší individuální situaci. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby bylo sníženo riziko neúmyslného těhotenství. Kontaktujte svého lékaře ihned, jak je to možné, pokud se domníváte, že došlo k selhání antikoncepce nebo jste si zapomněla vzít antikoncepční pilulku. Pokud pro Vás platí některá z následujících skutečností, nemůžete otěhotnět:

• jste již po menopauze, tzn. je Vám alespoň 50 let a poslední menstruaci jste měla před více než jedním rokem (pokud Vám menstruace skončila, protože jste byla léčena z důvodu nádorového onemocnění, je zde stále možnost, že můžete otěhotnět)

• byly Vám chirurgicky odstraněny vejcovody a oba vaječníky (oboustranné odnětí vejcovodů a vaječníků)

• byla Vám chirurgicky odstraněna děloha (hysterektomie)

• Vaše vaječníky již nefungují (předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem)

• narodila jste se s jedním z následujících vzácných stavů, které znemožňují otěhotnění: genotyp XY, Turnerův syndrom nebo vrozené nevyvinutí dělohy

• jste dítě nebo dospívající dívka, která zatím nemá menstruaci.

Antikoncepce u mužů, kteří užívají přípravek CellCept Dostupné důkazy nenaznačují zvýšené riziko vrozených vad nebo potratů v případě, že otec užívá mykofenolát. Riziko však nemůže být s jistotou vyloučeno. Jako prevence je doporučeno, abyste Vy nebo Vaše partnerka používali spolehlivou antikoncepci během léčby a 90 dní po ukončení léčby přípravkem CellCept.

Pokud plánujete mít dítě, promluvte si se svým lékařem o potenciálních rizicích a alternativních léčbách.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, požádejte svého lékaře nebo lékárníka o doporučení dříve, než začnete tento přípravek užívat. Váš

lékař Vás bude informovat o rizicích v případě otěhotnění a o alternativních lécích, které můžete

• užívat k prevenci odmítnutí orgánu, který Vám byl transplantován, pokud:

• plánujete otěhotnět.

• u Vás nedošlo k menstruaci nebo máte neobvyklé menstruační krvácení nebo předpokládáte, že jste těhotná.

• jste měla intimní styk bez užití účinných způsobů antikoncepce. Pokud otěhotníte v průběhu léčby mykofenolátem, musíte okamžitě informovat svého lékaře. Nicméně nadále užívejte přípravek CellCept až do doby návštěvy lékaře.

Těhotenství Mykofenolát způsobuje velmi časté potraty (50 %) a závažné vrozené vady (23-27 %) u nenarozeného dítěte. Vrozené vady, které byly hlášeny, zahrnovaly anomálie uší, očí, obličeje (rozštěp rtu/patra), vývoje prstů, srdce, jícnu (trubice spojující krk se žaludkem), ledvin a nervového systému (např. spina bifida (kdy nedojde ke správnému vývoji kostí páteře)). Vaše dítě může být zasaženo jedním nebo více z těchto poškození.

Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce. Váš lékař může vyžadovat více než jeden test před započetím léčby, aby se ujistil, že nejste těhotná.

Kojení Pokud kojíte, neužívejte přípravek CellCept. To je proto, že malé množství léku může procházet do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek CellCept má mírný vliv na schopnost řídit, používat jakékoli nástroje nebo obsluhovat stroje. Máte-li pocit ospalosti, necitlivosti nebo zmatenosti, obraťte se na lékaře nebo zdravotní sestru, a dokud se Vám neudělá lépe, neřiďte, nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje.

Přípravek CellCept obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě ,,bez sodíku“.

3. Jak se přípravek CellCept užívá

• Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik se užívá Množství, které budete užívat, záleží na typu transplantace, kterou jste prodělal(a). Obvyklé dávky jsou shrnuty níže. V léčbě se pokračuje tak dlouho, dokud je nutné bránit v odloučení transplantovaného orgánu.

Transplantace ledvin Dospělí

• První dávka se podává během 3 dnů po transplantaci.

• Denní dávka je 8 tobolek (2 g léku) a užívá se ve 2 oddělených dávkách.

• Užijte 4 tobolky ráno a poté 4 tobolky večer. Děti a dospívající

• Tobolky jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.

• Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě výšky a tělesné hmotnosti dítěte (plocha povrchu těla – měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená úvodní dávka je 600 mg/m2 užívaná dvakrát denně. Doporučená udržovací dávka zůstává 600 mg/m2 dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g). Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení. Transplantace srdce Dospělí

• První dávka se podává během 5 dnů po transplantaci srdce.

• Denní dávka je 12 tobolek (3 g léku) a užívá se ve 2 oddělených dávkách.

• Užijte 6 tobolek ráno a poté 6 tobolek večer. Děti a dospívající

• Tobolky jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.

• Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější dávce na základě výšky a tělesné hmotnosti Vašeho dítěte (plocha povrchu těla - měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená úvodní dávka je 600 mg/m² užívaná dvakrát denně. Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení. Pokud je dávka dobře snášena, může být v případě potřeby zvýšena na dávku 900 mg/m2 dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g).

Transplantace jater Dospělí

• První dávka perorálního přípravku CellCept Vám bude podána nejdříve 4 dny po transplantaci, a to teprve tehdy, až budete schopen(a) léky užívané ústy spolknout.

• Denní dávka je 12 tobolek (3 g léku) a užívá se ve 2 oddělených dávkách.

• Užijte 6 tobolek ráno a poté 6 tobolek večer. Děti a dospívající

• Tobolky jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.

• Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější dávce na základě výšky a tělesné hmotnosti Vašeho dítěte (plocha povrchu těla - měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená úvodní dávka je 600 mg/m² užívaná dvakrát denně. Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení lékaře. Pokud je dávka dobře snášena, může být v případě potřeby zvýšena na dávku 900 mg/m2 dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g).

• Užívání léku Tobolky polykejte vcelku a zapijte sklenicí vody.

• Tobolky nerozlamujte ani nedrťte.

• Neužívejte tobolky, které jsou rozbité nebo prasklé. Dávejte pozor, aby se Vám žádný prášek z poškozené tobolky nedostal do očí nebo úst.

• Pokud k tomu přesto dojde, vypláchněte je velkým množstvím čisté vody. Dávejte pozor, aby žádný prášek z poškozené tobolky nepřišel do kontaktu s kůží.

• Pokud k tomu přesto dojde, důkladně omyjte postiženou oblast mýdlem a vodou.

Jestliže jste užil(a) více tobolek přípravku CellCept, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tobolek přípravku CellCept, než jste měl(a), poraďte se okamžitě se svým lékařem nebo jděte do nejbližší nemocnice. Totéž udělejte, pokud někdo jiný náhodně užije Váš lék. Vezměte s sebou balení léku.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek CellCept Zapomenete-li užít dávku, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Pak pokračujte v užívání dalších dávek v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek CellCept Bez doporučení lékaře nepřerušujte léčbu přípravkem CellCept. Pokud léčbu ukončíte, může se zvýšit riziko odloučení transplantovaného orgánu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, sdělte to neprodleně svému lékaři – je možné, že budete potřebovat neodkladnou lékařskou péči:

• máte příznaky infekce, jako jsou horečka nebo bolest v krku
• máte nevysvětlitelné modřiny nebo krvácení
• máte vyrážku, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, spolu s potížemi s dýcháním – je možné, že máte závažnou alergickou reakci na tento lék (jako jsou anafylaxe, angioedém).

Obvyklé problémy Častěji se může vyskytnout průjem, snížení počtu bílých nebo červených krvinek, infekce a zvracení. Lékař Vám bude pravidelně provádět krevní testy ke kontrole možných změn:

• počtu krevních buněk nebo známek infekce. Boj s infekcí Přípravek CellCept snižuje obranyschopnost těla. To je proto, aby se zabránilo odloučení transplantovaného orgánu. Výsledkem však je, že organismus zároveň není tak úspěšný v potlačování

• běžných infekcí. To znamená, že můžete snáze onemocnět infekčním onemocněním. Ta zahrnují infekce mozku, kůže, úst, žaludeční nebo střevní infekce, plicní infekce, infekce močového systému.

Rakovina lymfatických uzlin a kůže Zcela ojediněle se může při léčbě přípravkem CellCept, stejně jako u pacientů, kteří jsou léčeni přípravky této terapeutické skupiny (imunosupresiva), vyskytnout nádorové onemocnění lymfatických tkání a kůže.

Celkové nežádoucí účinky Mohou se u Vás objevit celkové nežádoucí účinky, které ovlivňují tělo jako celek. Ty zahrnují závažné alergické reakce (jako jsou anafylaxe, angioedém), horečku, pocit výrazné únavy, poruchy spánku, bolest (jako např. žaludku, hrudníku, kloubů nebo svalů), bolest hlavy, chřipkovité příznaky a otoky.

Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Poruchy kůže, jako jsou:

• akné, opary na rtech, pásový opar, zhrubění kůže, ztráta vlasů, vyrážky a svědění kůže. Poruchy močového ústrojí, jako jsou:

• krev v moči.

• Poruchy zažívacího systému a úst, jako jsou:

• otoky dásní a vředy v ústech,

• zánět slinivky břišní, tlustého střeva nebo žaludku,

• gastrointestinální poruchy (poruchy týkající se žaludku a střeva) včetně krvácení,

• jaterní poruchy,

• průjem, zácpa, pocit na zvracení (nevolnost), poruchy trávení, ztráta chuti k jídlu, nadýmání. Poruchy nervového systému, jako jsou:

• pocit závrati, ospalost nebo necitlivost,

• třes, svalové křeče, křeče,

• pocit úzkosti nebo deprese, změny nálady nebo myšlení. Poruchy srdce a krevních cév, jako jsou:

• změny krevního tlaku, zrychlený srdeční rytmus a rozšíření krevních cév. Poruchy plic, jako jsou:

• záněty plic, průdušek,

• dušnost, kašel, které mohou být způsobeny bronchiektázií (abnormální rozšíření průdušek) nebo plicní fibrózou (zjizvení plic). Poraďte se se svým lékařem, pokud se u Vás rozvine trvalý kašel nebo dušnost,

• výpotek na plicích nebo v hrudníku,

• onemocnění vedlejších nosních dutin. Další poruchy, jako jsou:

• pokles tělesné hmotnosti, dna, vysoká hladina krevního cukru, krvácení, tvorba modřin. Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících

• U dětí, zejména u těch mladších 6 let, může být oproti dospělým pravděpodobnější výskyt některých nežádoucích účinků, včetně průjmu, zvracení, infekcí, úbytku červených krvinek a úbytku bílých krvinek v krvi a případně rakoviny lymfatických uzlin nebo kůže.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek CellCept uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, která je uvedena na krabičce za „EXP“.
• Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
• Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CellCept obsahuje

• – Léčivou látkou je mofetil-mykofenolát. Jedna tobolka obsahuje 250 mg mofetil-mykofenolátu.

• – Pomocnými látkami jsou:

• CellCept tobolky: předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl kroskarmelózy, povidon (K-90), magnesium-stearát (viz bod 2: „Přípravek CellCept obsahuje sodík“).

• Obal tobolky: želatina, indigokarmín (E 132), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), černý oxid železitý (E 172), hydroxid draselný, šelak.

Jak přípravek CellCept vypadá a co obsahuje toto balení

• – CellCept tobolky jsou podlouhlé s jedním koncem modrým a druhým hnědým. Mají černý nápis „CellCept 250“ vytištěný na víčku tobolky a „Roche” černě vytištěné na těle tobolky.
• – Jsou k dispozici v krabičce po 100 nebo 300 tobolkách (obojí v blistrech po 10 tobolkách) nebo jako vícenásobné balení obsahující 300 tobolek (3 balení po 100). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България

Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438000

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα, Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333

Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok mofetil-mykofenolát

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• – Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• – Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
• – Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• – Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek CellCept a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CellCept používat
3. Jak se přípravek CellCept používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CellCept uchovávat
6. Obsah balení a další informace
7. Příprava léku

1. Co je přípravek CellCept a k čemu se používá

Přípravek CellCept obsahuje mofetil-mykofenolát:

• ten patří do skupiny léků nazývaných “imunosupresiva”. Přípravek CellCept se používá k zabránění odloučení (rejekce) transplantovaného orgánu:
• ledviny nebo játra. Přípravek CellCept se má používat společně s dalšími léky:
• cyklosporin a kortikosteroidy.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CellCept používat

UPOZORNĚNÍ Mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít provedený negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce.

Váš lékař Vás bude informovat a poskytne Vám písemnou informaci týkající se především účinků mofetil-mykofenolátu na nenarozené děti. Přečtěte si informaci pečlivě a řiďte se instrukcemi. Pokud těmto instrukcím zcela nerozumíte, prosím, požádejte svého lékaře znovu o vysvětlení předtím, než začnete mykofenolát používat. Přečtěte si také další informace v tomto bodě uvedené pod nadpisy „Upozornění a opatření“ „Antikoncepce“ a „Těhotenství a kojení“.

Nepoužívejte přípravek CellCept:

• pokud jste alergický(á) na mofetil-mykofenolát, mykofenolovou kyselinu, polysorbát 80 nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku (uvedenou v bodě 6).

• pokud jste žena, která může otěhotnět a nebyl u Vás proveden negativní těhotenský test před prvním předepsáním léku, neboť mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a potrat.

• pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět nebo se domníváte, že můžete být těhotná.

• pokud neužíváte účinnou antikoncepci (viz antikoncepce, těhotenství a kojení).

• pokud kojíte. Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká, nepoužívejte tento lék. Pokud si nejste jistý(jistá), promluvte si se svým lékařem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek CellCept používat.

Upozornění a opatření Promluvte si přímo se svým lékařem nebo zdravotní sestrou před zahájením léčby přípravkem CellCept:

• jste-li starší 65 let, protože můžete mít ve srovnání s mladšími pacienty vyšší riziko nežádoucích příhod, jako jsou některé virové infekce, krvácení do trávicího systému a plicní edém
• pokud se u Vás objeví příznaky infekce, jako jsou horečka nebo bolest v krku
• pokud se Vám bezdůvodně tvoří modřiny nebo krvácíte
• pokud jste někdy měl(a) problém s trávicím systémem, jako je žaludeční vřed
• pokud plánujete těhotenství nebo pokud otěhotníte, když Vy nebo Váš partner užíváte přípravek CellCept
• pokud máte dědičný enzymový deficit, jako je Leschův-Nyhanův syndrom a KelleySeegmillerův syndrom.

Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká (nebo pokud si nejste jistý(jistá)), promluvte si přímo se svým lékařem nebo zdravotní sestrou dříve, než u Vás bude zahájena léčba přípravkem CellCept.

Účinky slunečního záření

Přípravek CellCept snižuje tělesnou obranyschopnost. Důsledkem je zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Omezte množství slunečního a UV záření, kterému jste vystaven(a). Udělejte to následujícím způsobem:

• nošením ochranného oblečení, které zakrývá i hlavu, krk, paže a nohy
• používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Děti a dospívající Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem a dospívajícím, protože bezpečnost a účinnost infuzí nebyly

• u pediatrických pacientů stanoveny.

Další léčivé přípravky a přípravek CellCept Řekněte svému lékaři nebo zdravotní sestře, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) jakékoli další léky. To se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, jako jsou rostlinné léčivé přípravky. To je proto, že přípravek CellCept může ovlivňovat způsob, jakým ostatní léky účinkují. A rovněž ostatní léky mohou mít vliv na způsob, jakým účinkuje přípravek CellCept.

Zejména pokud užíváte jakýkoli z následujících léčivých přípravků, řekněte to svému lékaři nebo zdravotní sestře dříve, než začnete používat přípravek CellCept:

• azathioprin nebo další léky, které potlačují imunitní systém – podávané po transplantaci orgánů
• kolestyramin – užívá se k léčbě vysokého cholesterolu
• rifampicin – antibiotikum užívané k prevenci a léčbě infekcí, jako je tuberkulóza (TBC)
• léky vázající fosfáty – užívané osobami, které trpí chronickým selháním ledvin, ke snížení množství fosfátů, které se vstřebává do krve
• antibiotika – užívaná k léčbě bakteriálních infekcí
• isavukonazol – užívaný k léčbě plísňových a houbových infekcí
• telmisartan – užívaný k léčbě vysokého krevního tlaku.

Očkování Pokud potřebujete být očkován(a) (živou očkovací látkou) během používání přípravku CellCept, promluvte si nejprve se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám poradí, jakou očkovací látkou můžete být očkován(a).

• V průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby nesmíte darovat krev. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby.

Antikoncepce u žen, které používají přípravek CellCept Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte při používání přípravku CellCept používat účinnou metodu antikoncepce. To znamená:

• před zahájením léčby přípravkem CellCept

• během celé léčby přípravkem CellCept

• po dobu 6 týdnů po ukončení léčby přípravkem CellCept. O nejvhodnější antikoncepci se poraďte se svým lékařem. Bude záležet na Vaší individuální situaci. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby bylo sníženo riziko neúmyslného těhotenství. Kontaktujte svého lékaře ihned, jak je to možné, pokud se domníváte, že došlo k selhání antikoncepce, nebo jste si zapomněla vzít antikoncepční pilulku. Pokud pro Vás platí některá z následujících skutečností, nemůžete otěhotnět:

• jste již po menopauze, tzn. je Vám alespoň 50 let a poslední menstruaci jste měla před více než jedním rokem (pokud Vám menstruace skončila, protože jste byla léčena z důvodu nádorového onemocnění, je zde stále možnost, že můžete otěhotnět)

• byly Vám chirurgicky odstraněny vejcovody a oba vaječníky (oboustranné odnětí vejcovodů a vaječníků)

• byla Vám chirurgicky odstraněna děloha (hysterektomie)

• Vaše vaječníky již nefungují (předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem)

• narodila jste se s jedním z následujících vzácných stavů, které znemožňují otěhotnění: genotyp XY, Turnerův syndrom nebo vrozené nevyvinutí dělohy

• jste dítě nebo dospívající dívka, která zatím nemá menstruaci.

Antikoncepce u mužů, kteří používají přípravek CellCept Dostupné důkazy nenaznačují zvýšené riziko vrozených vad nebo potratů v případě, že otec používá mykofenolát. Riziko však nemůže být s jistotou vyloučeno. Jako prevence je doporučeno, abyste Vy nebo Vaše partnerka používali spolehlivou antikoncepci během léčby a 90 dní po ukončení léčby přípravkem CellCept.

Pokud plánujete mít dítě, promluvte si se svým lékařem o potenciálních rizicích a alternativních léčbách.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, požádejte svého lékaře nebo lékárníka o doporučení dříve, než začnete tento přípravek používat. Váš lékař Vás bude informovat o rizicích v případě otěhotnění a o alternativních lécích, které můžete

• užívat k prevenci odmítnutí orgánu, který Vám byl transplantován, pokud:

• plánujete otěhotnět.

• u Vás nedošlo k menstruaci nebo máte neobvyklé menstruační krvácení nebo předpokládáte, že jste těhotná.

• jste měla intimní styk bez užití účinných způsobů antikoncepce. Pokud otěhotníte v průběhu léčby mykofenolátem, musíte okamžitě informovat svého lékaře. Nicméně nadále používejte přípravek CellCept až do doby návštěvy lékaře.

Těhotenství Mykofenolát způsobuje velmi časté potraty (50 %) a závažné vrozené vady (23-27 %) u nenarozeného dítěte. Vrozené vady, které byly hlášeny, zahrnovaly anomálie uší, očí, obličeje (rozštěp rtu/patra), vývoje prstů, srdce, jícnu (trubice spojující krk se žaludkem), ledvin a nervového systému (např. spina bifida (kdy nedojde ke správnému vývoji kostí páteře)). Vaše dítě může být zasaženo jedním nebo více z těchto poškození.

Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce. Váš lékař může vyžadovat více než jeden test před započetím léčby, aby se ujistil, že nejste těhotná.

Kojení Pokud kojíte, nepoužívejte přípravek CellCept. To je proto, že malé množství léku může procházet do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek CellCept má mírný vliv na schopnost řídit, používat jakékoli nástroje nebo obsluhovat stroje. Máte-li pocit ospalosti, necitlivosti nebo zmatenosti, obraťte se na lékaře nebo zdravotní sestru, a dokud se Vám neudělá lépe, neřiďte, nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje.

Přípravek CellCept obsahuje polysorbát Tento léčivý přípravek obsahuje 25 mg polysorbátu 80 v jedné injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie.

Přípravek CellCept obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek CellCept používá

Přípravek CellCept je obvykle podáván lékařem nebo zdravotní sestrou v nemocnici. Podává se pomalou infuzí (kapačkou) do žíly.

Kolik se podává Množství, které budete dostávat, záleží na typu transplantace, kterou jste prodělal(a). Obvyklé dávky jsou shrnuty níže. V léčbě se pokračuje tak dlouho, dokud je nutné bránit v odloučení transplantovaného orgánu.

Transplantace ledvin Dospělí

• První dávka se podává během 24 hodin po transplantaci.
• Denní dávka je 2 g léku podané ve 2 oddělených dávkách.
• Ta Vám bude podána jako 1 g ráno a poté 1 g večer.

Transplantace jater Dospělí

• První dávka se podává po transplantaci, jak nejdříve je to možné.
• Tento lék budete dostávat po dobu alespoň 4 dnů.
• Denní dávka je 2 g léku podané ve 2 oddělených dávkách.
• Ta Vám bude podána jako 1 g ráno a poté 1 g večer.
• Jakmile budete schopen(a) polykat, budete dostávat léky ústy.

Příprava léku Tento lék se dodává ve formě prášku. To vyžaduje smísení s glukózou před použitím. Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám lék připraví a podají. Budou postupovat podle instrukcí v bodě 7 „Příprava léku“.

Jestliže jste použil(a) více přípravku CellCept, než jste měl(a) Pokud si myslíte, že jste dostal(a) příliš mnoho léku, sdělte to ihned svému lékaři nebo zdravotní sestře.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek CellCept Pokud bude dávka přípravku CellCept vynechána, dostanete ji, jak nejdříve to bude možné. Vaše léčba pak bude pokračovat v obvyklém čase.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek CellCept Nepřestávejte používat přípravek CellCept, pokud Vám tak neřekne lékař. Pokud ukončíte svou léčbu, může dojít ke zvýšení rizika odloučení transplantovaného orgánu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, sdělte to neprodleně svému lékaři nebo zdravotní sestře – je možné, že budete potřebovat neodkladnou lékařskou péči:

• máte příznaky infekce, jako jsou horečka nebo bolest v krku
• máte nevysvětlitelné modřiny nebo krvácení
• máte vyrážku, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, spolu s potížemi s dýcháním – je možné, že máte závažnou alergickou reakci na tento lék (jako jsou anafylaxe, angioedém). Obvyklé problémy Častěji se může vyskytnout průjem, snížení počtu bílých nebo červených krvinek, infekce a zvracení. Lékař Vám bude pravidelně provádět krevní testy ke kontrole možných změn:
• počtu krevních buněk nebo známek infekce.

Boj s infekcí Přípravek CellCept snižuje obranyschopnost těla. To je proto, aby se zabránilo odloučení transplantovaného orgánu. Výsledkem však je, že organismus zároveň není tak úspěšný v potlačování běžných infekcí. To znamená, že můžete snáze onemocnět infekčním onemocněním. Ta zahrnují infekce mozku, kůže, úst, žaludeční nebo střevní infekce, plicní infekce, infekce močového systému.

Rakovina lymfatických uzlin a kůže Zcela ojediněle se může při léčbě přípravkem CellCept, stejně jako u pacientů, kteří jsou léčeni přípravky této terapeutické skupiny (imunosupresiva), vyskytnout nádorové onemocnění lymfatických tkání a kůže.

Celkové nežádoucí účinky Mohou se u Vás objevit celkové nežádoucí účinky, které ovlivňují tělo jako celek. Ty zahrnují závažné alergické reakce (jako jsou anafylaxe, angioedém), horečku, pocit výrazné únavy, poruchy spánku, bolest (jako např. žaludku, hrudníku, kloubů nebo svalů), bolest hlavy, chřipkovité příznaky a otoky.

Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Poruchy kůže, jako jsou:

• akné, opary na rtech, zhrubění kůže, pásový opar, ztráta vlasů, vyrážky a svědění kůže. Poruchy močového ústrojí, jako jsou:

• krev v moči.

• Poruchy zažívacího systému a úst, jako jsou:

• otoky dásní a vředy v ústech,

• zánět slinivky břišní, tlustého střeva nebo žaludku,

• gastrointestinální poruchy (poruchy týkající se žaludku a střeva) včetně krvácení,

• jaterní poruchy,

• průjem, zácpa, pocit na zvracení (nevolnost), poruchy trávení, ztráta chuti k jídlu, nadýmání. Poruchy nervového systému, jako jsou:

• pocit ospalosti nebo necitlivost,

• třes, svalové křeče, křeče,

• pocit úzkosti nebo deprese, změny nálady nebo myšlení. Poruchy srdce a krevních cév, jako jsou:

• změny krevního tlaku, krevní sraženiny, zrychlený srdeční rytmus,

• bolest, zarudnutí a rozšíření krevních cév v místě infuze. Poruchy plic, jako jsou:

• záněty plic, průdušek,

• dušnost, kašel, které mohou být způsobeny bronchiektázií (abnormální rozšíření průdušek) nebo plicní fibrózou (zjizvení plic). Poraďte se se svým lékařem, pokud se u Vás rozvine trvalý kašel nebo dušnost,

• výpotek na plicích nebo v hrudníku,

• onemocnění vedlejších nosních dutin. Další poruchy, jako jsou:

• pokles tělesné hmotnosti, dna, vysoká hladina krevního cukru, krvácení, tvorba modřin.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek CellCept uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a nálepce injekční lahvičky za „EXP“.
• Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: uchovávejte při teplotě do 30 °C.
• Roztok po rozpuštění a zředění: uchovávejte při 15 °C - 30 ºC.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CellCept obsahuje

• – Léčivou látkou je mofetil-mykofenolát. Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg mofetil-mykofenolátu.
• – Pomocnými látkami jsou: polysorbát 80, kyselina citronová, kyselina chlorovodíková, chlorid sodný (viz bod 2 „Přípravek CellCept obsahuje polysorbát” a „Přípravek CellCept obsahuje sodík“).

Jak přípravek CellCept vypadá a co obsahuje toto balení

• – Přípravek Cellcept se dodává jako bílý až téměr bílý prášek ve 20ml injekční lahvičce z bezbarvého skla typu I s šedivou gumovou zátkou z butylové pryže, hliníkovým uzávěrem a plastikovým krytem.
• – Naředěný roztok je nažloutlý.
• – Dodává se v balení obsahujícím 4 injekční lahvičky.

7. Příprava léku

Způsob a cesta podání CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok neobsahuje antibakteriální ochrannou látku. Z tohoto důvodu musí být rozpuštění a ředění přípravku prováděno za aseptických podmínek.

Obsah jedné lahvičky přípravku CellCept 500 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok se rozpustí ve 14 ml 5% roztoku glukózy určené k intravenózní infuzi. K získání konečné koncentrace 6 mg/ml je třeba dalšího zředění 5% roztokem glukózy k intravenózní infuzi. K přípravě 1 g mofetilmykofenolátu je tedy třeba obsah dvou lahviček s rozpuštěným naředěným obsahem (přibližně 2 x 15 ml) dále zředit, a to přidáním do 140 ml 5% roztoku glukózy k intravenózní infuzi. Pokud není infuzní roztok připraven těsně před podáním, je třeba zahájit jeho podávání nejpozději do 3 hodin od rozpuštění a zředění léčivého přípravku.

Dbejte na to, aby se připravený lék nedostal do Vašich očí.

• Pokud k tomu dojde, vypláchněte oči čistou vodou. Dbejte na to, aby se připravený lék nedostal do kontaktu s kůží.
• Pokud k takovému kontaktu dojde, důkladně omyjte zasaženou oblast mýdlem a vodou.

CellCept 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok se musí podávat formou intravenózní infuze. Rychlost infuze by měla být kontrolována tak, aby podávání trvalo 2 hodiny.

CellCept intravenózní roztok nesmí být nikdy podán formou rychlé nebo nárazové (bolusové) intravenózní injekce.

Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България

Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα, Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438000

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333

Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta CellCept 1 g/5 ml prášek pro perorální suspenzi mofetil-mykofenolát

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• – Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• – Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• – Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• – Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek CellCept a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CellCept užívat
3. Jak se přípravek CellCept užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CellCept uchovávat
6. Obsah balení a další informace
7. Příprava léku

1. Co je přípravek CellCept a k čemu se používá

Přípravek CellCept obsahuje mofetil-mykofenolát:

• ten patří do skupiny léků nazývaných “imunosupresiva”.

Přípravek CellCept se používá k zabránění odloučení (rejekce) transplantovaného orgánu u dospělých, dětí a dospívajících:

• ledviny, srdce nebo játra. Přípravek CellCept se má používat společně s dalšími léky:
• cyklosporin a kortikosteroidy.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CellCept užívat

UPOZORNĚNÍ Mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít provedený negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce.

Váš lékař Vás bude informovat a poskytne Vám písemnou informaci týkající se především účinků mofetil-mykofenolátu na nenarozené děti. Přečtěte si informaci pečlivě a řiďte se instrukcemi. Pokud těmto instrukcím zcela nerozumíte, prosím, požádejte svého lékaře znovu o vysvětlení předtím, než začnete mykofenolát užívat. Přečtěte si také další informace v tomto bodě uvedené pod nadpisy „Upozornění a opatření“, „Antikoncepce“ a „Těhotenství a kojení“.

Neužívejte přípravek CellCept:

• pokud jste alergický(á) na mofetil-mykofenolát, mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku (uvedenou v bodě 6).
• pokud jste žena, která může otěhotnět a nebyl u Vás proveden negativní těhotenský test před prvním předepsáním léku, neboť mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a potrat.
• pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět nebo se domníváte, že můžete být těhotná.
• pokud neužíváte účinnou antikoncepci (viz Antikoncepce, těhotenství a kojení).
• pokud kojíte. Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká, neužívejte tento lék. Pokud si nejste jistý(jistá), promluvte si se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek CellCept užívat.

Upozornění a opatření Promluvte si přímo se svým lékařem před zahájením léčby přípravkem CellCept:

• jste-li starší 65 let, protože můžete mít ve srovnání s mladšími pacienty vyšší riziko nežádoucích příhod, jako jsou některé virové infekce, krvácení do trávicího systému a plicní edém
• pokud se u Vás objeví příznaky infekce, jako jsou horečka nebo bolest v krku
• pokud se Vám bezdůvodně tvoří modřiny nebo krvácíte
• pokud jste někdy měl(a) problém s trávicím systémem, jako je žaludeční vřed
• pokud máte vzácnou poruchu metabolismu zvanou „fenylketonurie,“ která se dědí v rodinách
• pokud plánujete těhotenství nebo pokud otěhotníte, když Vy nebo Váš partner užíváte přípravek CellCept
• pokud máte dědičný enzymový deficit, jako je Leschův-Nyhanův syndrom a KelleySeegmillerův syndrom.

Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká (nebo pokud si nejste jistý(jistá)), promluvte si přímo se svým lékařem dříve, než u Vás bude zahájena léčba přípravkem CellCept.

Účinky slunečního záření

Přípravek CellCept snižuje tělesnou obranyschopnost. Důsledkem je zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Omezte množství slunečního a UV záření, kterému jste vystaven(a). Udělejte to následujícím způsobem:

• nošením ochranného oblečení, které zakrývá i hlavu, krk, paže a nohy

• používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Děti a dospívající

• U dětí, zejména u těch mladších 6 let, může být oproti dospělým pravděpodobnější výskyt některých nežádoucích účinků, včetně průjmu, zvracení, infekcí, úbytku červených krvinek a úbytku bílých krvinek v krvi a případně rakoviny lymfatických uzlin nebo kůže.

Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem mladším 1 roku, protože z dostupných údajů o bezpečnosti a účinnosti nelze určit doporučené dávkování pro tuto věkovou skupinu.

Pokud si nejste čímkoli ohledně léčby Vašeho dítěte jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.

Další léčivé přípravky a přípravek CellCept Řekněte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) jakékoli další léky. To se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, jako jsou rostlinné léčivé přípravky. To je proto, že přípravek CellCept může ovlivňovat způsob, jakým ostatní léky účinkují. A rovněž ostatní léky mohou mít vliv na způsob, jakým účinkuje přípravek CellCept.

Zejména pokud užíváte jakýkoli z následujících léčivých přípravků, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi dříve, než začnete užívat přípravek CellCept:

• azathioprin nebo další léky, které potlačují imunitní systém – podávané po transplantaci orgánů

• kolestyramin – užívá se k léčbě vysokého cholesterolu

• rifampicin – antibiotikum užívané k prevenci a léčbě infekcí, jako je tuberkulóza (TBC)

• antacida nebo inhibitory protonové pumpy – užívané při překyselení žaludku, jako je porucha trávení

• léky vázající fosfáty – užívané osobami, které trpí chronickým selháním ledvin, ke snížení množství fosfátů, které se vstřebává do krve

• antibiotika – užívaná k léčbě bakteriálních infekcí

• isavukonazol – užívaný k léčbě plísňových a houbových infekcí

• telmisartan – užívaný k léčbě vysokého krevního tlaku.

• Očkování Pokud potřebujete být očkován(a) (živou očkovací látkou) během užívání přípravku CellCept, promluvte si nejprve se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám poradí, jakou očkovací látkou můžete být očkován(a).

• V průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby nesmíte darovat krev. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby.

• Přípravek CellCept s jídlem a pitím

• Užití jídla nebo nápojů nemá žádný vliv na Vaši léčbu přípravkem CellCept.

Antikoncepce u žen, které užívají přípravek CellCept Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte při užívání přípravku CellCept používat účinnou metodu antikoncepce. To znamená:

• před zahájením léčby přípravkem CellCept

• během celé léčby přípravkem CellCept

• po dobu 6 týdnů po ukončení léčby přípravkem CellCept. O nejvhodnější antikoncepci se poraďte se svým lékařem. Bude záležet na Vaší individuální situaci. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby bylo sníženo riziko neúmyslného těhotenství. Kontaktujte svého lékaře ihned, jak je to možné, pokud se domníváte, že došlo k selhání antikoncepce, nebo jste si zapomněla vzít antikoncepční pilulku. Pokud pro Vás platí některá z následujících skutečností, nemůžete otěhotnět:

• jste již po menopauze, tzn. je Vám alespoň 50 let a poslední menstruaci jste měla před více než jedním rokem (pokud Vám menstruace skončila, protože jste byla léčena z důvodu nádorového onemocnění, je zde stále možnost, že můžete otěhotnět)

• byly Vám chirurgicky odstraněny vejcovody a oba vaječníky (oboustranné odnětí vejcovodů a vaječníků)

• byla Vám chirurgicky odstraněna děloha (hysterektomie)

• Vaše vaječníky již nefungují (předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem)

• narodila jste se s jedním z následujících vzácných stavů, které znemožňují otěhotnění: genotyp XY, Turnerův syndrom nebo vrozené nevyvinutí dělohy

• jste dítě nebo dospívající dívka, která zatím nemá menstruaci.

Antikoncepce u mužů, kteří užívají přípravek CellCept Dostupné důkazy nenaznačují zvýšené riziko vrozených vad nebo potratů v případě, že otec užívá mykofenolát. Riziko však nemůže být s jistotou vyloučeno. Jako prevence je doporučeno, abyste Vy nebo Vaše partnerka používali spolehlivou antikoncepci během léčby a 90 dní po ukončení léčby přípravkem CellCept.

Pokud plánujete mít dítě, promluvte si se svým lékařem o potenciálních rizicích a alternativních léčbách.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, požádejte svého lékaře nebo lékárníka o doporučení dříve, než začnete tento přípravek užívat. Váš

lékař Vás bude informovat o rizicích v případě otěhotnění a o alternativních lécích, které můžete užívat k prevenci odmítnutí orgánu, který Vám byl transplantován, pokud:

• plánujete otěhotnět.
• u Vás nedošlo k menstruaci nebo máte neobvyklé menstruační krvácení nebo předpokládáte, že jste těhotná.
• jste měla intimní styk bez užití účinných způsobů antikoncepce. Pokud otěhotníte v průběhu léčby mykofenolátem, musíte okamžitě informovat svého lékaře. Nicméně nadále užívejte přípravek CellCept až do doby návštěvy lékaře.

Těhotenství Mykofenolát způsobuje velmi časté potraty (50 %) a závažné vrozené vady (23-27 %) u nenarozeného dítěte. Vrozené vady, které byly hlášeny, zahrnovaly anomálie uší, očí, obličeje (rozštěp rtu/patra), vývoje prstů, srdce, jícnu (trubice spojující krk se žaludkem), ledvin a nervového systému (např. spina bifida (kdy nedojde ke správnému vývoji kostí páteře)). Vaše dítě může být zasaženo jedním nebo více z těchto poškození.

Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce. Váš lékař může vyžadovat více než jeden test před započetím léčby, aby se ujistil, že nejste těhotná.

Kojení Pokud kojíte, neužívejte přípravek CellCept. To je proto, že malé množství léku může procházet do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek CellCept má mírný vliv na schopnost řídit, používat jakékoli nástroje nebo obsluhovat stroje. Máte-li pocit ospalosti, necitlivosti nebo zmatenosti, obraťte se na lékaře nebo zdravotní sestru, a dokud se Vám neudělá lépe, neřiďte, nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku CellCept

• CellCept obsahuje aspartam. Pokud trpíte vzácnou poruchou metabolismu nazývanou “fenylketonurie”, sdělte to svému lékaři předtím, než začnete tento lék užívat.
• CellCept obsahuje sorbitol (určitý typ cukru). Pokud Vám někdy lékař řekl, že nesnášíte nebo nedokážete strávit některé cukry, sdělte to svému lékaři dříve, než začnete tento lék užívat.

Přípravek CellCept obsahuje methylaparaben Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben (E 218), který může způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

Přípravek CellCept obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek CellCept užívá

• Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik se užívá Množství, které budete užívat, záleží na typu transplantace, kterou jste prodělal(a). Obvyklé dávky jsou shrnuty níže. V léčbě se pokračuje tak dlouho, dokud je nutné bránit v odloučení transplantovaného orgánu.

Transplantace ledvin Dospělí

• První dávka se podává během 3 dnů po transplantaci.
• Denní dávka je 10 ml suspenze (2 g léku) a podává se ve 2 oddělených dávkách.
• Vezměte si 5 ml suspenze ráno a poté 5 ml suspenze večer. Děti a dospívající (od 1 roku do 18 let)
• Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.
• Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě výšky a tělesné hmotnosti Vašeho dítěte (plocha povrchu těla – měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená úvodní dávka je 600 mg/m2 užívaná dvakrát denně. Doporučená udržovací dávka zůstává 600 mg/m2 dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g nebo 10 ml perorální suspenze). Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení lékaře. Transplantace srdce Dospělí
• První dávka se podává během 5 dnů po transplantaci srdce.
• Denní dávka je 15 ml suspenze (3 g léku) a podává se ve 2 oddělených dávkách.
• Vezměte si 7,5 ml suspenze ráno a poté 7,5 ml suspenze večer. Děti a dospívající (od 1 roku do 18 let)
• Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.
• Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě výšky a tělesné hmotnosti Vašeho dítěte (plocha povrchu těla – měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená úvodní dávka je 600 mg/m2 užívaná dvakrát denně. Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení lékaře. Pokud je doporučená dávka dobře tolerována, může být v případě potřeby zvýšena na dávku na 900 mg/m2dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g nebo 15 ml perorální suspenze).

Transplantace jater Dospělí

• První dávka perorálního přípravku CellCept Vám bude podána nejdříve 4 dny po transplantaci, a to teprve tehdy, až budete schopen(a) lék podaný ústy spolknout.
• Denní dávka je 15 ml suspenze (3 g léku) a podává se ve 2 oddělených dávkách.
• Vezměte si 7,5 ml suspenze ráno a poté 7,5 ml suspenze večer. Děti a dospívající (od 1 roku do 18 let)
• Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.
• Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě výšky a tělesné hmotnosti Vašeho dítěte (plocha povrchu těla – měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená úvodní dávka je 600 mg/m2 užívaná dvakrát denně. Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení lékaře. Pokud je doporučená dávka dobře tolerována, může být v případě potřeby zvýšena na dávku na 900 mg/m2 dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g nebo 15 ml perorální suspenze).

Příprava léku Tento lék se dodává ve formě prášku. Ten je nutné před použitím promíchat s purifikovanou (čištěnou) vodou. Lékárník Vám obvykle lék připraví. Pokud si jej potřebujete připravit sám(sama), přečtěte si bod 7 “Příprava léku”.

Podávání léku Budete potřebovat:

• Lahev připravené perorální suspenze s vloženým adaptérem na lahev a nasazeným víčkem lahve.
• Jednu ze dvou 5ml odměrek pro perorální dávkování (pro vícenásobné použití), které se dodávají spolu s lékem.

Nepoužívejte, pokud je obal poškozený nebo chybí či je poškozený dodaný spotřební materiál.

• Pokud obě odměrky pro perorální dávkování chybí nebo jsou poškozené (např. označení dávkování již není jasně viditelné nebo se obtížně používají), kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Poradí Vám, jak pokračovat v užívání léku.

Odměrku pro perorální dávkování používejte a čistěte tak, jak je popsáno v tomto návodu, abyste zabránili případné kontaminaci. Před použitím a po použití si umyjte ruce.

Zabraňte, aby se Vám suspenze dostala na kůži nebo do nosu. Dbejte na to, aby se Vám připravený lék nedostal do očí.

• Pokud k tomu dojde, vypláchněte si oči čistou vodou. Dbejte na to, aby připravený lék nepřišel do kontaktu s kůží.
• Pokud k tomu dojde, důkladně omyjte zasaženou plochu mýdlem a vodou.

Víčko s dětskou pojistkou

Adaptér na lahev

ODMĚRKA

Koncovka

Píst

1. Před každým použitím protřepejte uzavřenou lahev po dobu 5 sekund.
2. Odstraňte víčko s dětskou pojistkou.
3. Vezměte odměrku a zatlačte píst zcela dolů ke koncovce odměrky.
4. Poté vsuňte koncovku odměrky pevně do otvoru v adaptéru na lahev.
5. Obraťte vše (lahev i odměrku – viz obrázek níže) dnem vzhůru.
6. Pomalu vytahujte píst.

• Pokračujte ve vytahování, dokud není v odměrce požadované množství léku. Zastavte se na označení, které ukazuje potřebnou dávku.

7. Obraťte vše opět zpět do původní pozice (dnem dolů).

• Odměrku držte za její tělo a opatrně ji vytáhněte z adaptéru na lahev. Adaptér na lahev má na lahvi zůstat.

8. Dávku podejte přímo do úst a zajistěte, aby byl všechen lék spolknut.

• Při spolknutí nemíchejte lék s žádnou další tekutinou. Po každém použití uzavřete lahev pevně víčkem s dětskou pojistkou.

• Abyste se vyhnuli dušení/zvracení, zajistěte vzpřímenou polohu těla, vložte odměrku k perorální dávkování do úst koncovkou podél obou tváří, pomalu tlačte píst až dolů a nestříkejte silou do zadní části krku.

9. Vyčistěte odměrku

• Bezprostředně po použití rozeberte odměrku a opláchněte obě části pod tekoucí vodou z kohoutku, dokud se nezbavíte veškerých nečistot. Pokud není k dispozici čistá voda z kohoutku, opláchněte jej čistou vodou (např. destilovanou vodou).
• Odměrku pro perorální dávkování nesterilizujte ani nevkládejte do vroucí vody, aby nedošlo k poškození odměrky. K čištění nepoužívejte tampóny s obsahem rozpouštědel.
• Před dalším použitím ji nechte uschnout na vzduchu. K sušení nepoužívejte hadříky ani utěrky.
• Při skladování uchovávejte odměrku v suchu a mimo sluneční záření.
• Odměrku pro perorální dávkování nevyhazujte, protože je třeba ji použít vícekrát.
• Teprve po posledním použití zlikvidujte odměrku pro perorální dávkování v souladu s místními požadavky.

Jestliže jste užil(a) více přípravku CellCept, než jste měl(a) Pokud užijete více přípravku CellCept, než jste měl(a), poraďte se okamžitě se svým lékařem nebo jděte do nejbližší nemocnice. Totéž udělejte, pokud někdo jiný náhodou užije Váš lék. Vezměte s sebou balení léku.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek CellCept Zapomenete-li užít dávku, užijte ji ihned, jakmile si vzpomenete. Pak pokračujte v užívání dalších

• dávek v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek CellCept Bez doporučení lékaře léčbu přípravkem CellCept nepřerušujte. Pokud Vaši léčbu ukončíte, může dojít ke zvýšení rizika odloučení Vašeho transplantovaného orgánu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, sdělte to neprodleně svému lékaři – je možné, že budete potřebovat neodkladnou lékařskou péči:

• máte příznaky infekce, jako jsou horečka nebo bolest v krku
• máte nevysvětlitelné modřiny nebo krvácení
• máte vyrážku, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, spolu s potížemi s dýcháním – je možné, že máte závažnou alergickou reakci na tento lék (jako jsou anafylaxe, angioedém). Obvyklé problémy Častěji se může vyskytnout průjem, snížení počtu bílých nebo červených krvinek, infekce a zvracení. Lékař Vám bude pravidelně provádět krevní testy ke kontrole možných změn:
• počtu krevních buněk nebo známek infekce.

Boj s infekcí Přípravek CellCept snižuje obranyschopnost těla. To je proto, aby se zabránilo odloučení transplantovaného orgánu. Výsledkem však je, že organismus zároveň není tak úspěšný v potlačování běžných infekcí. To znamená, že můžete snáze onemocnět infekčním onemocněním. Ta zahrnují infekce mozku, kůže, úst, žaludeční nebo střevní infekce, plicní infekce, infekce močového systému.

Rakovina lymfatických uzlin a kůže Zcela ojediněle se může při léčbě přípravkem CellCept, stejně jako u pacientů, kteří jsou léčeni přípravky této terapeutické skupiny (imunosupresiva), vyskytnout nádorové onemocnění lymfatických tkání a kůže.

Celkové nežádoucí účinky Mohou se u Vás objevit celkové nežádoucí účinky, které ovlivňují tělo jako celek. Ty zahrnují závažné alergické reakce (jako jsou anafylaxe, angioedém), horečku, pocit výrazné únavy, poruchy spánku, bolest (jako např. žaludku, hrudníku, kloubů nebo svalů), bolest hlavy, chřipkovité příznaky a otoky.

Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Poruchy kůže, jako jsou:

• akné, opary na rtech, pásový opar, zhrubění kůže, ztráta vlasů, vyrážky a svědění kůže. Poruchy močového ústrojí, jako jsou:
• krev v moči. Poruchy zažívacího systému a úst, jako jsou:
• otoky dásní a vředy v ústech,
• zánět slinivky břišní, tlustého střeva nebo žaludku,
• gastrointestinální poruchy (poruchy týkající se žaludku a střeva) včetně krvácení,
• jaterní poruchy,
• průjem, zácpa, pocit na zvracení (nevolnost), poruchy trávení, ztráta chuti k jídlu, nadýmání. Poruchy nervového systému, jako jsou:
• pocit závrati, ospalost nebo necitlivost,
• třes, svalové křeče, křeče,
• pocit úzkosti nebo deprese, změny nálady nebo myšlení. Poruchy srdce a krevních cév, jako jsou:
• změny krevního tlaku, zrychlený srdeční rytmus a rozšíření krevních cév. Poruchy plic, jako jsou:
• záněty plic, průdušek,
• dušnost, kašel, které mohou být způsobeny bronchiektázií (abnormální rozšíření průdušek) nebo plicní fibrózou (zjizvení plic). Poraďte se se svým lékařem, pokud se u Vás rozvine trvalý kašel nebo dušnost,
• výpotek na plicích nebo v hrudníku,
• onemocnění vedlejších nosních dutin. Další poruchy, jako jsou:
• pokles tělesné hmotnosti, dna, vysoká hladina krevního cukru, krvácení, tvorba modřin.

Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících U dětí, zejména u těch mladších 6 let, může být oproti dospělým pravděpodobnější výskyt některých nežádoucích účinků, včetně průjmu, zvracení, infekcí, úbytku červených krvinek a úbytku bílých krvinek v krvi a případně rakoviny lymfatických uzlin nebo kůže.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek CellCept uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a nálepce lahve za „EXP“.
• Doba použitelnosti připravené perorální suspenze jsou dva měsíce. Přípravek nesmí být používán po uplynutí této doby.
• Prášek pro perorální suspenzi: uchovávejte při teplotě do 30 °C.
• Připravená suspenze: uchovávejte při teplotě do 30 °C.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek CellCept obsahuje

• – Léčivou látkou je mofetil-mykofenolát. Jedna lahvička obsahuje 35 g mofetil-mykofenolátu.
• – Pomocnými látkami jsou sorbitol, koloidní bezvodý oxid křemičitý, dihydrát natrium-citrátu, sojový lecithin, ovocné aroma, xanthanová klovatina, aspartam*(E 591), methylparaben (E 218), kyselina citronová. Přečtěte si také odstavec „Důležité informace o některých složkách přípravku CellCept“, „Přípravek CellCept obsahuje methylaparaben“ a „Přípravek CellCept obsahuje sodík“ v bodu 2.

*obsahuje ekvivalent fenylalaninu v množství 2,78 mg/5 ml suspenze. Jak přípravek CellCept vypadá a co obsahuje toto balení

• – Každá lahev obsahuje 35 g mofetil-mykofenolátu ve 110 g prášku pro perorální suspenzi. Rekonstituujte s 94 ml purifikované vody. Po rekonstituci je objem suspenze 175 ml, využitelný objem je 160-165 ml. 5 ml rekonstituované suspenze obsahuje 1 g mofetil-mykofenolátu.
• – V balení je také adaptér na lahev a dvě odměrky pro perorální dávkování.

7. Příprava léku

Lék Vám obvykle připraví Váš lékárník. Pokud si jej potřebujete připravit sám (sama), postupujte podle následujících instrukcí:

Zabraňte vdechnutí prášku. Rovněž zabraňte, aby se Vám nedostal na kůži, nebo do úst či nosu. Dbejte na to, aby se Vám připravený lék nedostal do očí.

• Pokud k tomu dojde, vypláchněte si oči čistou vodou. Dbejte na to, aby připravený lék nepřišel do kontaktu s kůží.
• Pokud k tomu dojde, důkladně omyjte zasaženou plochu mýdlem a vodou.

1. Poklepejte několikrát na spodní stranu uzavřené lahve, abyste uvolnil(a) usazený prášek.
2. Odměřte 94 ml purifikované vody v odměrném válci.
3. Přidejte přibližně polovinu celkového množství purifikované vody do lahve.

• Poté uzavřenou lahev dobře protřepejte po dobu asi 1 minuty.

4. Přidejte zbytek vody.

• Poté uzavřenou lahev opět dobře protřepejte po dobu další minuty.

5. Odstraňte víčko s dětskou pojistkou a nasaďte adaptér na hrdlo lahve.
6. Poté uzavřete lahev pevně víčkem s dětskou pojistkou.

• To zajistí správnou pozici adaptéru a víčka s dětskou pojistkou na lahvi.

7. Napište datum použitelnosti připraveného léku na nálepku lahve.

• Připravený lék lze použít do 2 měsíců. Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

България

Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα, Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438000

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333

Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Příbalová informace: informace pro pacienta CellCept 500 mg potahované tablety mofetil-mykofenolát

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• – Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• – Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• – Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• – Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek CellCept a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CellCept užívat
3. Jak se přípravek CellCept užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek CellCept uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek CellCept a k čemu se používá

Přípravek CellCept obsahuje mofetil-mykofenolát:

• ten patří do skupiny léků nazývaných “imunosupresiva”. Přípravek CellCept se používá k zabránění odloučení (rejekce) transplantovaného orgánu u dospělých, dětí a dospívajících:
• ledviny, srdce nebo játra. Přípravek CellCept se má používat společně s dalšími léky:
• cyklosporin a kortikosteroidy.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek CellCept užívat

UPOZORNĚNÍ Mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít provedený negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce.

Váš lékař Vás bude informovat a poskytne Vám písemnou informaci týkající se především účinků mofetil-mykofenolátu na nenarozené děti. Přečtěte si informaci pečlivě a řiďte se instrukcemi. Pokud těmto instrukcím zcela nerozumíte, prosím, požádejte svého lékaře znovu o vysvětlení předtím, než začnete mykofenolát užívat. Přečtěte si také další informace v tomto bodě uvedené pod nadpisy „Upozornění a opatření“, „Antikoncepce“ a „Těhotenství a kojení“.

Neužívejte přípravek CellCept:

• pokud jste alergický(á) na mofetil-mykofenolát, mykofenolovou kyselinu nebo na kteroukoli další složku tohoto léčivého přípravku (uvedenou v bodě 6).

• pokud jste žena, která může otěhotnět a nebyl u Vás proveden negativní těhotenský test před prvním předepsáním léku, neboť mofetil-mykofenolát způsobuje vrozené vady a potrat.

• pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět nebo se domníváte, že můžete být těhotná.

• pokud neužíváte účinnou antikoncepci (viz Antikoncepce, těhotenství a kojení).

• pokud kojíte. Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká, neužívejte tento lék. Pokud si nejste jistý(jistá), promluvte si se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek CellCept užívat.

Upozornění a opatření Promluvte si přímo se svým lékařem před zahájením léčby přípravkem CellCept:

• jste-li starší 65 let, protože můžete mít ve srovnání s mladšími pacienty vyšší riziko nežádoucích příhod, jako jsou některé virové infekce, krvácení do trávicího systému a plicní edém
• pokud se u Vás objeví příznaky infekce, jako jsou horečka nebo bolest v krku
• pokud se Vám bezdůvodně tvoří modřiny nebo krvácíte
• pokud jste někdy měl(a) problém s trávicím systémem, jako je žaludeční vřed
• pokud plánujete těhotenství nebo pokud otěhotníte, když Vy nebo Váš partner užíváte přípravek CellCept
• pokud máte dědičný enzymový deficit, jako je Leschův-Nyhanův syndrom a KelleySeegmillerův syndrom.

Pokud se Vás cokoli z výše zmíněného týká (nebo pokud si nejste jistý(jistá)), promluvte si přímo se svým lékařem dříve, než u Vás bude zahájena léčba přípravkem CellCept.

Účinky slunečního záření

Přípravek CellCept snižuje tělesnou obranyschopnost. Důsledkem je zvýšené nebezpečí vzniku rakoviny kůže. Omezte množství slunečního a UV záření, kterému jste vystaven(a). Udělejte to následujícím způsobem:

• nošením ochranného oblečení, které zakrývá i hlavu, krk, paže a nohy

• používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem. Děti a dospívající

• U dětí, zejména u těch mladších 6 let, může být oproti dospělým pravděpodobnější výskyt některých nežádoucích účinků, včetně průjmu, zvracení, infekcí, úbytku červených krvinek a úbytku bílých krvinek v krvi a případně rakoviny lymfatických uzlin nebo kůže.

Tablety jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem.

Pokud si nejste něčím ohledně léčby Vašeho dítěte jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.

Další léčivé přípravky a přípravek CellCept Řekněte svému lékaři nebo lékárníkovi, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval(a) jakékoli další léky. To se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, jako jsou rostlinné léčivé přípravky. To je proto, že přípravek CellCept může ovlivňovat způsob, jakým ostatní léky účinkují. A rovněž ostatní léky mohou mít vliv na způsob, jakým účinkuje přípravek CellCept.

Zejména pokud užíváte jakýkoli z následujících léčivých přípravků, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi dříve, než začnete užívat přípravek CellCept:

• azathioprin nebo další léky, které potlačují imunitní systém – podávané po transplantaci orgánů

• kolestyramin – užívá se k léčbě vysokého cholesterolu

• rifampicin – antibiotikum užívané k prevenci a léčbě infekcí, jako je tuberkulóza (TBC)

• antacida nebo inhibitory protonové pumpy – užívané při překyselení žaludku, jako je porucha trávení

• léky vázající fosfáty – užívané osobami, které trpí chronickým selháním ledvin, ke snížení množství fosfátů, které se vstřebává do krve

• antibiotika – užívaná k léčbě bakteriálních infekcí

• isavukonazol – užívaný k léčbě plísňových a houbových infekcí

• telmisartan – užívaný k léčbě vysokého krevního tlaku.

• Očkování Pokud potřebujete být očkován(a) (živou očkovací látkou) během užívání přípravku CellCept, promluvte si nejprve se svým lékařem nebo lékárníkem. Váš lékař Vám poradí, jakou očkovací látkou můžete být očkován(a).

• V průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 6 týdnů po ukončení léčby nesmíte darovat krev. Muži nesmějí darovat sperma v průběhu léčby přípravkem CellCept a po dobu nejméně 90 dnů po ukončení léčby.

• Přípravek CellCept s jídlem a pitím

• Užití jídla nebo nápojů nemá žádný vliv na Vaši léčbu přípravkem CellCept.

Antikoncepce u žen, které užívají přípravek CellCept Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte při užívání přípravku CellCept používat účinnou metodu antikoncepce. To znamená:

• před zahájením léčby přípravkem CellCept

• během celé léčby přípravkem CellCept

• po dobu 6 týdnů po ukončení léčby přípravkem CellCept. O nejvhodnější antikoncepci se poraďte se svým lékařem. Bude záležet na Vaší individuální situaci. Dvě spolehlivé formy antikoncepce současně jsou upřednostňovány, aby bylo sníženo riziko neúmyslného těhotenství. Kontaktujte svého lékaře ihned, jak je to možné, pokud se domníváte, že došlo k selhání antikoncepce, nebo jste si zapomněla vzít antikoncepční pilulku. Pokud pro Vás platí některá z následujících skutečností, nemůžete otěhotnět:

• jste již po menopauze, tzn. je Vám alespoň 50 let a poslední menstruaci jste měla před více než jedním rokem (pokud Vám menstruace skončila, protože jste byla léčena z důvodu nádorového onemocnění, je zde stále možnost, že můžete otěhotnět)

• byly Vám chirurgicky odstraněny vejcovody a oba vaječníky (oboustranné odnětí vejcovodů a vaječníků)

• byla Vám chirurgicky odstraněna děloha (hysterektomie)

• Vaše vaječníky již nefungují (předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem)

• narodila jste se s jedním z následujících vzácných stavů, které znemožňují otěhotnění: genotyp XY, Turnerův syndrom nebo vrozené nevyvinutí dělohy

• jste dítě nebo dospívající dívka, která zatím nemá menstruaci.

Antikoncepce u mužů, kteří užívají přípravek CellCept Dostupné důkazy nenaznačují zvýšené riziko vrozených vad nebo potratů v případě, že otec užívá mykofenolát. Riziko však nemůže být s jistotou vyloučeno. Jako prevence je doporučeno, abyste Vy nebo Vaše partnerka používali spolehlivou antikoncepci během léčby a 90 dní po ukončení léčby přípravkem CellCept.

Pokud plánujete mít dítě, promluvte si se svým lékařem o potenciálních rizicích a alternativních léčbách.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, požádejte svého lékaře nebo lékárníka o doporučení dříve, než začnete tento přípravek užívat. Váš lékař Vás bude informovat o rizicích v případě otěhotnění a o alternativních lécích, které můžete užívat k prevenci odmítnutí orgánu, který Vám byl transplantován, pokud:

• plánujete otěhotnět.
• u Vás nedošlo k menstruaci nebo máte neobvyklé menstruační krvácení nebo předpokládáte, že jste těhotná.
• jste měla intimní styk bez užití účinných způsobů antikoncepce. Pokud otěhotníte v průběhu léčby mykofenolátem, musíte okamžitě informovat svého lékaře. Nicméně nadále užívejte přípravek CellCept až do doby návštěvy lékaře.

Těhotenství Mykofenolát způsobuje velmi časté potraty (50 %) a závažné vrozené vady (23-27 %) u nenarozeného dítěte. Vrozené vady, které byly hlášeny, zahrnovaly anomálie uší, očí, obličeje (rozštěp rtu/patra), vývoje prstů, srdce, jícnu (trubice spojující krk se žaludkem), ledvin a nervového systému (např. spina bifida (kdy nedojde ke správnému vývoji kostí páteře)). Vaše dítě může být zasaženo jedním nebo více z těchto poškození.

Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte mít negativní těhotenský test před započetím léčby a musíte dodržovat doporučení Vašeho lékaře týkající se antikoncepce. Váš lékař může vyžadovat více než jeden test před započetím léčby, aby se ujistil, že nejste těhotná.

Kojení Pokud kojíte, neužívejte přípravek CellCept. To je proto, že malé množství léku může procházet do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek CellCept má mírný vliv na schopnost řídit, používat jakékoli nástroje nebo obsluhovat stroje. Máte-li pocit ospalosti, necitlivosti nebo zmatenosti, obraťte se na lékaře nebo zdravotní sestru, a dokud se Vám neudělá lépe, neřiďte, nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje.

Přípravek CellCept obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek CellCept užívá

• Vždy užívejte tento léčivý přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik se užívá Množství, které budete užívat, záleží na typu transplantace, kterou jste prodělal(a). Obvyklé dávky jsou shrnuty níže. V léčbě se pokračuje tak dlouho, dokud je nutné bránit v odloučení transplantovaného orgánu.

Transplantace ledvin Dospělí

• První dávka se podává během 3 dnů po transplantaci.

• Denní dávka je 4 tablety (2 g léku) a užívá se ve 2 oddělených dávkách.

• Užijte 2 tablety ráno a poté 2 tablety večer. Děti a dospívající

• Tablety jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.

• Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě výšky a tělesné hmotnosti dítěte (plocha povrchu těla – měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená udržovací dávka zůstává 600 mg/m2 dvakrát denně (maximální celková denní dávka 2 g). Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení lékaře.

• Transplantace srdce Dospělí

• První dávka se podává během 5 dnů po transplantaci.

• Denní dávka je 6 tablet (3 g léku) a užívá se ve 2 oddělených dávkách.

• Užijte 3 tablety ráno a poté 3 tablety večer. Děti a dospívající

• Tablety jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.

• Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě výšky a tělesné hmotnosti dítěte (plocha povrchu těla – měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená úvodní dávka je 600 mg/m2 užívaná dvakrát denně. Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení lékaře. Pokud je dávka dobře snášena, může být v případě potřeby zvýšena na dávku 900 mg/m2 dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g).

Transplantace jater Dospělí

• První dávka perorálního přípravku CellCept Vám bude podána nejdříve 4 dny po transplantaci, a to teprve tehdy, až budete schopen(a) spolknout léky podané ústy.
• Denní dávka je 6 tablet (3 g léku) a užívá se ve 2 oddělených dávkách.
• Užijte 3 tablety ráno a poté 3 tablety večer. Děti a dospívající
• Tablety jsou vhodné pouze pro děti, které jsou schopné polykat pevné léky bez rizika udušení. Tento léčivý přípravek má tedy být podáván pouze v souladu s lékařským předpisem. Pokud si nejste jistý(jistá), poraďte se před užitím se svým lékařem nebo lékárníkem.
• Dávka přípravku bude odlišná v závislosti na velikosti dítěte.
• Lékař Vašeho dítěte rozhodne o nejvhodnější výši dávky na základě výšky a tělesné hmotnosti dítěte (plocha povrchu těla – měří se v metrech čtverečních nebo „m2“). Doporučená úvodní dávka je 600 mg/m2 užívaná dvakrát denně. Dávka má být individualizována na základě klinického hodnocení lékaře. Pokud je dávka dobře snášena, může být v případě potřeby zvýšena na dávku 900 mg/m2 dvakrát denně (maximální denní dávka 3 g).

Užívání léku

• Tablety polykejte vcelku a zapijte sklenicí vody.
• Tablety nerozlamujte ani nedrťte.

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku CellCept, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku CellCept, než jste měl(a), poraďte se okamžitě se svým lékařem nebo jděte do nejbližší nemocnice. Totéž udělejte, pokud někdo jiný náhodně užije Váš lék. Vezměte s sebou balení léku.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek CellCept Zapomenete-li užít dávku, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Pak pokračujte v užívání dalších dávek v obvyklém čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek CellCept Bez doporučení lékaře nepřerušujte léčbu přípravkem CellCept. Pokud léčbu ukončíte, může se zvýšit riziko odloučení transplantovaného orgánu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, sdělte to neprodleně svému lékaři – je možné, že budete potřebovat neodkladnou lékařskou péči:

• máte příznaky infekce, jako jsou horečka nebo bolest v krku
• máte nevysvětlitelné modřiny nebo krvácení
• máte vyrážku, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, spolu s potížemi s dýcháním – je možné, že máte závažnou alergickou reakci na tento lék (jako jsou anafylaxe, angioedém). Obvyklé problémy Častěji se může vyskytnout průjem, snížení počtu bílých nebo červených krvinek, infekce a zvracení. Lékař Vám bude pravidelně provádět krevní testy ke kontrole možných změn:
• počtu krevních buněk nebo známek infekce.

Boj s infekcí Přípravek CellCept snižuje obranyschopnost těla. To je proto, aby se zabránilo odloučení transplantovaného orgánu. Výsledkem však je, že organismus zároveň není tak úspěšný v potlačování běžných infekcí. To znamená, že můžete snáze onemocnět infekčním onemocněním. Ta zahrnují infekce mozku, kůže, úst, žaludeční nebo střevní infekce, plicní infekce, infekce močového systému.

Rakovina lymfatických uzlin a kůže Zcela ojediněle se může při léčbě přípravkem CellCept, stejně jako u pacientů, kteří jsou léčeni přípravky této terapeutické skupiny (imunosupresiva), vyskytnout nádorové onemocnění lymfatických tkání a kůže.

Celkové nežádoucí účinky Mohou se u Vás objevit obvyklé nežádoucí účinky, které ovlivňují tělo jako celek. Ty zahrnují závažné alergické reakce (jako jsou anafylaxe, angioedém), horečku, pocit výrazné únavy, poruchy spánku, bolest (jako např. žaludku, hrudníku, kloubů nebo svalů), bolest hlavy, chřipkovité příznaky a otoky.

Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Poruchy kůže, jako jsou:

• akné, opary na rtech, pásový opar, zhrubění kůže, ztráta vlasů, vyrážky a svědění kůže. Poruchy močového ústrojí, jako jsou:

• krev v moči. Poruchy zažívacího systému a úst, jako jsou:

• otoky dásní a vředy v ústech,

• zánět slinivky břišní, tlustého střeva nebo žaludku,

• gastrointestinální poruchy (poruchy týkající se žaludku a střeva) včetně krvácení,

• jaterní poruchy,

• průjem, zácpa, pocit na zvracení (nevolnost), poruchy trávení, ztráta chuti k jídlu, nadýmání. Poruchy nervového systému, jako jsou:

• pocit závrati, ospalost nebo necitlivost,

• třes, svalové křeče, křeče,

• pocit úzkosti nebo deprese, změny nálady nebo myšlení.

• Poruchy srdce a krevních cév, jako jsou:

• změny krevního tlaku, zrychlený srdeční rytmus a rozšíření krevních cév. Poruchy plic, jako jsou:

• záněty plic, průdušek,

• dušnost, kašel, které mohou být způsobeny bronchiektázií (abnormální rozšíření průdušek) nebo plicní fibrózou (zjizvení plic). Poraďte se se svým lékařem, pokud se u Vás rozvine trvalý kašel nebo dušnost,

• výpotek na plicích nebo v hrudníku,

• onemocnění vedlejších nosních dutin. Další poruchy, jako jsou:

• pokles tělesné hmotnosti, dna, vysoká hladina krevního cukru, krvácení, tvorba modřin.

Další nežádoucí účinky u dětí a dospívajících U dětí, zejména u těch mladších 6 let, může být oproti dospělým pravděpodobnější výskyt některých nežádoucích účinků, včetně průjmu, zvracení, infekcí, úbytku červených krvinek a úbytku bílých krvinek v krvi a případně rakoviny lymfatických uzlin nebo kůže.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek CellCept uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“.
• Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
• Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informaceCo přípravek CellCept potahované tablety obsahuje

• – Léčivou látkou je mofetil-mykofenolát. Jedna tableta obsahuje 500 mg mofetil-mykofenolátu.

• – Pomocnými látkami jsou:

• CellCept tablety: mikrokrystalická celulóza, povidon (K-90), sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát (viz bod 2: „Přípravek CellCept obsahuje sodík“).

• Potah tablety: hypromelóza, hyprolóza, oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, hlinitý lak indigokarmínu (E 132), červený oxid železitý (E 172).

Jak přípravek CellCept vypadá a co obsahuje toto balení

• – CellCept tablety jsou levandulové barvy a oválného tvaru. Je na nich vyraženo „CellCept 500“ na jedné straně a „Roche” na druhé straně.
• – Jsou dostupné v balení po 50 tabletách (blistry po 10) nebo ve vícenásobném balení obsahujícím 150 tablet (3 balení po 50). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България

Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα, Kύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438000

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333

Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Tato příbalová informace byla naposledy revidována . Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com