EVRYSDI

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Evrysdi 0,75 mg/ml prášek pro perorální roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna lahvička obsahuje 60 mg risdiplamu ve 2 g prášku pro perorální roztok. Jeden ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 0,75 mg risdiplamu. Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml roztoku obsahuje 0,38 mg natrium-benzoátu (E 211) a 2,97 mg isomaltu (E 953). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro perorální roztok. Světle žlutý, žlutý, šedožlutý, zelenožlutý nebo světle zelený prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Evrysdi je indikován k léčbě spinální svalové atrofie (SMA) vázané na dlouhé raménko

5. chromozomu (5q) u pacientů s klinickou diagnózou SMA 1. typu, 2. typu nebo 3. typu nebo s jednou až čtyřmi kopiemi genu SMN2.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba risdiplamem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou SMA. Dávkování

Doporučená dávka risdiplamu podávaná jednou denně se stanoví podle věku a tělesné hmotnosti pacienta (viz tabulka 1).

• Tabulka 1. Dávkovací režim přípravku Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok podle věku a tělesné hmotnosti

• na základě korigovaného věku u předčasně narozených dětí Pro pacienty ve věku ≥ 2 roky s tělesnou hmotností ≥ 20 kg je k dispozici alternativní léková forma potahovaných tablet. Viz souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro přípravek Evrysdi ve formě potahovaných tablet. Tableta nebo směs připravená z tablety nemá být podávána nasogastrickou sondou (NG sonda) nebo gastrostomickou sondou (G sonda), ale prášek pro perorální roztok může být podáván nasogastrickou nebo gastrostomickou sondou. Lékař má předepsat vhodnou lékovou formu podle požadované dávky a potřeb pacienta, včetně pacientovy schopnosti polykat. Pacientům, kteří

mají potíže s polykáním tablety v celku, lze tabletu rozpustit nebo lze předepsat prášek pro perorální roztok.

Léčba denní dávkou vyšší než 5 mg nebyla hodnocena. Opožděné nebo vynechané dávky V případě vynechání plánované dávky je třeba podat vynechanou dávku co nejdříve, jestliže od plánované doby podání neuplynulo 6 hodin. V opačném případě je třeba vynechanou dávku vynechat a další dávku podat další den v pravidelném plánovaném čase.

Pokud nedojde ke spolknutí celé dávky risdiplamu nebo pokud dojde po podání dávky ke zvracení, není třeba podávat další dávku k doplnění neúplné dávky. Další dávku je třeba podat v pravidelném plánovaném čase.

Starší pacienti U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování na základě omezených údajů u pacientů ve věku 65 let a starších (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin Risdiplam nebyl u této populace hodnocen. U pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá žádný požadavek na úpravu dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se nevyžaduje žádná úprava dávkování. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli hodnoceni a může u nich dojít ke zvýšení expozice risdiplamu (viz body 5.1 a 5.2).

Pediatrická populace U pacientů ve věku do 16 dnů nejsou dostupné žádné údaje o farmakokinetice risdiplamu. Způsob podání Perorální podání. Přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok musí před výdejem rekonstituovat zdravotnický pracovník (např. lékárník). Doporučuje se, aby zdravotnický pracovník ještě před podáním první dávky prodiskutoval způsob přípravy předepsané denní dávky s pacientem nebo pečovatelem. Přípravek Evrysdi se podává perorálně jednou denně z přiložené stříkačky pro perorální podání určené pro opakované použití, podává se s jídlem nebo bez jídla, vždy přibližně ve stejnou denní dobu. Přípravek Evrysdi nelze přidávat do mléka ani umělého mléka. Přípravek Evrysdi je třeba podat okamžitě po natažení do stříkačky pro perorální podání. Není-li podán během 5 minut, je třeba jej vytlačit ze stříkačky pro perorální podání, zlikvidovat a připravit novou dávku. Při potřísnění kůže přípravkem Evrysdi nebo při jeho rozlití je třeba plochu opláchnout mýdlem a vodou. Po podání přípravku Evrysdi se má pacient napít vody, aby došlo k úplnému spolknutí léčivého přípravku. Pacientovi, který nemůže polykat a má zavedenu nasogastrickou nebo gastrostomickou sondu, lze přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok podat sondou. Po podání přípravku Evrysdi je třeba sondu propláchnout vodou.

Volba stříkačky pro perorální podání pro předepsanou denní dávku:

Při výpočtu objemu dávky je třeba vzít v úvahu značení na stříkačce. Objem dávky se zaokrouhluje na nejbližší dílek vyznačený na zvolené stříkačce pro perorální podání.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Možná embryofetální toxicita

Ve studiích na zvířatech byla zjištěna embryofetální toxicita (viz bod 5.3). Pacienti ve fertilním věku mají být seznámeni s riziky a musí používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a nejméně

• 1 měsíc po poslední dávce v případě žen a 4 měsíce po poslední dávce v případě mužů. U pacientek ve fertilním věku je třeba před zahájením léčby risdiplamem zkontrolovat případné těhotenství (viz bod 4.6). Možné účinky na mužskou fertilitu

Na základě údajů ze studií na zvířatech nemají muži během léčby a 4 měsíce po poslední dávce risdiplamu darovat sperma. Před zahájením léčby mužů ve fertilním věku je třeba s pacienty probrat možnosti zachování fertility (viz body 4.6 a 5.3). Účinky risdiplamu na mužskou fertilitu nebyly

• u člověka hodnoceny. Pomocné látky

Isomalt Přípravek Evrysdi obsahuje isomalt (2,97 mg v jednom ml roztoku). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík Přípravek Evrysdi obsahuje 0,375 mg natrium-benzoátu v jednom ml roztoku. Natrium-benzoát může zesílit žloutenku (zežloutnutí kůže a očí) u novorozenců (do 4 týdnů věku).

Přípravek Evrysdi obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce 5 mg, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých přípravků na risdiplam

Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně s jednorázovou perorální dávkou 6 mg risdiplamu nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry risdiplamu (11% zvýšení AUC, 9% snížení Cmax). Při souběžném podání risdiplamu a inhibitoru CYP3A nejsou požadovány žádné úpravy dávkování.

Nepředpokládají se žádné lékové interakce prostřednictvím drah FMO1 a FMO3.

Účinky risdiplamu na jiné léčivé přípravky Risdiplam je slabým inhibitorem CYP3A. Risdiplam podávaný perorálně jednou denně po dobu

• 2 týdnů zdravým dospělým subjektům mírně zvýšil expozici midazolamu, citlivého substrátu CYP3A (11% zvýšení AUC, 16% zvýšení Cmax). Má se za to, že rozsah interakce není klinicky významný, žádná úprava dávkování pro substráty CYP3A se proto nevyžaduje.

Risdiplam a jeho hlavní lidský metabolit M1 nejsou podle studií in vitro významnými inhibitory lidského MDR1, polypeptidů přenášejících organické anionty (OATP)1B1, OATP1B3, transportérů organických aniontů (OAT) 1 a 3. Nicméně, risdiplam a jeho metabolit M1 jsou in vitro inhibitory lidského transportéru organických kationtů 2 (OCT2) a transportérů zajišťujících extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin (MATE)1 a MATE2-K. Při terapeutických koncentracích léčiv se neočekává žádná interakce se substráty OCT2. Účinek souběžného podání risdiplamu na farmakokinetiku substrátů MATE1 a MATE2-K u člověka není znám. Risdiplam může podle údajů in vitro zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků vylučovaných pomocí MATE1 nebo MATE2-K, jako je metformin. Nelze-li se souběžnému podání vyhnout, je třeba sledovat lékové toxicity a v případě potřeby je třeba zvážit snížení dávky souběžně podávaného léčivého přípravku. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti ani bezpečnosti, které by podporovaly souběžné užívání risdiplamu a nusinersenu.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Pacienti ve fertilním věku

Antikoncepce u mužů a žen Muži i ženy ve fertilním věku mají dodržovat následující požadavky na antikoncepci:

• ● Pacientky ve fertilním věku mají používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 1 měsíc po poslední dávce.
• ● Pacienti a jejich partnerky ve fertilním věku mají zajistit používání vysoce účinné antikoncepce během léčby a nejméně 4 měsíce po poslední dávce.

Těhotenské testy

• U pacientek ve fertilním věku je třeba před zahájením léčby risdiplamem zkontrolovat případné těhotenství. Těhotné pacientky je třeba jednoznačně poučit o možném riziku pro plod. Těhotenství

Údaje o podávání risdiplamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání risdiplamu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.4).

Kojení Není známo, zda se risdiplam vylučuje do lidského mateřského mléka. Ve studiích na potkanech se risdiplam do mléka vylučoval (viz bod 5.3). Protože možné riziko pro kojené dítě není známo, nedoporučuje se během léčby kojit.

Fertilita Muži

Podle neklinických údajů může být během léčby narušena mužská fertilita. V reprodukčních orgánech potkanů a opic byla zjištěna degenerace a snížený počet spermií (viz bod 5.3). Na základě studií na zvířatech se předpokládá, že účinky na spermie budou po vysazení risdiplamu reverzibilní.

Muži mohou zvážit uchování spermatu před zahájením léčby nebo po období bez léčby v délce alespoň 4 měsíců. Muži, kteří chtějí počít dítě, mají léčbu nejméně na 4 měsíce přerušit. Po početí dítěte lze léčbu opět zahájit.

Ženy Na základě neklinických údajů (viz bod 5.3) se neočekává účinek risdiplamu na ženskou fertilitu.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Risdiplam nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

• U pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku byly nejčastějšími nežádoucími účinky zjištěnými v klinických studiích s risdiplamem pyrexie (54,8 %), vyrážka (29,0 %) a průjem (19,4 %).

• U pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění byly nejčastějšími nežádoucími účinky zjištěnými v klinických studiích s risdiplamem pyrexie (21,7 %), bolest hlavy (20,0 %), průjem (16,7 %) a vyrážka (16,7 %).

Výše uvedené nežádoucí účinky se vyskytovaly bez zjevného klinického či časového vzorce a u pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku i s pozdějším nástupem onemocnění přes pokračující léčbu obecně odezněly.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů); velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích (tabulka 2) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky u pacientů s SMA s nástupem onemocněnív novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění zjištěnév klinických studiích s risdiplamem a po uvedení na trh

• • Zahrnuje dermatitidu, akneiformní dermatitidu, alergickou dermatitidu, erytém, folikulitidu, vyrážku, erytematózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku.
• ** Po uvedení přípravku na trh byla hlášena kožní vaskulitida. Příznaky odezněly po trvalém ukončení podávání risdiplamu. Četnost z dostupných údajů nelze určit. Bezpečnostní profil u presymptomatických pacientů

Podle primární analýzy údajů ze studie RAINBOWFISH odpovídá bezpečnostní profil přípravku Evrysdi u presymptomatických pacientů bezpečnostnímu profilu symptomatických pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění. Do studie RAINBOWFISH bylo zařazeno 26 presymptomatických pacientů s SMA mezi 16 a 41 dny věku v době první dávky (rozmezí tělesné hmotnosti 3,1 až 5,7 kg). Medián délky expozice byl 20,4 měsíce (rozmezí od 10,6 do 41,9 měsíce). U novorozenců ve věku méně než 20 dnů jsou dostupné omezené údaje po uvedení přípravku na trh.

Bezpečnostní profil u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA

Bezpečnostní profil risdiplamu při léčbě SMA u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA (včetně pacientů po předchozí léčbě nusinersenem nebo onasemnogenem abeparvovekem) odpovídá bezpečnostnímu profilu dosud neléčených pacientů, kteří dostávali risdiplam v klinických studiích FIREFISH, SUNFISH a RAINBOWFISH (viz bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro případ předávkování risdiplamem není k dispozici žádné známé antidotum. Pacient, u kterého dojde k předávkování, má být pečlivě sledován a má mu být poskytnuta podpůrná péče.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému ATC kód: M09AX10 Mechanismus účinku Risdiplam je modifikátor sestřihu pre-mRNA vzniklé přepisem genu SMN2 (survival of motor neuron 2). Risdiplam je určen k léčbě SMA způsobené mutacemi genu SMN1 na dlouhém raménku

5. chromozomu (5q), které vedou k deficitu SMN proteinu. Deficit funkčního proteinu SMN přímo souvisí s patofyziologií SMA, která zahrnuje progredující ztrátu motoneuronů a svalovou slabost. Risdiplam upravuje sestřih pre-mRNA genu SMN2 tak, že posunuje rovnováhu od mRNA s vyloučeným exonem 7 ve prospěch mRNA se zařazeným exonem 7. Tím se zvyšuje tvorba funkčního a stabilního proteinu SMN. Zvyšováním a udržováním hladin funkčního proteinu SMN risdiplam léčí SMA. Farmakodynamické účinky

Risdiplam vedl ve studiích FIREFISH (pacienti ve věku 2-7 měsíců při zařazení), SUNFISH (pacienti ve věku 2-25 let při zařazení) a JEWELFISH (pacienti ve věku 1-60 let při zařazení) s pacienty s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění ke zvýšení hladiny proteinu SMN v krvi s více než 2násobným mediánem změny po 4 týdnech od zahájení léčby oproti výchozí hodnotě u všech hodnocených typů SMA. Zvýšení přetrvávalo během léčebného období (nejméně 24 měsíců).

Srdeční elektrofyziologie

Účinek risdiplamu na interval QTc byl hodnocen ve studii se 47 zdravými dospělými subjekty. Při terapeutické expozici risdiplam neprodlužoval interval QTc.

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost risdiplamu v léčbě pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (SMA 1. typu) i u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění (SMA 2. a 3. typu) byla hodnocena ve 2 pivotních klinických studiích, FIREFISH a SUNFISH. Účinnost risdiplamu v léčbě presymptomatických pacientů s SMA hodnotila klinická studie RAINBOWFISH. Pacienti s klinickou diagnózou SMA 4. typu nebyli v klinických studiích studováni. SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku

Studie BP39056 (FIREFISH) je otevřená studie se 2 částmi k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu v léčbě symptomatické SMA 1. typu (všichni pacienti měli genetický průkaz onemocnění se 2 kopiemi genu SMN2). Část 1 studie FIREFISH byla určena ke stanovení dávky. V konfirmační části 2 studie FIREFISH se hodnotila účinnost risdiplamu. Pacienti z části 1 se neúčastnili části 2.

Klíčovým cílovým parametrem účinnosti byla schopnost sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund měřená pomocí položky 22 motorické vývojové škály dle Bayleyové, Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (BSID-III), po 12 měsících léčby.

Studie FIREFISH část 2

Do části 2 studie FIREFISH bylo zařazeno 41 pacientů s SMA 1. typu. Medián věku při nástupu klinických projevů a příznaků SMA 1. typu byl 1,5 měsíce (rozmezí: 1,0-3,0 měsíce), 54 % byly dívky, 54 % byli běloši a 34 % byli Asijci. Medián věku při zařazení byl 5,3 měsíce (rozmezí: 2,2-6,9 měsíce) a medián doby od nástupu příznaků do první dávky byl 3,4 měsíce (rozmezí:

• 1,0-6,0 měsíců). Medián výchozího skóre testu Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) byl 22,0 bodů (rozmezí: 8,0-37,0 bodů) a medián výchozího skóre testu Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2) byl 1,0 bod (rozmezí: 0,0-5,0 bodů).

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund po 12 měsících léčby (položka 22 motorické škály z BSID-III). Klíčové cílové parametry účinnosti pro pacienty léčené risdiplamem uvádí tabulka 3.

Tabulka 3. Souhrn klíčových výsledků účinnosti po 12 měsících a po 24 měsících (studieFIREFISH část 2)

Zkratky: CHOP-INTEND – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 – modul 2 Hammersmith Infant Neurological Examination.

• a Hodnota p je stanovena pomocí jednostranného exaktního binomického testu. Výsledek je porovnán s mezní hodnotou 5 %.
• b Podle HINE-2: zvýšení (nebo maximální skóre) schopnosti kopu o ≥ 2 body NEBO zvýšení motorických milníků držení hlavy, převalení, sed, plazení, stoj nebo chůze o ≥ 1 bod A odpověď z hlediska motorických milníků je pro účely této analýzy definována jako zlepšení ve více kategoriích motorických milníků, než v kolika došlo ke zhoršení.
• c Sed bez opory zahrnuje pacienty, kteří dosáhli „stabilního sedu“ (24 %; 10/41) a „otáčení vsedě“ (29 %; 12/41) hodnocené pomocí HINE-2 ve 24. měsíci.
• d Příhoda splňující kritéria cílového parametru trvalé ventilace je definována jako tracheostomie nebo ≥ 16 hodin neinvazivní ventilace denně nebo intubace po dobu > 21 po sobě jdoucích dnů bez akutní reverzibilní příhody nebo po vyřešení akutní reverzibilní příhody. Tři pacienti zemřeli během prvních 3 měsíců po zařazení do studie a 4 pacienti splnili kritéria cílového parametru trvalé ventilace do 24. měsíce. Tito 4 pacienti dosáhli zvýšení výchozího skóre CHOP-INTEND nejméně o 4 body.
• e Zahrnuje pacienty krmené výhradně perorálně (celkem 29 pacientů) a pacienty krmené perorálně v kombinaci s výživovou sondou (celkem 6 pacientů) ve 24. měsíci.

Po 24 měsících splňovalo 44 % pacientů kritéria sedu bez opory po dobu 30 sekund (položka 26 BSID-III). Pacienti nadále splňovali další motorické milníky měřené podle HINE-2; 80,5 % se dokázalo převalit a 27 % pacientů se dokázalo postavit (12 % dokázalo unést váhu a 15 % dokázalo stát s oporou).

Neléčení pacienti s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku by nikdy nedokázali sedět bez pomoci a u pouze 25 % by bylo možné předpokládat přežití bez trvalé ventilace po dosažení věku 14 měsíců.

Obrázek 1. Kaplanův-Meierův graf přežití bez příhod (studie FIREFISH část 1 a část 2)

• cenzorování: dva pacienti v části 2 byli cenzorováni kvůli předčasnému absolvování návštěvy ve 24. měsíci, jeden pacient v části 1 byl cenzorován po předčasném ukončení léčby a zemřel o 3,5 měsíce později

Obrázek 2. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre CHOP-INTEND (studieFIREFISH část 2)

• Studie FIREFISH část 1

Účinnost risdiplamu v léčbě SMA 1. typu také dokládají výsledky studie FIREFISH část 1. Výchozí charakteristiky 21 pacientů z části 1 odpovídaly symptomatickým pacientům s SMA 1. typu. Medián věku při zařazení do studie byl 6,7 měsíce (rozmezí: 3,3-6,9 měsíce) a medián doby od nástupu příznaků do první dávky byl 4,0 měsíce (rozmezí: 2,0-5,8 měsíce).

Terapeutickou dávku risdiplamu (zvolenou pro část 2) užívalo celkem 17 pacientů. Po 12 měsících léčby dokázalo sedět bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 BSID-III) 41 % (7/17) těchto pacientů. Po 24 měsících léčby terapeutickou dávkou dokázali sedět bez opory po dobu nejméně 5 sekund další 3 pacienti; tohoto motorického milníku tak dosáhlo celkem 10 pacientů (59 %).

Po 12 měsících léčby přežilo bez příhody (bez trvalé ventilace) a dosáhlo věku nejméně 15 měsíců 90 % (19/21) pacientů. Po nejméně 33 měsících léčby přežilo bez příhody a dosáhlo věku nejméně 37 měsíců (medián 41 měsíců; rozmezí od 37 do 53 měsíců) 81 % (17/21) pacientů, viz obrázek 1. Během léčby zemřeli 3 pacienti a 1 pacient zemřel 3,5 měsíce po předčasném ukončení léčby.

SMA s pozdějším nástupem onemocnění

• Studie BP39055 (SUNFISH) je multicentrická studie se 2 částmi k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu v léčbě pacientů s SMA 2. typu nebo 3. typu od 2 do 25 let. Část 1 byla určena ke stanovení dávky a část 2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná konfirmační část. Pacienti z části 1 se neúčastnili části 2.

Primárním cílovým parametrem byla změna skóre motorické škály Motor Function Measure-32 (MFM32) po 12 měsících oproti výchozí hodnotě. Skóre MFM32 dokáže zhodnotit širokou škálu motorických funkcí u nejrůznějších pacientů s SMA. Celkové skóre MFM32 se vyjadřuje jako procento (rozmezí: 0-100) maximálního možného skóre; vyšší skóre přitom vyjadřuje lepší motorické funkce.

Studie SUNFISH část 2

Studie SUNFISH část 2 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná část studie SUNFISH se 180 nechodícími pacienty s SMA 2. typu (71 %) nebo 3. typu (29 %). Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 do ramena s terapeutickou dávkou risdiplamu (viz bod 4.2) a do ramena s placebem. Randomizace byla stratifikována podle věkové skupiny (2-5, 6-11, 12-17, 18-25 let).

Medián věku pacientů při zahájení léčby byl 9,0 let (rozmezí: 2-25 let), medián doby od nástupu počátečních příznaků SMA do první dávky byl 102,6 měsíce (rozmezí: 1-275 měsíců). Při zařazení do studie bylo celkem 30 % pacientů ve věku od 2 do 5 let, 32 % bylo ve věku od 6 do 11 let, 26 % bylo ve věku od 12 do 17 let a 12 % bylo ve věku od 18 do 25 let. Ze 180 pacientů zařazených do studie bylo 51 % ženského pohlaví, 67 % bělochů a 19 % Asijců. Výchozí skoliózu mělo 67 % pacientů (32 % pacientů mělo těžkou skoliózu). Pacienti měli průměrné výchozí skóre MFM32 = 46,1 a skóre Revised Upper Limb Module (RULM) = 20,1. Výchozí demografické charakteristiky byly mezi ramenem s risdiplamem a ramenem s placebem vyváženy s výjimkou skoliózy (63 % pacientů v rameni s risdiplamem a 73 % pacientů v rameni s placebem).

Primární analýza výsledků studie SUNFISH část 2 pro změnu celkového skóre MFM32 po 12 měsících oproti výchozí hodnotě prokázala klinicky významný a statisticky významný rozdíl mezi pacienty v rameni s risdiplamem a v rameni s placebem. Výsledky primární analýzy a klíčové sekundární cílové parametry uvádí tabulka 4, obrázek 3 a obrázek 4.

• Tabulka 4. Souhrn parametrů účinnosti u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění po

• 12 měsících léčby (studie SUNFISH část 2)

LS – metoda nejmenších čtverců, CI interval spolehlivosti

1. Na základě pravidla pro chybějící údaje o MFM32 bylo z analýzy vyloučeno 6 pacientů (risdiplam: n = 115; placebo:

• n = 59).

2. K analýze údajů byla použita metoda opakovaných měření s modelováním smíšených účinků s výchozím celkovým skóre, léčbou, návštěvou, věkovou skupinou, vztahem léčba-návštěva a vztahem výchozí status-návštěva.
3. K analýze údajů byla použita logistická regrese s výchozím celkovým skóre, léčbou a věkovou skupinou.
4. Upravená hodnota p byla dovozena pro cílové parametry zahrnuté do hierarchického testování na základě všech hodnot p pro cílové parametry v pořadí hierarchie až do současného cílového parametru.
5. Na základě pravidla pro chybějící údaje o RULM byli z analýzy vyloučeni 3 pacienti (risdiplam: n = 119; placebo: n = 58). Po dokončení 12měsíční léčby pokračovalo 117 pacientů v léčbě risdiplamem. Analýza po

• 24 měsících léčby ukázala, že u těchto pacientů léčených risdiplamem po dobu 24 měsíců bylo celkové dosažené zlepšení motorických funkcí zachováno v období mezi 12. měsícem a 24. měsícem. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě skóre MFM32 byla 1,83 (95% CI: 0,74; 2,92) a skóre RULM

• 2,79 (95% CI: 1,94; 3,64).

Obrázek 3. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM32 během12 měsíců ve studii SUNFISH část 21

1Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců (LS) pro změnu oproti výchozí hodnotě skóre MFM32 [95% CI].

Obrázek 4. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre RULM během12 měsíců ve studii SUNFISH část 21

1Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců (LS) pro změnu oproti výchozí hodnotě skóre RULM [95% CI].

• Studie SUNFISH část 1

Účinnost u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění byla také doložena výsledky části 1 studie SUNFISH určené ke stanovení dávky. Do části 1 bylo zařazeno 51 pacientů s SMA 2. typu a 3. typu (včetně 7 chodících pacientů) od 2 do 25 let. Po 1 roce léčby došlo ke klinicky významnému zlepšení motorických funkcí měřených pomocí MFM32, s průměrnou změnou oproti výchozí hodnotě

• o 2,7 bodu (95% CI: 1,5; 3,8). Zlepšení MFM32 trvalo až po 2 roky léčby (průměrná změna

• o 2,7 bodu [95% CI: 1,2; 4,2]). Použití u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA (JEWELFISH)

• Studie BP39054 (JEWELFISH, n = 174) je jednoramenná, otevřená studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu při léčbě pacientů s SMA s nástupem

• onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění (medián věku 14 let [rozmezí od 1 roku do 60 let]) po předchozí léčbě jiným schváleným léčivým přípravkem modifikujícím průběh SMA (nusinersen n = 76, onasemnogen abeparvovek n = 14) nebo hodnoceným léčivým přípravkem modifikujícím průběh SMA. Při zahájení léčby mělo 83 % ze 168 pacientů ve věku od 2 do 60 let skoliózu a 63 % mělo skóre na škále Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) < 10 bodů.

Při analýze po 24 měsících léčby byla u pacientů ve věku od 2 do 60 let zjištěna celková stabilizace motorických funkcí měřená pomocí skóre MFM32 (n = 137) a RULM (n = 133). Pacienti do věku 2 let (n = 6) si zachovali úroveň nebo dosáhli úrovně motorických milníků, jako jsou držení hlavy, převalení a sed bez opory. Všichni chodící pacienti (ve věku 5 až 46 let, n = 15) si zachovali schopnost chůze.

Presymptomatická SMA (studie RAINBOWFISH)

Studie BN40703 (RAINBOWFISH) je otevřená, jednoramenná, multicentrická klinická studie hodnotící účinnost, bezpečnost, farmakokinetiku a farmakodynamiku risdiplamu u dětí od narození do

• 6 týdnů věku (při první dávce) s geneticky stanovenou diagnózou SMA, ale dosud bezpříznakových.

Účinnost u presymptomatických pacientů s SMA byla hodnocena ve 12. měsíci u 26 pacientů (populace intent-to-treat [ITT]) léčených risdiplamem: osm pacientů mělo 2 kopie genu SMN2,

• 13 pacientů mělo 3 kopie genu SMN2 a 5 pacientů mělo 4 nebo více kopií genu SMN2. Medián věku těchto pacientů při první dávce byl 25 dnů (rozmezí od 16 do 41 dnů), 62 % bylo ženského pohlaví a 85 % byli běloši. Medián výchozího skóre CHOP-INTEND byl 51,5 bodu (rozmezí od 35,0 do 62,0 bodů), medián skóre HINE-2 byl 2,5 bodu (rozmezí od 0 do 6,0 bodů) a medián amplitudy sumačního svalového akčního potenciálu (CMAP) při stimulaci n. ulnaris byl 3,6 mV (rozmezí od 0,5 do 6,7 mV).

Populace pro primární analýzu účinnosti (n = 5) zahrnovala pacienty se 2 kopiemi genu SMN2 a výchozí amplitudou CMAP ≥ 1,5 mV. Tito pacienti měli výchozí medián skóre CHOP-INTEND 48,0 bodů (rozmezí od 36,0 do 52,0 bodu), medián skóre HINE-2 2,0 bodu (rozmezí od 1,0 do

• 3,0 bodů) a medián amplitudy CMAP 2,6 mV (rozmezí od 1,6 do 3,8 mV).

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů z populace pro primární analýzu účinnosti schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 motorické škály z BSID-III) po 12 měsících léčby; tohoto milníku dosáhl statisticky významný a klinicky relevantní podíl pacientů ve srovnání s předem stanoveným kritériem výkonnosti 5 %.

Klíčové cílové parametry účinnosti u pacientů léčených risdiplamem uvádějí tabulky 5 a 6 a obrázek 5.

Tabulka 5. Schopnost sedu definovaná pomocí položky 22 BSID-III u presymptomatickýchpacientů ve 12. měsíci

Zkratky: BSID-III – třetí vydání vývojových škál Bayleyové, Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition; CI – interval spolehlivosti; ITT – intent-to-treat. aPacienti se 2 kopiemi genu SMN2 měli výchozí medián amplitudy CMAP 2,0 (rozmezí od 0,5 do 3,8). bHodnota p je stanovena pomocí jednostranného exaktního binomického testu. Výsledek je porovnán s mezní hodnotou 5 %.

Dále 80 % (4/5) populace pro primární analýzu účinnosti, 87,5 % (7/8) pacientů se 2 kopiemi genu SMN2 a 80,8 % (21/26) pacientů v populaci ITT dosáhlo sedu bez opory po dobu 30 sekund (položka 26 BSID-III).

Pacienti v populaci ITT zároveň dosáhli motorických milníků měřených pomocí HINE-2 ve 12. měsíci (n = 25). V této populaci dokázalo 96,0 % pacientů sedět (1 pacient [1/8 pacientů se 2 kopiemi genu SMN2] dokázal sedět stabilně a 23 pacientů [6/8 pacientů se 2, 13/13 pacientů se 3 a 4/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2] se dokázalo otáčet v sedu). Dále 84 % pacientů dokázalo stát; 32 % (n = 8) pacientů dokázalo stát s oporou (3/8 pacientů se 2, 3/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se

• 4 nebo více kopiemi genu SMN2) a 52 % (n = 13) pacientů dokázalo stát bez opory (1/8 pacientů se 2, 10/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2). Dále 72 % pacientů se dokázalo odrazit nohama, chodit s oporou nebo chodit; 8 % (n = 2) pacientů se dokázalo odrazit nohama (2/8 pacientů se 2 kopiemi genu SMN2), 16 % (n = 4) pacientů dokázalo chodit s oporou (3/13 pacientů se 3 a 1/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2) a 48 % (n = 12) pacientů dokázalo chodit bez opory (1/8 pacientů se 2, 9/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2). U sedmi pacientů nebyla schopnost chůze ve 12. měsíci hodnocena.

• Tabulka 6. Souhrn klíčových cílových parametrů účinnosti u presymptomatických pacientů ve

12. měsíci

Zkratky: CHOP-INTEND – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; CI – interval spolehlivosti.

• a Pro n = 25.
• b Jeden pacient nebyl hodnocen.
• c Hospitalizace zahrnují všechny příjmy do nemocnice v délce nejméně dvou dnů z jiného důvodu než kvůli studijním požadavkům.
• d Příhoda je definována jako úmrtí nebo trvalá ventilace; trvalá ventilace je definována jako tracheostomie nebo ≥ 16 hodin neinvazivní ventilace denně nebo intubace po dobu > 21 po sobě jdoucích dnů bez akutní reverzibilní příhody nebo po vyřešení akutní reverzibilní příhody.

Obrázek 5. Medián celkových skóre CHOP-INTEND podle návštěvy a počtu kopií genu SMN2(populace ITT)

Zkratky: IQR – mezikvartilové rozpětí; SMN2 – Survival of Motor Neuron 2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické (PK) parametry byly charakterizovány u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s SMA.

PK risdiplamu po podání ve formě perorálního roztoku byla přibližně lineární mezi 0,6 a 18 mg. PK risdiplamu nejlépe popisoval populační PK model s absorpcí ve třech tranzitních kompartmentech, dispozicí ve dvou kompartmentech a eliminací 1. řádu. PK byla významně ovlivněna tělesnou hmotností a věkem.

Odhadovaná expozice (průměrná AUC0-24h) pro pacienty s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (ve věku od 2 do 7 měsíců při zařazení) při terapeutické dávce 0,2 mg/kg jednou denně byla 1 930 ng.h/ml. Odhadovaná průměrná expozice u presymptomatických dětí (ve věku 16 dnů do < 2 měsíců) ve studii RAINBOWFISH byla 2 020 ng.h/ml při dávce 0,15 mg/kg po 2 týdnech podávání jednou denně. Odhadovaná expozice pro pacienty s SMA s pozdějším nástupem onemocnění (ve věku od 2 do 25 let při zařazení) ve studii SUNFISH (část 2) při terapeutické dávce (0,25 mg/kg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností < 20 kg; 5 mg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kg) byla 2 070 ng.h/ml po 1 roce léčby a 1 940 ng.h/ml po 5 letech léčby. Odhadovaná expozice (průměrná AUC0-24h) pro již léčené pacienty s SMA (ve věku od 1 roku do 60 let při zařazení) byla 1 700 ng.h/ml při terapeutické dávce 0,25 mg/kg nebo 5 mg. Pozorovaná maximální koncentrace (průměrná Cmax) byla 194 ng/ml při dávce

• 0,2 mg/kg ve studii FIREFISH, 140 ng/ml ve studii SUNFISH část 2, 129 ng/ml ve studii JEWELFISH a odhadovaná maximální koncentrace při dávce 0,15 mg/kg ve studii RAINBOWFISH je 111 ng/ml. Absorpce

• Risdiplam se nalačno rychle vstřebával s plazmatickou tmax v rozmezí od 1 do 5 hodin po podání rekonstituovaného prášku pro perorální roztok. Podle údajů u 47 zdravých subjektů nemělo jídlo (vysokokalorická snídaně s vysokým obsahem tuku) na expozici risdiplamu žádný významný účinek.

• V klinických studiích byl risdiplam podáván při ranním jídle nebo po kojení. Distribuce

Risdiplam je rovnoměrně distribuován do všech částí organismu včetně centrálního nervového systému (CNS), kam proniká hematoencefalickou bariérou. To vede ke zvýšení hladiny proteinu SMN v CNS i v celém organismu. Koncentrace risdiplamu v plazmě a proteinu SMN v krvi jsou odrazem distribuce risdiplamu a farmakodynamických účinků ve tkáních, jako je mozek a svaly.

Odhadované populační PK parametry byly 98 l pro zdánlivý objem distribuce v centrálním kompartmentu, 93 l pro periferní objem a 0,68 l/h pro interkompartmentální clearance.

Risdiplam se váže převážně na sérový albumin, bez vazby na alfa-1 kyselý glykoprotein, s volnou frakcí 11 %.

Biotransformace Risdiplam je metabolizován primárně prostřednictvím FMO1 a FMO3 a také CYP 1A1, 2J2, 3A4 a 3A7. Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně s jednorázovou perorální dávkou 6 mg risdiplamu nemělo klinicky významný účinek na PK parametry risdiplamu (11% zvýšení AUC, 9% snížení Cmax).

Eliminace Zdánlivá clearance (Cl/F) risdiplamu odhadnutá pomocí populačních PK analýz byla 2,6 l/h. Efektivní poločas risdiplamu u pacientů s SMA byl přibližně 50 hodin. Risdiplam není substrátem lidského proteinu mnohočetné lékové rezistence 1 (MDR1). Přibližně 53 % dávky (14 % nezměněného risdiplamu) bylo vyloučeno stolicí a 28 % (8 % nezměněného risdiplamu) bylo vyloučeno močí. Hlavní složkou zjištěnou v plazmě byl nemetabolizovaný lék, který odpovídal 83 % cirkulujícího materiálu. Hlavním cirkulujícím metabolitem byl farmakologicky neaktivní metabolit M1. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace Kovariátami v populační PK analýze byly tělesná hmotnost a věk. Na základě takového modelu se proto dávka upravuje podle věku (do 2 měsíců a nad 2 měsíce a do 2 let a nad 2 roky) a tělesné hmotnosti (až do 20 kg) k zajištění obdobné expozice pro pacienty s různým věkem a tělesnou hmotností. U pacientů do věku 20 dnů jsou dostupné omezené PK údaje, protože pouze jeden 16denní novorozenec dostal v klinických studiích risdiplam v nižší dávce (0,04 mg/kg). Starší populace Nebyly provedeny žádné studie přímo určené k hodnocení PK u pacientů s SMA nad 60 let. Subjekty bez SMA až do 69 let byly zařazeny do klinických PK studií, podle kterých není u pacientů až do 69 let třeba žádná úprava dávkování. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie ke zhodnocení PK risdiplamu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vylučování nezměněného risdiplamu močí je méně významné (8 %). Porucha funkce jater Lehká a středně těžká porucha funkce jater PK risdiplamu významně neovlivňovala. Průměrné poměry pro Cmaxa AUC po podání jednorázové perorální dávky 5 mg risdiplamu byly 0,95 a 0,80 u pacientů s lehkou (n = 8) a 1,20 a 1,08 u pacientů se středně těžkou (n = 8) poruchou funkce jater ve srovnání se spárovanými kontrolními zdravými subjekty (n = 10). Bezpečnost a PK risdiplamu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly hodnoceny. Etnický původ PK risdiplamu se u subjektů japonského původu a subjektů bílé rasy nelišila.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Porucha fertility

Podávání risdiplamu potkanům a opicím při systémových expozicích na úrovni dávky bez pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL) bylo spojeno se zastavením růstu samčích zárodečných buněk bez bezpečnostních mezí. Tyto účinky vedly k degeneraci spermatocytů, degeneraci/nekróze epitelu semenotvorných kanálků a oligospermii/aspermii v nadvarleti. Účinky risdiplamu na spermie pravděpodobně souvisí s narušením buněčného cyklu v dělících se buňkách risdiplamem, které je specifické pro vývojové stadium a bude pravděpodobně reverzibilní. U samic potkanů a opic nebyly po podání risdiplamu zjištěny žádné účinky na reprodukční orgány.

Nebyly provedeny žádné studie fertility ani časného embryonálního vývoje se souběžným podáváním risdiplamu, protože jiné studie toxicity při léčbě potkanů a opic doložily zastavení růstu samčích zárodečných buněk a embryotoxický potenciál. Ve dvou studiích, ve kterých byli pářeni potkani po absolvování 13týdenního léčebného období zahájeného po odstavení nebo 8 týdnů po absolvování

4týdenního léčebného období zahájeného ve stáří 4 dnů, nebyla zjištěna žádná porucha samčí fertility ani samičí fertility.

Účinek na strukturu oční sítnice Chronické podávání risdiplamu opicím prokázalo účinek na oční sítnici v podobě degenerace fotoreceptorů s počátkem na okrajích sítnice. Účinky na retinogram byly částečně reverzibilní po vysazení risdiplamu, degenerace fotoreceptorů ale reverzibilní nebyla. Účinky byly měřeny pomocí optické koherentní tomografie (OCT) a elektroretinografie (ERG). Účinky byly zjištěny při expozicích překračujících 2násobek expozice při terapeutické dávce u člověka bez bezpečnostní meze při systémových expozicích na úrovni NOAEL. Podobné účinky nebyly zjištěny u albínů ani pigmentovaných potkanů po chronickém podávání risdiplamu při expozicích vyšších než u opic. Podobné účinky nebyly zjištěny v klinických studiích u pacientů s SMA s pravidelným oftalmologickým sledováním (včetně SD OCT a hodnocení zrakových funkcí). Účinek na epitelové tkáně Podávání risdiplamu vyvolalo u potkanů a opic histologicky prokázané účinky na kůži, hrtan a oční víčka a účinky na trávicí trakt. Ke zjevným změnám začínalo docházet nejméně po 2 týdnech podávání vysokých dávek. Chronické podávání opicím po dobu 39 týdnů mělo NOAEL při expozici vyšší než 2násobek průměrné expozice při terapeutické dávce u člověka. Účinek na hematologické parametry Akutní mikronukleární test kostní dřeně u potkanů po podávání vysokých dávek s expozicí vyšší než 15násobek průměrné expozice při terapeutické dávce u člověka prokázal více než 50% snížení poměru polychromních (mladých) a normochromních (dospělých) červených krvinek, které nasvědčuje podstatné toxicitě pro kostní dřeň. Při delším podávání potkanům po dobu 26 týdnů se expoziční rozpětí do NOAEL rovnala přibližně 4násobku průměrné expozice dosažené při terapeutické dávce

• u člověka. Genotoxicita

Risdiplam není mutagenní v bakteriálním reverzním mutačním testu. Risdiplam zvyšuje četnost výskytu mikronukleárních buněk v savčích buňkách in vitro a v kostní dřeni potkanů. Mikronukleární indukce v kostní dřeni byla zjištěna v několika studiích toxicity u potkanů (dospělých i juvenilních). NOAEL ve studiích souvisí s expozicí rovnou přibližně 1,5násobné expozici při terapeutické dávce

• u člověka. Podle zjištěných údajů jde o nepřímý účinek vyvolaný narušením buněčného cyklu dělících se buněk risdiplamem. Risdiplam nemá potenciál k přímému poškození DNA. Reprodukční toxicita

Ve studiích březích potkanů byla po podání risdiplamu prokázána embryofetální toxicita s nižší tělesnou hmotností plodu a opožděným vývojem. NOAEL pro tento účinek byla přibližně 2násobná ve srovnání s expozicemi dosahovanými při užívání terapeutické dávky risdiplamu u pacientů. Ve studiích s březími králíky byly zjištěny dysmorfogenní účinky při expozicích, které zároveň souvisely s toxicitou pro matku. Jednalo se o 4 (4 %) plody ze 4 (22 %) vrhů s hydrocefalem. NOAEL byla přibližně 4násobná ve srovnání s expozicemi dosahovanými při užívání terapeutické dávky risdiplamu

• u pacientů.

• V pre- a postnatální vývojové studii na potkanech s každodenním podáním risdiplamu vyvolal risdiplam mírné prodloužení gestace. Podle studií březích a laktujících samic potkanů prochází risdiplam placentou a vylučuje se do mléka.

Kancerogenita Risdiplam neukázal kancerogenní potenciál u transgenních rasH2 myší po dobu 6 měsíců a ve dvouleté studii u potkanů při rovnocenných expozicích jako u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD). Významně zvýšený výskyt tumorů prepuciální žlázy u samců potkanů a klitoridální žlázy u samic potkanů při 4násobku expozice MRHD jsou bez významu pro člověka, protože oba tyto orgány jsou specifické pro hlodavce. Studie na juvenilních zvířatech Studie na juvenilních zvířatech neodhalují žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

mannitol (E 421) isomalt (E 953) jahodové aroma: přírodní aroma/aromata, složené aroma/složená aromata, maltodextrin, modifikovaný škrob (E 1450) kyselina vinná (E 334) natrium-benzoát (E 211) makrogol 6000 (E 1521) sukralóza kyselina askorbová (E 300) dihydrát dinatrium-edetátu

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti Prášek pro perorální roztok 2 roky Rekonstituovaný perorální roztok 64 dnů při uchovávání v chladničce (2 °C až 8 °C).

Pokud je potřeba, pacient nebo jeho pečovatel mohou uchovávat perorální roztok při pokojové teplotě (do 40 °C) po dobu, která nepřesáhne v součtu 120 hodin (5 dnů). Perorální roztok se má vrátit do chladničky, pokud již není potřeba uchovávat lahvičku při pokojové teplotě. Celkový čas mimo chladničku (do 40 °C) je třeba sledovat.

Perorální roztok se musí zlikvidovat, pokud byl uchováván při pokojové teplotě (do 40 °C) po dobu, která přesáhla v součtu 120 hodin (5 dnů), nebo pokud byl uchováván po jakoukoli dobu při teplotě nad 40 °C.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Prášek pro perorální roztok Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Rekonstituovaný perorální roztok Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. Uchovávejte perorální roztok v původní jantarově hnědé skleněné lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem, a lahvičku vždy uchovávejte ve svislé poloze dobře uzavřenou uzávěrem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jantarově hnědá skleněná lahvička třídy III s dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem garantujícím neporušenost obalu.

Jedna krabička obsahuje jednu lahvičku, jeden vtlačovací adaptér do lahvičky a jantarově hnědé stříkačky pro perorální podání se stupnicí pro opakované použití - dvě 1ml, dvě 6ml a jednu 12ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Risdiplam ve formě prášku musí před výdejem rekonstituovat na perorální roztok zdravotnický pracovník (např. lékárník).

Příprava S přípravkem Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok je třeba zacházet opatrně (viz bod 4.4). Suchý prášek ani rekonstituovaný roztok nevdechujte a zabraňte přímému styku s kůží a sliznicemi.

Během rekonstituce a při otírání vnějšího povrchu lahvičky/uzávěru a čištění pracovní plochy po rekonstituci používejte jednorázové rukavice. Zasaženou pokožku nebo sliznice omyjte důkladně mýdlem a vodou; zasažené oči vypláchněte vodou.

Návod k rekonstituci:

1. Jemným poklepáním na dno uzavřené skleněné lahvičky uvolněte prášek.
2. Sejměte uzávěr. Uzávěr nevyhazujte.
3. Opatrně nalijte 79 ml čištěné vody nebo vody pro injekce do lahvičky s risdiplamem. Získáte tak perorální roztok s koncentrací 0,75 mg/ml.
4. Jednou rukou přidržte lahvičku na stole. Druhou rukou zatlačte do hrdla lahvičky vtlačovací adaptér do lahvičky. Zkontrolujte, zda je adaptér zatlačený na doraz.
5. Nasaďte uzávěr na lahvičku a důkladně uzávěr utáhněte. Zkontrolujte, zda je uzávěr pevně dotažený, a pak lahvičku důkladně 15 sekund protřepávejte. Počkejte 10 minut. Výsledný roztok musí být čirý. Poté roztok znovu dalších 15 sekund důkladně protřepávejte.
6. Zapište datum „Zlikvidujte po“ roztoku na štítek lahvičky a na krabičku. (Datum „Zlikvidujte po“ se stanoví jako 64 dnů po rekonstituci, den rekonstituce se počítá jako den 0.) Vraťte lahvičku zpět do původní krabičky se stříkačkami (v sáčcích), příbalovou informací a návodem k použití. Uchovávejte krabičku v chladničce (2 °C – 8 °C).

64 dnů po rekonstituci veškerý nepoužitý přípravek zlikvidujte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/21/1531/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. března 2021 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Evrysdi 5 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg risdiplamu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Světle žlutá kulatá a zaoblená potahovaná tableta, o průměru přibližně 6,5 mm, s vyraženým označením „EVR“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Evrysdi je indikován k léčbě spinální svalové atrofie (SMA) vázané na dlouhé raménko

5. chromozomu (5q) u pacientů s klinickou diagnózou SMA 1. typu, 2. typu nebo 3. typu nebo s jednou až čtyřmi kopiemi genu SMN2.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba risdiplamem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou SMA. Dávkování

Doporučená dávka risdiplamu ve formě potahovaných tablet pro pacienty ve věku ≥ 2 roky s tělesnou hmotností ≥ 20 kg je 5 mg a podává se jednou denně.

• K dispozici je alternativní perorální forma (perorální roztok) pro pacienty všech věkových skupin nebo pro pacienty, kteří mohou vyžadovat použití nasogastrické nebo gastrostomické sondy. Viz souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok. Lékař má předepsat vhodnou lékovou formu podle požadované dávky a potřeb pacienta, včetně pacientovy schopnosti polykat. Pacientům, kteří mají potíže s polykáním tablety v celku, lze tabletu rozpustit nebo lze předepsat prášek pro perorální roztok.

• Léčba denní dávkou vyšší než 5 mg nebyla hodnocena. Opožděné nebo vynechané dávky

• V případě vynechání plánované dávky je třeba podat vynechanou dávku co nejdříve, jestliže od plánované doby podání neuplynulo 6 hodin. V opačném případě je třeba vynechanou dávku vynechat a další dávku podat další den v pravidelném plánovaném čase.

Pokud nedojde ke spolknutí celé dávky risdiplamu nebo pokud dojde po podání dávky ke zvracení, není třeba podávat další dávku k doplnění neúplné dávky. Další dávku je třeba podat v pravidelném plánovaném čase.

Starší pacienti U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování na základě omezených údajů u pacientů ve věku 65 let a starších (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin Risdiplam nebyl u této populace hodnocen. U pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá žádný požadavek na úpravu dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater se nevyžaduje žádná úprava dávkování. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli hodnoceni a může u nich dojít ke zvýšení expozice risdiplamu (viz body 5.1 a 5.2).

Pediatrická populace Použití risdiplamu ve formě potahovaných tablet u dětí ve věku < 2 roky a s tělesnou hmotností < 20 kg není relevantní.

Způsob podání Perorální podání. Doporučuje se, aby zdravotnický pracovník ještě před podáním první dávky prodiskutoval způsob přípravy předepsané denní dávky s pacientem nebo pečovatelem. Přípravek Evrysdi se podává perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla vždy přibližně ve stejnou denní dobu. Potahované tablety se polykají v celku nebo se rozpustí v malém množství vody o pokojové teplotě (viz bod 6.6). Tablety se nesmí žvýkat, lámat ani drtit. Pokud je přípravek Evrysdi rozpuštěn ve vodě, ihned jej užijte. Přípravek Evrysdi nesmí být rozpuštěn

• v žádné jiné tekutině než ve vodě. Pokud se připravená směs neužije do 10 minut po přidání vody, zlikvidujte ji. Připravenou směs nevystavujte slunečnímu záření.

Při potřísnění kůže připravenou směsí přípravku Evrysdi nebo při jejím rozlití je třeba plochu opláchnout mýdlem a vodou.

Připravenou směs nepodávejte nasogastrickou nebo gastrostomickou sondou. Pokud je nutné podání nasogastrickou nebo gastrostomickou sondou, má být použit přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Možná embryofetální toxicita

Ve studiích na zvířatech byla zjištěna embryofetální toxicita (viz bod 5.3). Pacienti ve fertilním věku mají být seznámeni s riziky a musí používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a nejméně

• 1 měsíc po poslední dávce v případě žen a 4 měsíce po poslední dávce v případě mužů. U pacientek ve fertilním věku je třeba před zahájením léčby risdiplamem zkontrolovat případné těhotenství (viz bod 4.6). Možné účinky na mužskou fertilitu

Na základě údajů ze studií na zvířatech nemají muži během léčby a 4 měsíce po poslední dávce risdiplamu darovat sperma. Před zahájením léčby mužů ve fertilním věku je třeba s pacienty probrat

možnosti zachování fertility (viz body 4.6 a 5.3). Účinky risdiplamu na mužskou fertilitu nebyly

• u člověka hodnoceny. Pomocné látky

Sodík Přípravek Evrysdi obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce 5 mg, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceÚčinky jiných léčivých přípravků na risdiplam

Omeprazol neměl žádný vliv na farmakokinetiku risdiplamu podávaného ve formě tablety. Tableta risdiplamu může být proto podávána současně s léky, které zvyšují pH žaludku (inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů a antacida).

Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně s jednorázovou perorální dávkou 6 mg risdiplamu nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetické parametry risdiplamu (11% zvýšení AUC, 9% snížení Cmax). Při souběžném podání risdiplamu a inhibitoru CYP3A nejsou požadovány žádné úpravy dávkování.

Nepředpokládají se žádné lékové interakce prostřednictvím drah FMO1 a FMO3. Účinky risdiplamu na jiné léčivé přípravky Risdiplam je slabým inhibitorem CYP3A. Risdiplam podávaný perorálně jednou denně po dobu

• 2 týdnů zdravým dospělým subjektům mírně zvýšil expozici midazolamu, citlivého substrátu CYP3A (11% zvýšení AUC, 16% zvýšení Cmax). Má se za to, že rozsah interakce není klinicky významný, žádná úprava dávkování pro substráty CYP3A se proto nevyžaduje.

Risdiplam a jeho hlavní lidský metabolit M1 nejsou podle studií in vitro významnými inhibitory lidského MDR1, polypeptidů přenášejících organické anionty (OATP)1B1, OATP1B3, transportérů organických aniontů (OAT) 1 a 3. Nicméně, risdiplam a jeho metabolit M1 jsou in vitro inhibitory lidského transportéru organických kationtů 2 (OCT2) a transportérů zajišťujících extruzi mnohočetných léků a toxických sloučenin (MATE)1 a MATE2-K. Při terapeutických koncentracích léčiv se neočekává žádná interakce se substráty OCT2. Účinek souběžného podání risdiplamu na farmakokinetiku substrátů MATE1 a MATE2-K u člověka není znám. Risdiplam může podle údajů in vitro zvyšovat plazmatické koncentrace léčivých přípravků vylučovaných pomocí MATE1 nebo MATE2-K, jako je metformin. Nelze-li se souběžnému podání vyhnout, je třeba sledovat lékové toxicity a v případě potřeby je třeba zvážit snížení dávky souběžně podávaného léčivého přípravku. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti ani bezpečnosti, které by podporovaly souběžné užívání risdiplamu a nusinersenu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníPacienti ve fertilním věku

Antikoncepce u mužů a žen Muži i ženy ve fertilním věku mají dodržovat následující požadavky na antikoncepci:

• ● Pacientky ve fertilním věku mají používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby a nejméně 1 měsíc po poslední dávce.

• ● Pacienti a jejich partnerky ve fertilním věku mají zajistit používání vysoce účinné antikoncepce během léčby a nejméně 4 měsíce po poslední dávce.

• Těhotenské testy

• U pacientek ve fertilním věku je třeba před zahájením léčby risdiplamem zkontrolovat případné těhotenství. Těhotné pacientky je třeba jednoznačně poučit o možném riziku pro plod.

Těhotenství Údaje o podávání risdiplamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání risdiplamu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se risdiplam vylučuje do lidského mateřského mléka. Ve studiích na potkanech se risdiplam do mléka vylučoval (viz bod 5.3). Protože možné riziko pro kojené dítě není známo, nedoporučuje se během léčby kojit. Fertilita Muži

Podle neklinických údajů může být během léčby narušena mužská fertilita. V reprodukčních orgánech potkanů a opic byla zjištěna degenerace a snížený počet spermií (viz bod 5.3). Na základě studií na zvířatech se předpokládá, že účinky na spermie budou po vysazení risdiplamu reverzibilní.

Muži mohou zvážit uchování spermatu před zahájením léčby nebo po období bez léčby v délce alespoň 4 měsíců. Muži, kteří chtějí počít dítě, mají léčbu nejméně na 4 měsíce přerušit. Po početí dítěte lze léčbu opět zahájit.

Ženy Na základě neklinických údajů (viz bod 5.3) se neočekává účinek risdiplamu na ženskou fertilitu.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Risdiplam nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

U pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku byly nejčastějšími nežádoucími účinky zjištěnými v klinických studiích s risdiplamem pyrexie (54,8 %), vyrážka (29,0 %) a průjem (19,4 %).

• U pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění byly nejčastějšími nežádoucími účinky zjištěnými v klinických studiích s risdiplamem pyrexie (21,7 %), bolest hlavy (20,0 %), průjem (16,7 %) a vyrážka (16,7 %).

Výše uvedené nežádoucí účinky se vyskytovaly bez zjevného klinického či časového vzorce a u pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku i s pozdějším nástupem onemocnění přes pokračující léčbu obecně odezněly.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Četnost nežádoucích účinků se definuje následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10 pacientů); časté (≥ 1/100 až < 1/10 pacientů); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100 pacientů); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000 pacientů); velmi vzácné (< 1/10 000 pacientů), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích (tabulka 1) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA.

• Tabulka 1. Nežádoucí účinky u pacientů s SMA s nástupem onemocnění

• v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění zjištěné v klinických studiích s risdiplamem a po uvedení na trh

• • Zahrnuje dermatitidu, akneiformní dermatitidu, alergickou dermatitidu, erytém, folikulitidu, vyrážku, erytematózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku.
• ** Po uvedení přípravku na trh byla hlášena kožní vaskulitida. Příznaky odezněly po trvalém ukončení podávání risdiplamu. Četnost z dostupných údajů nelze určit. Bezpečnostní profil u presymptomatických pacientů

Podle primární analýzy údajů ze studie RAINBOWFISH odpovídá bezpečnostní profil přípravku Evrysdi u presymptomatických pacientů bezpečnostnímu profilu symptomatických pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění. Do studie RAINBOWFISH bylo zařazeno 26 presymptomatických pacientů s SMA mezi 16 a 41 dny věku v době první dávky (rozmezí tělesné hmotnosti 3,1 až 5,7 kg). Medián délky expozice byl 20,4 měsíce (rozmezí od 10,6 do 41,9 měsíce). U novorozenců ve věku méně než 20 dnů jsou dostupné omezené údaje po uvedení přípravku na trh.

Bezpečnostní profil u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA

Bezpečnostní profil risdiplamu při léčbě SMA u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA (včetně pacientů po předchozí léčbě nusinersenem nebo onasemnogenem abeparvovekem) odpovídá bezpečnostnímu profilu dosud neléčených pacientů, kteří dostávali risdiplam v klinických studiích FIREFISH, SUNFISH a RAINBOWFISH (viz bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro případ předávkování risdiplamem není k dispozici žádné známé antidotum. Pacient, u kterého dojde k předávkování, má být pečlivě sledován a má mu být poskytnuta podpůrná péče.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému ATC kód: M09AX10 Mechanismus účinku Risdiplam je modifikátor sestřihu pre-mRNA vzniklé přepisem genu SMN2 (survival of motor neuron 2). Risdiplam je určen k léčbě SMA způsobené mutacemi genu SMN1 na dlouhém raménku

5. chromozomu (5q), které vedou k deficitu SMN proteinu. Deficit funkčního proteinu SMN přímo souvisí s patofyziologií SMA, která zahrnuje progredující ztrátu motoneuronů a svalovou slabost. Risdiplam upravuje sestřih pre-mRNA genu SMN2 tak, že posunuje rovnováhu od mRNA s vyloučeným exonem 7 ve prospěch mRNA se zařazeným exonem 7. Tím se zvyšuje tvorba funkčního a stabilního proteinu SMN. Zvyšováním a udržováním hladin funkčního proteinu SMN risdiplam léčí SMA. Farmakodynamické účinky

Risdiplam vedl ve studiích FIREFISH (pacienti ve věku 2-7 měsíců při zařazení), SUNFISH (pacienti ve věku 2-25 let při zařazení) a JEWELFISH (pacienti ve věku 1-60 let při zařazení) s pacienty s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění ke zvýšení hladiny proteinu SMN v krvi s více než 2násobným mediánem změny po 4 týdnech od zahájení léčby oproti výchozí hodnotě u všech hodnocených typů SMA. Zvýšení přetrvávalo během léčebného období (nejméně 24 měsíců).

Srdeční elektrofyziologie

Účinek risdiplamu na interval QTc byl hodnocen ve studii se 47 zdravými dospělými subjekty. Při terapeutické expozici risdiplam neprodlužoval interval QTc.

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost risdiplamu v léčbě pacientů s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (SMA 1. typu) i u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění (SMA 2. a 3. typu) byla hodnocena ve 2 pivotních klinických studiích, FIREFISH a SUNFISH. Účinnost risdiplamu v léčbě presymptomatických pacientů s SMA hodnotila klinická studie RAINBOWFISH. Pacienti s klinickou diagnózou SMA 4. typu nebyli v klinických studiích studováni. SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku

• Studie BP39056 (FIREFISH) je otevřená studie se 2 částmi k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu v léčbě symptomatické SMA 1. typu (všichni pacienti

• měli genetický průkaz onemocnění se 2 kopiemi genu SMN2). Část 1 studie FIREFISH byla určena ke stanovení dávky. V konfirmační části 2 studie FIREFISH se hodnotila účinnost risdiplamu. Pacienti z části 1 se neúčastnili části 2. Klíčovým cílovým parametrem účinnosti byla schopnost sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund

• měřená pomocí položky 22 motorické vývojové škály dle Bayleyové, Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (BSID-III), po 12 měsících léčby.

• Studie FIREFISH část 2

Do části 2 studie FIREFISH bylo zařazeno 41 pacientů s SMA 1. typu. Medián věku při nástupu klinických projevů a příznaků SMA 1. typu byl 1,5 měsíce (rozmezí: 1,0-3,0 měsíce), 54 % byly dívky, 54 % byli běloši a 34 % byli Asijci. Medián věku při zařazení byl 5,3 měsíce (rozmezí: 2,2-6,9 měsíce) a medián doby od nástupu příznaků do první dávky byl 3,4 měsíce (rozmezí:

• 1,0-6,0 měsíců). Medián výchozího skóre testu Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) byl 22,0 bodů (rozmezí: 8,0-37,0 bodů) a medián výchozího skóre testu Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2 (HINE-2) byl 1,0 bod (rozmezí: 0,0-5,0 bodů).

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund po 12 měsících léčby (položka 22 motorické škály z BSID-III). Klíčové cílové parametry účinnosti pro pacienty léčené risdiplamem uvádí tabulka 2.

Tabulka 2. Souhrn klíčových výsledků účinnosti po 12 měsících a po 24 měsících (studieFIREFISH část 2)

Zkratky: CHOP-INTEND – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 – modul 2 Hammersmith Infant Neurological Examination. a Hodnota p je stanovena pomocí jednostranného exaktního binomického testu. Výsledek je porovnán s mezní hodnotou

5 %.

• b Podle HINE-2: zvýšení (nebo maximální skóre) schopnosti kopu o ≥ 2 body NEBO zvýšení motorických milníků držení hlavy, převalení, sed, plazení, stoj nebo chůze o ≥ 1 bod A odpověď z hlediska motorických milníků je pro účely této analýzy definována jako zlepšení ve více kategoriích motorických milníků, než v kolika došlo ke zhoršení.
• c Sed bez opory zahrnuje pacienty, kteří dosáhli „stabilního sedu“ (24 %; 10/41) a „otáčení vsedě“ (29 %; 12/41) hodnocené pomocí HINE-2 ve 24. měsíci.
• d Příhoda splňující kritéria cílového parametru trvalé ventilace je definována jako tracheostomie nebo ≥ 16 hodin neinvazivní ventilace denně nebo intubace po dobu > 21 po sobě jdoucích dnů bez akutní reverzibilní příhody nebo po vyřešení akutní reverzibilní příhody. Tři pacienti zemřeli během prvních 3 měsíců po zařazení do studie a 4 pacienti splnili kritéria cílového parametru trvalé ventilace do 24. měsíce. Tito 4 pacienti dosáhli zvýšení výchozího skóre CHOP-INTEND nejméně o 4 body.
• e Zahrnuje pacienty krmené výhradně perorálně (celkem 29 pacientů) a pacienty krmené perorálně v kombinaci s výživovou sondou (celkem 6 pacientů) ve 24. měsíci.

Po 24 měsících splňovalo 44 % pacientů kritéria sedu bez opory po dobu 30 sekund (položka 26 BSID-III). Pacienti nadále splňovali další motorické milníky měřené podle HINE-2; 80,5 % se dokázalo převalit a 27 % pacientů se dokázalo postavit (12 % dokázalo unést váhu a 15 % dokázalo stát s oporou).

Neléčení pacienti s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku by nikdy nedokázali sedět bez pomoci a u pouze 25 % by bylo možné předpokládat přežití bez trvalé ventilace po dosažení věku 14 měsíců.

Obrázek 1. Kaplanův-Meierův graf přežití bez příhod (studie FIREFISH část 1 a část 2)

• cenzorování: dva pacienti v části 2 byli cenzorováni kvůli předčasnému absolvování návštěvy ve 24. měsíci, jeden pacient v části 1 byl cenzorován po předčasném ukončení léčby a zemřel o 3,5 měsíce později

Obrázek 2. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre CHOP-INTEND (studie FIREFISH část 2)

Studie FIREFISH část 1

Účinnost risdiplamu v léčbě SMA 1. typu také dokládají výsledky studie FIREFISH část 1. Výchozí charakteristiky 21 pacientů z části 1 odpovídaly symptomatickým pacientům s SMA 1. typu. Medián věku při zařazení do studie byl 6,7 měsíce (rozmezí: 3,3-6,9 měsíce) a medián doby od nástupu příznaků do první dávky byl 4,0 měsíce (rozmezí: 2,0-5,8 měsíce).

Terapeutickou dávku risdiplamu (zvolenou pro část 2) užívalo celkem 17 pacientů. Po 12 měsících léčby dokázalo sedět bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 BSID-III) 41 % (7/17) těchto pacientů. Po 24 měsících léčby terapeutickou dávkou dokázali sedět bez opory po dobu nejméně 5 sekund další 3 pacienti; tohoto motorického milníku tak dosáhlo celkem 10 pacientů (59 %).

Po 12 měsících léčby přežilo bez příhody (bez trvalé ventilace) a dosáhlo věku nejméně 15 měsíců 90 % (19/21) pacientů. Po nejméně 33 měsících léčby přežilo bez příhody a dosáhlo věku nejméně 37 měsíců (medián 41 měsíců; rozmezí od 37 do 53 měsíců) 81 % (17/21) pacientů, viz obrázek 1. Během léčby zemřeli 3 pacienti a 1 pacient zemřel 3,5 měsíce po předčasném ukončení léčby.

SMA s pozdějším nástupem onemocnění

• Studie BP39055 (SUNFISH) je multicentrická studie se 2 částmi k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu v léčbě pacientů s SMA 2. typu nebo 3. typu od 2 do

• 25 let. Část 1 byla určena ke stanovení dávky a část 2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná konfirmační část. Pacienti z části 1 se neúčastnili části 2.

Primárním cílovým parametrem byla změna skóre motorické škály Motor Function Measure-32 (MFM32) po 12 měsících oproti výchozí hodnotě. Skóre MFM32 dokáže zhodnotit širokou škálu motorických funkcí u nejrůznějších pacientů s SMA. Celkové skóre MFM32 se vyjadřuje jako procento (rozmezí: 0-100) maximálního možného skóre; vyšší skóre přitom vyjadřuje lepší motorické funkce.

• Studie SUNFISH část 2

Studie SUNFISH část 2 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná část studie SUNFISH se 180 nechodícími pacienty s SMA 2. typu (71 %) nebo 3. typu (29 %). Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 do ramena s terapeutickou dávkou risdiplamu (viz bod 4.2) a do ramena s placebem. Randomizace byla stratifikována podle věkové skupiny (2-5, 6-11, 12-17, 18-25 let).

Medián věku pacientů při zahájení léčby byl 9,0 let (rozmezí: 2-25 let), medián doby od nástupu počátečních příznaků SMA do první dávky byl 102,6 měsíce (rozmezí: 1-275 měsíců). Při zařazení do studie bylo celkem 30 % pacientů ve věku od 2 do 5 let, 32 % bylo ve věku od 6 do 11 let, 26 % bylo ve věku od 12 do 17 let a 12 % bylo ve věku od 18 do 25 let. Ze 180 pacientů zařazených do studie bylo 51 % ženského pohlaví, 67 % bělochů a 19 % Asijců. Výchozí skoliózu mělo 67 % pacientů (32 % pacientů mělo těžkou skoliózu). Pacienti měli průměrné výchozí skóre MFM32 = 46,1 a skóre Revised Upper Limb Module (RULM) = 20,1. Výchozí demografické charakteristiky byly mezi ramenem s risdiplamem a ramenem s placebem vyváženy s výjimkou skoliózy (63 % pacientů

• v rameni s risdiplamem a 73 % pacientů v rameni s placebem).

Primární analýza výsledků studie SUNFISH část 2 pro změnu celkového skóre MFM32 po 12 měsících oproti výchozí hodnotě prokázala klinicky významný a statisticky významný rozdíl mezi pacienty v rameni s risdiplamem a v rameni s placebem. Výsledky primární analýzy a klíčové sekundární cílové parametry uvádí tabulka 3, obrázek 3 a obrázek 4.

• Tabulka 3. Souhrn parametrů účinnosti u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění po

• 12 měsících léčby (studie SUNFISH část 2)

LS – metoda nejmenších čtverců, CI interval spolehlivosti

1. Na základě pravidla pro chybějící údaje o MFM32 bylo z analýzy vyloučeno 6 pacientů (risdiplam: n = 115; placebo: n = 59).
2. K analýze údajů byla použita metoda opakovaných měření s modelováním smíšených účinků s výchozím celkovým

skóre, léčbou, návštěvou, věkovou skupinou, vztahem léčba-návštěva a vztahem výchozí status-návštěva. 3. K analýze údajů byla použita logistická regrese s výchozím celkovým skóre, léčbou a věkovou skupinou.

4. Upravená hodnota p byla dovozena pro cílové parametry zahrnuté do hierarchického testování na základě všech hodnot p pro cílové parametry v pořadí hierarchie až do současného cílového parametru.
5. Na základě pravidla pro chybějící údaje o RULM byli z analýzy vyloučeni 3 pacienti (risdiplam: n = 119; placebo: n = 58).

Po dokončení 12měsíční léčby pokračovalo 117 pacientů v léčbě risdiplamem. Analýza po 24 měsících léčby ukázala, že u těchto pacientů léčených risdiplamem po dobu 24 měsíců bylo celkové dosažené zlepšení motorických funkcí zachováno v období mezi 12. měsícem a 24. měsícem. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě skóre MFM32 byla 1,83 (95% CI: 0,74; 2,92) a skóre RULM

• 2,79 (95% CI: 1,94; 3,64).

Obrázek 3. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre MFM32 během 12 měsíců ve studii SUNFISH část 21

1Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců (LS) pro změnu oproti výchozí hodnotě skóre MFM32 [95% CI].

Obrázek 4. Průměrná změna oproti výchozí hodnotě celkového skóre RULM během 12 měsíců ve studii SUNFISH část 21

1Průměrný rozdíl metodou nejmenších čtverců (LS) pro změnu oproti výchozí hodnotě skóre RULM [95% CI].

Studie SUNFISH část 1

Účinnost u pacientů s SMA s pozdějším nástupem onemocnění byla také doložena výsledky části 1 studie SUNFISH určené ke stanovení dávky. Do části 1 bylo zařazeno 51 pacientů s SMA 2. typu a 3. typu (včetně 7 chodících pacientů) od 2 do 25 let. Po 1 roce léčby došlo ke klinicky významnému zlepšení motorických funkcí měřených pomocí MFM32, s průměrnou změnou oproti výchozí hodnotě

• o 2,7 bodu (95% CI: 1,5; 3,8). Zlepšení MFM32 trvalo až po 2 roky léčby (průměrná změna
• o 2,7 bodu [95% CI: 1,2; 4,2]). Použití u pacientů po předchozí léčbě jinými léčivými přípravky modifikujícími průběh SMA (JEWELFISH)

Studie BP39054 (JEWELFISH, n = 174) je jednoramenná, otevřená studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky risdiplamu při léčbě pacientů s SMA s nástupem

• onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a s pozdějším nástupem onemocnění (medián věku

• 14 let [rozmezí od 1 roku do 60 let]) po předchozí léčbě jiným schváleným léčivým přípravkem modifikujícím průběh SMA (nusinersen n = 76, onasemnogen abeparvovek n = 14) nebo hodnoceným léčivým přípravkem modifikujícím průběh SMA. Při zahájení léčby mělo 83 % ze 168 pacientů ve věku od 2 do 60 let skoliózu a 63 % mělo skóre na škále Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) < 10 bodů.

Při analýze po 24 měsících léčby byla u pacientů ve věku od 2 do 60 let zjištěna celková stabilizace motorických funkcí měřená pomocí skóre MFM32 (n = 137) a RULM (n = 133). Pacienti do věku 2 let (n = 6) si zachovali úroveň nebo dosáhli úrovně motorických milníků, jako jsou držení hlavy, převalení a sed bez opory. Všichni chodící pacienti (ve věku 5 až 46 let, n = 15) si zachovali schopnost chůze.

Presymptomatická SMA (studie RAINBOWFISH)

Studie BN40703 (RAINBOWFISH) je otevřená, jednoramenná, multicentrická klinická studie hodnotící účinnost, bezpečnost, farmakokinetiku a farmakodynamiku risdiplamu u dětí od narození do 6 týdnů věku (při první dávce) s geneticky stanovenou diagnózou SMA, ale dosud bezpříznakových.

Účinnost u presymptomatických pacientů s SMA byla hodnocena ve 12. měsíci u 26 pacientů (populace intent-to-treat [ITT]) léčených risdiplamem: osm pacientů mělo 2 kopie genu SMN2,

• 13 pacientů mělo 3 kopie genu SMN2 a 5 pacientů mělo 4 nebo více kopií genu SMN2. Medián věku těchto pacientů při první dávce byl 25 dnů (rozmezí od 16 do 41 dnů), 62 % bylo ženského pohlaví a 85 % byli běloši. Medián výchozího skóre CHOP-INTEND byl 51,5 bodu (rozmezí od 35,0 do 62,0 bodů), medián skóre HINE-2 byl 2,5 bodu (rozmezí od 0 do 6,0 bodů) a medián amplitudy sumačního svalového akčního potenciálu (CMAP) při stimulaci n. ulnaris byl 3,6 mV (rozmezí od 0,5 do 6,7 mV).

Populace pro primární analýzu účinnosti (n = 5) zahrnovala pacienty se 2 kopiemi genu SMN2 a výchozí amplitudou CMAP ≥ 1,5 mV. Tito pacienti měli výchozí medián skóre CHOP-INTEND 48,0 bodů (rozmezí od 36,0 do 52,0 bodu), medián skóre HINE-2 2,0 bodu (rozmezí od 1,0 do

• 3,0 bodů) a medián amplitudy CMAP 2,6 mV (rozmezí od 1,6 do 3,8 mV).

Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů z populace pro primární analýzu účinnosti schopných sedu bez opory po dobu nejméně 5 sekund (položka 22 motorické škály z BSID-III) po 12 měsících léčby; tohoto milníku dosáhl statisticky významný a klinicky relevantní podíl pacientů ve srovnání s předem stanoveným kritériem výkonnosti 5 %.

Klíčové cílové parametry účinnosti u pacientů léčených risdiplamem uvádějí tabulky 4 a 5 a obrázek 5.

Tabulka 4. Schopnost sedu definovaná pomocí položky 22 BSID-III u presymptomatickýchpacientů ve 12. měsíci

Zkratky: BSID-III – třetí vydání vývojových škál Bayleyové, Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition; CI – interval spolehlivosti; ITT – intent-to-treat. aPacienti se 2 kopiemi genu SMN2 měli výchozí medián amplitudy CMAP 2,0 (rozmezí od 0,5 do 3,8). bHodnota p je stanovena pomocí jednostranného exaktního binomického testu. Výsledek je porovnán s mezní hodnotou 5 %.

Dále 80 % (4/5) populace pro primární analýzu účinnosti, 87,5 % (7/8) pacientů se 2 kopiemi genu SMN2 a 80,8 % (21/26) pacientů v populaci ITT dosáhlo sedu bez opory po dobu 30 sekund (položka 26 BSID-III).

Pacienti v populaci ITT zároveň dosáhli motorických milníků měřených pomocí HINE-2 ve 12. měsíci (n = 25). V této populaci dokázalo 96,0 % pacientů sedět (1 pacient [1/8 pacientů se 2 kopiemi genu SMN2] dokázal sedět stabilně a 23 pacientů [6/8 pacientů se 2, 13/13 pacientů se 3 a 4/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2] se dokázalo otáčet v sedu). Dále 84 % pacientů dokázalo stát; 32 % (n = 8) pacientů dokázalo stát s oporou (3/8 pacientů se 2, 3/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se

• 4 nebo více kopiemi genu SMN2) a 52 % (n = 13) pacientů dokázalo stát bez opory (1/8 pacientů se 2, 10/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2). Dále 72 % pacientů se dokázalo odrazit nohama, chodit s oporou nebo chodit; 8 % (n = 2) pacientů se dokázalo odrazit nohama (2/8 pacientů se 2 kopiemi genu SMN2), 16 % (n = 4) pacientů dokázalo chodit s oporou (3/13 pacientů se 3 a 1/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2) a 48 % (n = 12) pacientů dokázalo chodit bez opory (1/8 pacientů se 2, 9/13 pacientů se 3 a 2/4 pacientů se 4 nebo více kopiemi genu SMN2). U sedmi pacientů nebyla schopnost chůze ve 12. měsíci hodnocena.

• Tabulka 5. Souhrn klíčových cílových parametrů účinnosti u presymptomatických pacientů ve

12. měsíci

Zkratky: CHOP-INTEND – Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; CI – interval spolehlivosti. a Pro n = 25. b Jeden pacient nebyl hodnocen. c Hospitalizace zahrnují všechny příjmy do nemocnice v délce nejméně dvou dnů z jiného důvodu než kvůli

studijním požadavkům.

d Příhoda je definována jako úmrtí nebo trvalá ventilace; trvalá ventilace je definována jako tracheostomie nebo ≥ 16 hodin neinvazivní ventilace denně nebo intubace po dobu > 21 po sobě jdoucích dnů bez akutní reverzibilní příhody nebo po vyřešení akutní reverzibilní příhody.

Obrázek 5. Medián celkových skóre CHOP-INTEND podle návštěvy a počtu kopií genu SMN2 (populace ITT)

Zkratky: IQR – mezikvartilové rozpětí; SMN2 – Survival of Motor Neuron 2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické (PK) parametry byly charakterizovány u zdravých dospělých subjektů a u pacientů s SMA.

PK risdiplamu po podání ve formě perorálního roztoku byla přibližně lineární mezi 0,6 a 18 mg. PK risdiplamu nejlépe popisoval populační PK model s absorpcí ve třech tranzitních kompartmentech, dispozicí ve dvou kompartmentech a eliminací 1. řádu. PK byla významně ovlivněna tělesnou hmotností a věkem.

Odhadovaná expozice (průměrná AUC0-24h) pro pacienty s SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (ve věku od 2 do 7 měsíců při zařazení) při terapeutické dávce 0,2 mg/kg jednou denně byla 1 930 ng.h/ml. Odhadovaná průměrná expozice u presymptomatických dětí (ve věku 16 dnů do < 2 měsíců) ve studii RAINBOWFISH byla 2 020 ng.h/ml při dávce 0,15 mg/kg po 2 týdnech podávání jednou denně. Odhadovaná expozice pro pacienty s SMA s pozdějším nástupem onemocnění (ve věku od 2 do 25 let při zařazení) ve studii SUNFISH (část 2) při terapeutické dávce (0,25 mg/kg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností < 20 kg; 5 mg jednou denně pro pacienty s tělesnou hmotností ≥ 20 kg) byla 2 070 ng.h/ml po 1 roce léčby a 1 940 ng.h/ml po 5 letech léčby. Odhadovaná expozice (průměrná AUC0-24h) pro již léčené pacienty s SMA (ve věku od 1 roku do 60 let při zařazení) byla 1 700 ng.h/ml při terapeutické dávce 0,25 mg/kg nebo 5 mg. Pozorovaná maximální koncentrace (průměrná Cmax) byla 194 ng/ml při dávce 0,2 mg/kg ve studii FIREFISH, 140 ng/ml ve studii SUNFISH část 2, 129 ng/ml ve studii JEWELFISH a odhadovaná maximální koncentrace při dávce 0,15 mg/kg ve studii RAINBOWFISH je 111 ng/ml.

Absorpce

• Risdiplam se nalačno rychle vstřebával s plazmatickou tmax v rozmezí od 2 do 4,5 hodin po perorálním podání potahované tablety, která je spolknuta v celku nebo rozpuštěna ve vodě. Expozice risdiplamu po podání potahované tablety v celku nebo tablety rozpuštěné ve vodě byla bioekvivalentní s práškem pro perorální roztok. Jídlo (vysokokalorická snídaně s vysokým obsahem tuku) nemělo na expozici risdiplamu žádný významný účinek. V klinických studiích byl risdiplam podáván při ranním jídle nebo po kojení. Distribuce

Risdiplam je rovnoměrně distribuován do všech částí organismu včetně centrálního nervového systému (CNS), kam proniká hematoencefalickou bariérou. To vede ke zvýšení hladiny proteinu SMN v CNS i v celém organismu. Koncentrace risdiplamu v plazmě a proteinu SMN v krvi jsou odrazem distribuce risdiplamu a farmakodynamických účinků ve tkáních, jako je mozek a svaly.

Odhadované populační PK parametry byly 98 l pro zdánlivý objem distribuce v centrálním kompartmentu, 93 l pro periferní objem a 0,68 l/h pro interkompartmentální clearance.

Risdiplam se váže převážně na sérový albumin, bez vazby na alfa-1 kyselý glykoprotein, s volnou frakcí 11 %.

Biotransformace Risdiplam je metabolizován primárně prostřednictvím FMO1 a FMO3 a také CYP 1A1, 2J2, 3A4 a 3A7. Souběžné podání silného inhibitoru CYP3A itrakonazolu v dávce 200 mg dvakrát denně s jednorázovou perorální dávkou 6 mg risdiplamu nemělo klinicky významný účinek na PK parametry risdiplamu (11% zvýšení AUC, 9% snížení Cmax).

Eliminace Zdánlivá clearance (Cl/F) risdiplamu odhadnutá pomocí populačních PK analýz byla 2,6 l/h. Efektivní poločas risdiplamu u pacientů s SMA byl přibližně 50 hodin. Risdiplam není substrátem lidského proteinu mnohočetné lékové rezistence 1 (MDR1). Přibližně 53 % dávky (14 % nezměněného risdiplamu) bylo vyloučeno stolicí a 28 % (8 % nezměněného risdiplamu) bylo vyloučeno močí. Hlavní složkou zjištěnou v plazmě byl nemetabolizovaný lék, který odpovídal 83 % cirkulujícího materiálu. Hlavním cirkulujícím metabolitem byl farmakologicky neaktivní metabolit M1. Farmakokinetika u zvláštních populací Pediatrická populace Kovariátami v populační PK analýze byly tělesná hmotnost a věk. Na základě takového modelu se proto dávka upravuje podle věku (do 2 měsíců a nad 2 měsíce a do 2 let a nad 2 roky) a tělesné hmotnosti (až do 20 kg) k zajištění obdobné expozice pro pacienty s různým věkem a tělesnou hmotností. U pacientů do věku 20 dnů jsou dostupné omezené PK údaje, protože pouze jeden 16denní novorozenec dostal v klinických studiích risdiplam v nižší dávce (0,04 mg/kg). Starší populace Nebyly provedeny žádné studie přímo určené k hodnocení PK u pacientů s SMA nad 60 let. Subjekty bez SMA až do 69 let byly zařazeny do klinických PK studií, podle kterých není u pacientů až do 69 let třeba žádná úprava dávkování. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie ke zhodnocení PK risdiplamu u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vylučování nezměněného risdiplamu močí je méně významné (8 %). Porucha funkce jater Lehká a středně těžká porucha funkce jater PK risdiplamu významně neovlivňovala. Průměrné poměry pro Cmaxa AUC po podání jednorázové perorální dávky 5 mg risdiplamu byly 0,95 a 0,80 u pacientů s lehkou (n = 8) a 1,20 a 1,08 u pacientů se středně těžkou (n = 8) poruchou funkce jater ve srovnání se spárovanými kontrolními zdravými subjekty (n = 10). Bezpečnost a PK risdiplamu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyly hodnoceny. Etnický původ PK risdiplamu se u subjektů japonského původu a subjektů bílé rasy nelišila.

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Porucha fertility

Podávání risdiplamu potkanům a opicím při systémových expozicích na úrovni dávky bez pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL) bylo spojeno se zastavením růstu samčích zárodečných buněk bez bezpečnostních mezí. Tyto účinky vedly k degeneraci spermatocytů, degeneraci/nekróze epitelu semenotvorných kanálků a oligospermii/aspermii v nadvarleti. Účinky risdiplamu na spermie pravděpodobně souvisí s narušením buněčného cyklu v dělících se buňkách risdiplamem, které je specifické pro vývojové stadium a bude pravděpodobně reverzibilní. U samic potkanů a opic nebyly po podání risdiplamu zjištěny žádné účinky na reprodukční orgány.

Nebyly provedeny žádné studie fertility ani časného embryonálního vývoje se souběžným podáváním risdiplamu, protože jiné studie toxicity při léčbě potkanů a opic doložily zastavení růstu samčích zárodečných buněk a embryotoxický potenciál. Ve dvou studiích, ve kterých byli pářeni potkani po absolvování 13týdenního léčebného období zahájeného po odstavení nebo 8 týdnů po absolvování

4týdenního léčebného období zahájeného ve stáří 4 dnů, nebyla zjištěna žádná porucha samčí fertility ani samičí fertility.

Účinek na strukturu oční sítnice Chronické podávání risdiplamu opicím prokázalo účinek na oční sítnici v podobě degenerace fotoreceptorů s počátkem na okrajích sítnice. Účinky na retinogram byly částečně reverzibilní po vysazení risdiplamu, degenerace fotoreceptorů ale reverzibilní nebyla. Účinky byly měřeny pomocí optické koherentní tomografie (OCT) a elektroretinografie (ERG). Účinky byly zjištěny při expozicích překračujících 2násobek expozice při terapeutické dávce u člověka bez bezpečnostní meze při systémových expozicích na úrovni NOAEL. Podobné účinky nebyly zjištěny u albínů ani pigmentovaných potkanů po chronickém podávání risdiplamu při expozicích vyšších než u opic. Podobné účinky nebyly zjištěny v klinických studiích u pacientů s SMA s pravidelným oftalmologickým sledováním (včetně SD OCT a hodnocení zrakových funkcí). Účinek na epitelové tkáně Podávání risdiplamu vyvolalo u potkanů a opic histologicky prokázané účinky na kůži, hrtan a oční víčka a účinky na trávicí trakt. Ke zjevným změnám začínalo docházet nejméně po 2 týdnech podávání vysokých dávek. Chronické podávání opicím po dobu 39 týdnů mělo NOAEL při expozici vyšší než 2násobek průměrné expozice při terapeutické dávce u člověka. Účinek na hematologické parametry Akutní mikronukleární test kostní dřeně u potkanů po podávání vysokých dávek s expozicí vyšší než 15násobek průměrné expozice při terapeutické dávce u člověka prokázal více než 50% snížení poměru polychromních (mladých) a normochromních (dospělých) červených krvinek, které nasvědčuje podstatné toxicitě pro kostní dřeň. Při delším podávání potkanům po dobu 26 týdnů se expoziční rozpětí do NOAEL rovnala přibližně 4násobku průměrné expozice dosažené při terapeutické dávce

• u člověka. Genotoxicita

Risdiplam není mutagenní v bakteriálním reverzním mutačním testu. Risdiplam zvyšuje četnost výskytu mikronukleárních buněk v savčích buňkách in vitro a v kostní dřeni potkanů. Mikronukleární indukce v kostní dřeni byla zjištěna v několika studiích toxicity u potkanů (dospělých i juvenilních). NOAEL ve studiích souvisí s expozicí rovnou přibližně 1,5násobné expozici při terapeutické dávce

• u člověka. Podle zjištěných údajů jde o nepřímý účinek vyvolaný narušením buněčného cyklu dělících se buněk risdiplamem. Risdiplam nemá potenciál k přímému poškození DNA. Reprodukční toxicita

Ve studiích březích potkanů byla po podání risdiplamu prokázána embryofetální toxicita s nižší tělesnou hmotností plodu a opožděným vývojem. NOAEL pro tento účinek byla přibližně 2násobná ve srovnání s expozicemi dosahovanými při užívání terapeutické dávky risdiplamu u pacientů. Ve studiích s březími králíky byly zjištěny dysmorfogenní účinky při expozicích, které zároveň souvisely s toxicitou pro matku. Jednalo se o 4 (4 %) plody ze 4 (22 %) vrhů s hydrocefalem. NOAEL byla přibližně 4násobná ve srovnání s expozicemi dosahovanými při užívání terapeutické dávky risdiplamu

• u pacientů.

• V pre- a postnatální vývojové studii na potkanech s každodenním podáním risdiplamu vyvolal risdiplam mírné prodloužení gestace. Podle studií březích a laktujících samic potkanů prochází risdiplam placentou a vylučuje se do mléka.

Kancerogenita Risdiplam neukázal kancerogenní potenciál u transgenních rasH2 myší po dobu 6 měsíců a ve dvouleté studii u potkanů při rovnocenných expozicích jako u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD). Významně zvýšený výskyt tumorů prepuciální žlázy u samců potkanů a klitoridální žlázy u samic potkanů při 4násobku expozice MRHD jsou bez významu pro člověka, protože oba tyto orgány jsou specifické pro hlodavce. Studie na juvenilních zvířatech Studie na juvenilních zvířatech neodhalují žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety kyselina vinná (E 334) mannitol (E 421) mikrokrystalická celulóza (E 460) koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) krospovidon natrium-stearyl-fumarát jahodové aroma: přírodní aroma/aromata, složené aroma/složená aromata, maltodextrin, modifikovaný škrob (E 1450)

Potahová vrstva tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý (E 171) makrogol 3350 (E 1521) mastek (E 553b) žlutý oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Potahované tablety Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte

• v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Evrysdi ve formě potahovaných tablet je dostupný v hliníkových/hliníkových perforovaných jednodávkových blistrech, které obsahují 7 potahovaných tablet. Velikost balení: 28 x 1 potahovaná tableta (4 blistry, každý obsahuje 7 x 1 tabletu).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podrobné informace o přípravě a podávání přípravku Evrysdi ve formě potahovaných tablet naleznete v návodu k použití na konci příbalové informace.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1531/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. března 2021 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

● Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• ● Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• ● na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• ● při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• ● Povinnost uskutečnit poregistrační opatření Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedené opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Přípravek obsahuje také natrium-benzoát (E 211) a isomalt (E 953). Další informace naleznete v příbalové informaci.

Prášek pro perorální roztok

• 1 lahvička Balení také obsahuje 1 vtlačovací adaptér do lahvičky, 5 stříkaček (dvě na 1 ml, dvě na 6 ml a jednu na 12 ml) pro opakované použití

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání po rekonstituci

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

Prášek nevdechujte. Zabraňte potřísnění kůže práškem a rekonstituovaným roztokem

Prášek EXP Perorální roztok. Zlikvidujte po (dd-mm-rrrr)

Prášek pro perorální roztok: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí

Rekonstituovaný perorální roztok: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte v původní lahvičce, dobře uzavřené, a vždy ve svislé poloze

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

EU/1/21/1531/001

Lot

evrysdi 0,75 mg/ml

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Přípravek obsahuje také natrium-benzoát (E 211) a isomalt (E 953). Další informace naleznete v příbalové informaci.

Prášek pro perorální roztok

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

Zabraňte potřísnění kůže

Prášek: EXP Perorální roztok. Zlikvidujte po (dd-mm-rrrr)

Prášek: Uchovávejte při teplotě do 25 °C

Rekonstituovaný perorální roztok: Uchovávejte při 2 °C – 8 °C. Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou a vždy ve svislé poloze

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

• EU/1/21/1531/001

Lot

Evrysdi 5 mg potahované tablety risdiplam

Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg risdiplamu.

Další informace naleznete v příbalové informaci.

28 x 1 potahovaná tableta

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí

EXP

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

• EU/1/21/1531/002

Lot

evrysdi 5 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Evrysdi 5 mg tablety risdiplam

Roche Registration GmbH Roche Logo

EXP

Lot

Po Út St Čt Pá So Ne

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Evrysdi 0,75 mg/ml prášek pro perorální roztok risdiplam

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• ● Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• ● Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• ● Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám nebo Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• ● Pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
• ● Informace v této příbalové informaci jsou určeny Vám, Vaší pečující osobě nebo Vašemu dítěti – v příbalové informaci však uvádíme jen „Vy“.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Evrysdi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Evrysdi užívat
3. Jak se přípravek Evrysdi užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Evrysdi uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Evrysdi a k čemu se používá

Co je přípravek Evrysdi a k čemu se používá

Přípravek Evrysdi obsahuje léčivou látku risdiplam. Ten patří do skupiny léků známých jako „modifikátory sestřihu pre-mRNA“.

Přípravek Evrysdi se používá k léčbě spinální svalové atrofie (SMA) u dospělých a dětí.

• SMA je genetické onemocnění, které je dědičné.
• Je způsobeno nedostatkem proteinu (bílkoviny) nazývaného „survival motor neuron“ (přežití motoneuronu, SMN) v organismu.

Pokud nemáte dostatek proteinu SMN, ztrácíte motorické neurony (motoneurony). Motoneurony jsou nervové buňky, které ovládají svaly.

• To vede ke svalové slabosti a úbytku svalové tkáně.

• Mohou se tak ztížit pohyby potřebné ke každodenním činnostem, jako jsou držení hlavy a krku, sed, plazení a chůze.

• Zároveň mohou být oslabeny svaly používané k dýchání a polykání. Jak přípravek Evrysdi působí Přípravek Evrysdi působí tak, že přispívá k tvorbě většího množství proteinu SMN v organismu.

• Tím se snižuje úbytek motoneuronů, což může zlepšit fungování svalů u pacientů s SMA. U kojenců s SMA 1. typu může přípravek Evrysdi:

• prodloužit život,

• snížit potřebu ventilátoru (který v případě nutnosti pomáhá s dýcháním),

• pomoci, aby bylo možné krmit kojence ústy. U starších dětí, dospívajících a dospělých s SMA 2. a 3. typu může přípravek Evrysdi:

• zastavit zhoršování ovládání svalů,

• zlepšit ovládání svalů.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Evrysdi užívat

Neužívejte přípravek Evrysdi

• jestliže jste alergický(á) na risdiplam nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek Evrysdi užívat.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Evrysdi se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Léčba přípravkem Evrysdi může poškodit nenarozené dítě nebo ovlivnit mužskou plodnost. Další informace jsou uvedeny v odstavcích „Těhotenství“, „Antikoncepce“ a „Plodnost u mužů“. Další léčivé přípravky a přípravek Evrysdi Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste

• v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru zejména tehdy, jestliže užíváte nebo jste

• někdy užíval(a) kterýkoli z následujících přípravků:

• metformin – přípravek k léčbě diabetu (cukrovky) 2. typu

• přípravky k léčbě SMA Těhotenství

Před zahájením léčby tímto přípravkem Vám lékař provede těhotenský test. Přípravek Evrysdi totiž může nenarozené dítě poškodit.

• Neužívejte tento přípravek, pokud jste těhotná.

• Vyhněte se otěhotnění:

• během léčby přípravkem Evrysdi a

• po dobu jednoho měsíce po ukončení užívání přípravku Evrysdi. Pokud během léčby otěhotníte, okamžitě to sdělte lékaři. Spolu s lékařem rozhodnete, co je pro Vás a pro nenarozené dítě nejlepší.

Antikoncepce Pro ženy Musíte používat vysoce účinnou metodu antikoncepce:

• během užívání tohoto přípravku a
• po dobu jednoho měsíce po ukončení užívání tohoto přípravku. Proberte s lékařem vysoce účinné metody antikoncepce, které můžete Vy a Váš partner používat.

Pro muže Je-li Vaší partnerkou žena, která může mít děti, nesmí otěhotnět. Používejte prezervativ (kondom):

• během užívání tohoto přípravku a
• po dobu 4 měsíců po ukončení užívání tohoto přípravku. Proberte s lékařem vysoce účinné metody antikoncepce, které můžete Vy a Vaše partnerka používat. Kojení

Během užívání tohoto přípravku nekojte. Tento přípravek může přecházet do mateřského mléka a může Vaše dítě poškodit.

Proberte s lékařem, zda máte přestat kojit, nebo zda máte přestat užívat přípravek Evrysdi. Plodnost u mužů Přípravek Evrysdi může během léčby a po dobu až 4 měsíců od poslední dávky snižovat plodnost

• u mužů.

• Plánujete-li mít dítě, poraďte se s lékařem.

• Během léčby a po dobu 4 měsíců od poslední dávky tohoto přípravku nesmíte darovat sperma. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že by tento přípravek ovlivnil schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.

Přípravek Evrysdi obsahuje sodík

Přípravek Evrysdi obsahuje malé množství sodíku (soli) – obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku. To znamená, že je v podstatě „bez sodíku“ a mohou jej užívat pacienti s dietou s nízkým obsahem sodíku.

Přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok obsahuje 0,375 mg natrium-benzoátu

• v jednom ml roztoku. Natrium-benzoát může zesílit žloutenku (zežloutnutí kůže a očí) u novorozenců (do 4 týdnů věku). Přípravek Evrysdi obsahuje isomalt

Přípravek Evrysdi ve formě prášku pro perorální roztok obsahuje 2,97 mg isomaltu v jednom ml roztoku. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek Evrysdi užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jestliže dostanete přípravek Evrysdi prášek pro perorální roztok, máte tento přípravek dostat jako tekutinu v lahvičce. Přípravek Evrysdi je tekutina, kterou připravuje lékárník a která je v této příbalové informaci označována jako „perorální roztok“ nebo „přípravek“. Jestliže lahvička obsahuje prášek, přípravek nepoužívejte a obraťte se na lékárníka.

Přípravek Evrysdi je také k dispozici ve formě potahovaných tablet. Lékař Vám pomůže vybrat pro Vás vhodnou lékovou formu.

Jaká dávka přípravku Evrysdi se užívá Lékař zvolí správnou dávku přípravku Evrysdi na základě věku pacienta a jeho tělesné hmotnosti. Denní dávku musíte užívat podle pokynů lékaře.

• Bez porady s lékařem dávku neměňte. Kdy a jak se přípravek Evrysdi užívá

Balení obsahuje „Návod k použití“. Návod k použití ukazuje, jak se natahuje dávka do stříkačky pro perorální podání určené pro opakované použití, kterou jste dostal(a). Přípravek můžete užívat:

• ústy nebo
• výživovou sondou

„Návod k použití“ s pokyny o způsobu užívání nebo podávání přípravku Evrysdi si musíte pečlivě přečíst a dodržovat jej. Přípravek Evrysdi užívejte:

• jednou denně, vždy přibližně ve stejnou dobu – snadněji si tak zapamatujete, kdy máte přípravek užít,
• s jídlem nebo bez jídla,
• okamžitě po natažení do stříkačky pro perorální podání. Nepodáte-li jej během 5 minut, vytlačte jej z perorální stříkačky, zlikvidujte a natáhněte novou dávku.

Po užití přípravku se napijte vody. Nepřidávejte přípravek do mléka ani umělého mléka. Jestliže se Vám přípravek Evrysdi dostane na kůži, omyjte místo mýdlem a vodou. Jak dlouho se přípravek Evrysdi užívá

Lékař Vám sdělí, jak dlouho budete potřebovat přípravek Evrysdi užívat. Bez pokynu lékaře přípravek Evrysdi nevysazujte.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Evrysdi, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Evrysdi, než jste měl(a), okamžitě to oznamte lékaři nebo běžte do nemocnice.

• Vezměte si s sebou balení s přípravkem a tuto příbalovou informaci. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Evrysdi nebo jestliže jste po dávce zvracel(a) Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku:
• Jestliže od obvyklé doby užití přípravku Evrysdi uplynulo méně než 6 hodin - vezměte si zapomenutou dávku, jakmile si na ni vzpomenete.
• Jestliže od obvyklé doby užití přípravku Evrysdi uplynulo více než 6 hodin - zapomenutou dávku vynechte a vezměte si až následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže po užití přípravku Evrysdi zvracíte:

• Neberte si náhradní dávku. Místo toho si vezměte až následující dávku další den v obvyklou dobu.

Jestliže jste rozlil(a) přípravek Evrysdi

Jestliže jste tento přípravek rozlil(a), osušte potřísněný povrch suchým papírovým ubrouskem a pak povrch opláchněte mýdlem a vodou. Papírový ubrousek vyhoďte do odpadu a ruce si důkladně umyjte mýdlem a vodou.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob

• průjem
• vyrážka
• bolest hlavy
• horečka Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob
• pocit na zvracení
• vřídky v ústech
• infekce močového měchýře
• bolest kloubů Není známo: není známo, jak často se tyto případy stávají
• zánět malých krevních cév převážně v kůži (kožní vaskulitida). Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Evrysdi uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

• Uchovávejte perorální roztok v chladničce (2 °C až 8 °C). Pokud je potřeba, můžete uchovávat perorální roztok při pokojové teplotě (do 40 °C) po dobu, která nepřesáhne v součtu 120 hodin (5 dnů). Vraťte perorální roztok do chladničky, pokud již není potřeba uchovávat lahvičku při pokojové teplotě.

• Sledujte celkový čas mimo chladničku (do 40 °C). Jak je uvedeno výše, součet časových intervalů mimo chladničku nesmí přesáhnout 120 hodin.

• Perorální roztok je stabilní po dobu 64 dnů od přípravy lékárníkem, pokud je uchováván v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C. Lékárník vyznačí dobu použitelnosti na štítek lahvičky a na původní krabičku za „Zlikvidujte po“. Po uvedeném datu „Zlikvidujte po“ roztok nepoužívejte nebo přípravek zlikvidujte, pokud lahvička byla uchovávána při pokojové teplotě (do 40 °C) po dobu, která přesáhla v součtu 120 hodin (5 dnů).

• Přípravek zlikvidujte, pokud lahvička byla uchovávána po jakoukoli dobu při teplotě nad 40 °C.

• Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

• Uchovávejte lahvičku s přípravkem ve svislé poloze dobře uzavřenou uzávěrem.

• Přípravek Evrysdi natažený do stříkačky pro perorální podání okamžitě použijte. Neuchovávejte roztok přípravku Evrysdi ve stříkačce pro perorální podání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Evrysdi obsahuje

• Léčivou látkou v perorálním roztoku je risdiplam.
• Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 0,75 mg risdiplamu.
• Dalšími složkami jsou mannitol (E 421), isomalt (E 953), jahodové aroma [přírodní aroma/aromata, složené aroma/složená aromata, maltodextrin, modifikovaný škrob (E 1450)], kyselina vinná (E 334), natrium-benzoát (E 211), makrogol 6000 (E 1521), sukralóza, kyselina askorbová (E 300), dihydrát dinatrium-edetátu (viz bod 2 „Přípravek Evrysdi obsahuje sodík” a „Přípravek Evrysdi obsahuje isomalt”).

Jak přípravek Evrysdi vypadá a co obsahuje toto balení

• Přípravek Evrysdi prášek pro perorální roztok se dodává jako perorální roztok po přípravě lékárníkem.
• Roztok je zelenožlutý až žlutý perorální roztok s jahodovým aroma a objem roztoku je 80 ml.
• Jedna krabička obsahuje 1 lahvičku, 1 vtlačovací adaptér do lahvičky a jantarově hnědé stříkačky pro perorální podání se stupnicí pro opakované použití - dvě 1ml, dvě 6ml a jednu 12ml, které Vám pomohou natáhnout správnou dávku.

Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

България

Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα, Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333

Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

NÁVOD K POUŽITÍ – PODÁNÍ Evrysdi 0,75 mg/ml prášek pro perorální roztok risdiplam Před zahájením léčby přípravkem Evrysdi se pečlivě seznamte s Návodem k použití. Návod k použití ukazuje, jak se připravuje a podává přípravek Evrysdi stříkačkou pro perorální podání, gastrostomickou sondou nebo nasogastrickou sondou.

• Máte-li jakékoli otázky týkající se užívání přípravku Evrysdi, promluvte si se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Evrysdi máte dostat jako tekutinu v lahvičce. Lékárník přípravek Evrysdi připraví v podobě perorálního roztoku. Jestliže lahvička obsahuje prášek, přípravek nepoužívejte a obraťte se na lékárníka.

Důležité informace o přípravku Evrysdi

• K odměření denní dávky vždy používejte stříkačky pro perorální podání určené pro opakované použití obsažené v balení.
• Viz bod „Jak zvolit správnou stříkačku pro perorální podání pro dávku přípravku Evrysdi“.
• S případnými otázkami týkajícími se výběru správné stříkačky pro perorální podání z balení a odměřování denní dávky se obraťte na lékárníka.
• V případě ztráty nebo poškození stříkačky/stříkaček pro perorální podání se obraťte na lékaře nebo lékárníka. Poradí Vám, jak máte v užívání přípravku pokračovat.
• Pokud na lahvičce není nasazen adaptér do lahvičky, přípravek Evrysdi nepoužívejte a obraťte se na lékárníka.
• Perorální roztok může být uchováván při pokojové teplotě (do 40 °C) po dobu, která nepřesáhne v součtu 120 hodin (5 dnů). Sledujte celkový čas mimo chladničku (do 40 °C).
• Přípravek Evrysdi nepoužívejte po datu „Zlikvidujte po“ vyznačeném na štítku lahvičky nebo pokud jste Vy nebo Váš pečovatel uchovával(a) lahvičku při pokojové teplotě (do 40 °C) po dobu, která přesáhla v součtu 120 hodin (5 dnů). Není-li datum „Zlikvidujte po“ na štítku lahvičky vyznačeno, zeptejte se lékárníka.
• Přípravek zlikvidujte, pokud lahvička byla uchovávána po jakoukoli dobu při teplotě nad 40 °C.
• Nepřidávejte přípravek Evrysdi do mléka ani umělého mléka.
• Je-li lahvička nebo stříkačka pro perorální podání s přípravkem Evrysdi poškozena, přípravek nepoužívejte.
• Zabraňte potřísnění kůže přípravkem Evrysdi. Dojde-li k potřísnění kůže přípravkem Evrysdi, opláchněte zasaženou kůži mýdlem a vodou.
• Při rozlití přípravku Evrysdi osušte potřísněný povrch suchým papírovým ubrouskem a pak povrch opláchněte mýdlem a vodou. Papírový ubrousek vyhoďte do odpadu a ruce si důkladně umyjte mýdlem a vodou.
• Nezbývá-li v lahvičce dostatek přípravku Evrysdi pro dávku, lahvičku se zbytkem přípravku Evrysdi a použité stříkačky pro perorální podání zlikvidujte v souladu s místními požadavky; pro úplnou dávku použijte novou lahvičku s přípravkem Evrysdi. Nemíchejte přípravek Evrysdi z nové lahvičky s přípravkem Evrysdi ze staré lahvičky.

Jedna krabička přípravku Evrysdi obsahuje (viz obrázek A):

1. 1 lahvičku přípravku Evrysdi s adaptérem do lahvičky a uzávěrem
2. 1 stříkačku pro perorální podání o objemu 12 ml (v sáčku)
3. 2 stříkačky pro perorální podání o objemu 6 ml (v sáčcích)
4. 2 stříkačky pro perorální podání o objemu 1 ml (v sáčcích)
5. 1 návod k použití (není na obrázku)
6. 1 příbalová informace (není na obrázku)

Obrázek A

Jak přípravek Evrysdi uchovávat Podrobné informace naleznete v bodu 5 „Jak přípravek Evrysdi uchovávat“ příbalové informace.

• A) Natažení objemu dávky Jak zvolit správnou stříkačku pro perorální podání pro dávku přípravku Evrysdi

• Při denní dávce přípravku Evrysdi od 0,3 ml do 1 ml používejte stříkačku pro perorální podání o objemu 1 ml (žlutý štítek).

• Při denní dávce přípravku Evrysdi od 1 ml do 6 ml používejte stříkačku pro perorální podání o objemu 6 ml (šedý štítek).

• Při denní dávce přípravku Evrysdi větší než 6 ml používejte stříkačku pro perorální podání o objemu 12 ml (hnědý štítek).

Lékař nebo lékárník Vám poradí, jak máte Vaši denní dávku nebo denní dávku Vašeho dítěte zaokrouhlit na nejbližší značku na stříkačce pro perorální podání.

Jak natáhnout dávku přípravku Evrysdi

• Obrázek B

Krok A1

Zatlačte na uzávěr, otočte jej směrem doleva (proti směru hodinových ručiček) a sejměte jej (viz obrázek B). Uzávěr nevyhazujte.

• Obrázek C

Krok A2

Stlačením pístu stříkačky pro perorální podání až na doraz vytlačte ze stříkačky všechen vzduch (viz obrázek C).

• Obrázek D

Krok A3

Zasuňte hrot stříkačky pro perorální podání do adaptéru lahvičky. Lahvičku přitom držte ve vzpřímené poloze (viz obrázek D).

• Obrázek E

Krok A4

Hrot stříkačky pro perorální podání držte pevně v adaptéru lahvičky, a přitom lahvičku opatrně otočte dnem vzhůru (viz obrázek E).

• Obrázek F

Krok A5

Pomalým tahem pístu natáhněte do stříkačky pro perorální podání dávku přípravku Evrysdi. Horní plocha černého pístu musí být přesně na rysce měřítka s ml, která odpovídá denní dávce (viz obrázek F).

Píst po natažení správné dávky přidržujte, aby se ve stříkačce pro perorální podání nehýbal.

• Obrázek G

Krok A6 Píst neustále přidržujte, aby se ve stříkačce pro perorální podání nehýbal. Lahvičku i s nasazenou stříkačkou pro perorální podání obraťte zpět dnem dolů do vzpřímené polohy. Lahvičku postavte na rovný povrch. Jemně rovným směrem vytáhněte stříkačku pro perorální podání z adaptéru lahvičky (viz obrázek G).

• Obrázek H

Krok A7

Stříkačku pro perorální podání zvedněte hrotem nahoru. Zkontrolujte přípravek ve stříkačce pro perorální podání. Jestliže stříkačka pro perorální podání obsahuje velké vzduchové bublinky (viz obrázek H) nebo jestliže stříkačka pro perorální podání obsahuje chybnou dávku přípravku Evrysdi, pevně zasuňte hrot stříkačky pro perorální podání do adaptéru lahvičky. Stlačením pístu až na doraz vytlačte celý objem přípravku do lahvičky a znovu zopakujte kroky A4 až A7.

Přípravek Evrysdi musíte užít nebo podat okamžitě po natažení do stříkačky pro perorální podání.

Nepodáte-li jej během 5 minut, přípravek ze stříkačky pro perorální podání zlikvidujte a natáhněte novou dávku.

• Obrázek I

Krok A8

Nasaďte uzávěr zpět na lahvičku. Otáčejte uzávěrem doprava (po směru hodinových ručiček), až ho pevně dotáhnete (viz obrázek I). Nevyjímejte adaptér z lahvičky.

Při podání dávky přípravku Evrysdi ústy postupujte podle pokynů v bodu „B) Podání dávky přípravku Evrysdi ústy“.

Při podání dávky přípravku Evrysdi gastrostomickou sondou postupujte podle pokynů v bodu „C) Podání dávky přípravku Evrysdi gastrostomickou sondou (G sonda)“.

Při podání dávky přípravku Evrysdi nasogastrickou sondou postupujte podle pokynů v bodu „D) Podání dávky přípravku Evrysdi nasogastrickou sondou (NG sonda)“.

Stříkačky pro perorální podání přípravku Evrysdi jsou speciálně navrženy tak, aby se daly použít se systémem ENFit. Pokud máte výživovou sondu, kterou nelze použít se systémem ENFit, může být k připojení stříkačky pro perorální podání přípravku Evrysdi ke G sondě nebo k NG sondě zapotřebí použít konektor k připojení na systém ENFit.

• B) Podání dávky přípravku Evrysdi ústy Při podání dávky přípravku Evrysdi ústy je třeba sedět rovně.

• Obrázek J

Krok B1 Zaveďte stříkačku pro perorální podání do úst hrotem podél jedné z tváří. Pomalým stlačením pístu až na doraz vytlačte celou dávku přípravku Evrysdi (viz obrázek J).

Při vytlačení přípravku Evrysdi až dozadu do krku nebo příliš rychle může nastat dušení.

• Obrázek K

Krok B2

Zkontrolujte, zda ve stříkačce pro perorální podání nezbyl žádný přípravek (viz obrázek K).

• Obrázek L

Krok B3

Dávku přípravku Evrysdi ihned zapijte trochou vody (viz obrázek L).

Přejděte ke kroku E a stříkačku pro perorální podání vyčistěte.

• C) Podání dávky přípravku Evrysdi gastrostomickou sondou Při podávání přípravku Evrysdi gastrostomickou sondou nejprve požádejte lékaře nebo zdravotní sestru o ukázku kontroly gastrostomické sondy před podáním přípravku Evrysdi.

• Obrázek M

Krok C1

Zaveďte hrot stříkačky pro perorální podání do gastrostomické sondy. Pomalým stlačením pístu až na doraz vytlačte celou dávku přípravku Evrysdi (viz obrázek M).

• Obrázek N

Krok C2

Zkontrolujte, zda ve stříkačce pro perorální podání nezbyl žádný přípravek (viz obrázek N).

• Obrázek O

Krok C3

Ihned po podání dávky přípravku Evrysdi propláchněte gastrostomickou sondu 10-20 ml vody (viz obrázek O).

Přejděte ke kroku E a stříkačku pro perorální podání vyčistěte.

D) Podání dávky přípravku Evrysdi nasogastrickou sondou

Při podávání přípravku Evrysdi nasogastrickou sondou nejprve požádejte lékaře nebo zdravotní sestru o ukázku kontroly nasogastrické sondy před podáním přípravku Evrysdi.

• Obrázek P

Krok D1

Zaveďte hrot stříkačky pro perorální podání do nasogastrické sondy. Pomalým stlačením pístu až na doraz vytlačte celou dávku přípravku Evrysdi (viz obrázek P).

• Obrázek Q

Krok D2

Zkontrolujte, zda ve stříkačce pro perorální podání nezbyl žádný přípravek (viz obrázek Q).

• Obrázek R

Krok D3

Ihned po podání dávky přípravku Evrysdi propláchněte nasogastrickou sondu 10-20 ml vody (viz obrázek R).

Přejděte ke kroku E a stříkačku pro perorální podání vyčistěte.

E) Vyčištění stříkačky pro perorální podání po použití

• Obrázek S

Krok E1

Vyjměte píst ze stříkačky pro perorální podání.

Důkladně opláchněte válec stříkačky pro perorální podání čistou vodou (viz obrázek S).

• Obrázek T

Krok E2

Důkladně opláchněte píst čistou vodou (viz obrázek T).

• Obrázek U

Krok E3

Zkontrolujte, zda jsou válec a píst stříkačky pro perorální podání čisté.

Položte válec i píst stříkačky pro perorální podání na čistou plochu na bezpečném místě a nechte je uschnout (viz obrázek U).

Umyjte si ruce. Po uschnutí zasuňte píst do válce stříkačky pro perorální podání a stříkačku pro perorální podání uložte spolu s přípravkem.

NÁVOD K REKONSTITUCI Evrysdi 0,75 mg/ml prášek pro perorální roztok risdiplam

• Návod k rekonstituci (POUZE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY (NAPŘ. LÉKÁRNÍKY))

Jedna krabička přípravku Evrysdi obsahuje (viz obrázek A):

1. 1 uzávěr
2. 1 lahvičku přípravku Evrysdi
3. 1 stříkačku pro perorální podání o objemu 12 ml (v sáčku)
4. 2 stříkačky pro perorální podání o objemu 6 ml (v sáčcích)
5. 2 stříkačky pro perorální podání o objemu 1 ml (v sáčcích)
6. 1 vtlačovací adaptér do lahvičky
7. 1 příbalová informace (není na obrázku)
8. 1 návod k rekonstituci (není na obrázku)
9. 1 návod k použití (není na obrázku)

Obrázek A

Důležité informace o přípravku Evrysdi

• Zabraňte vdechnutí prášku přípravku Evrysdi.
• Pracujte v rukavicích.
• Po uplynutí doby použitelnosti prášek nepoužívejte. Doba použitelnosti prášku je uvedena na štítku lahvičky.
• Rekonstituovaný roztok nevydávejte, jestliže datum „Zlikvidujte po“ roztoku překračuje dobu použitelnosti původního prášku.
• Zabraňte potřísnění kůže přípravkem. Dojde-li k potřísnění kůže přípravkem, opláchněte zasaženou kůži mýdlem a vodou.
• Balení přípravku, které je poškozeno nebo není úplné, nepoužívejte.
• K rekonstituci přípravku použijte čištěnou vodu nebo vodu pro injekci.
• Ke stříkačkám pro perorální podání v krabičce nepřidávejte žádné další stříkačky pro perorální podání.

Jak přípravek Evrysdi uchovávat

• Uchovávejte prášek (přípravek před rekonstitucí) při pokojové teplotě (< 25 °C) a v krabičce s dobře uzavřenou lahvičkou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
• Uchovávejte roztok (přípravek po rekonstituci) v chladničce (2 °C až 8 °C) a v krabičce ve svislé poloze.
• Uchovávejte perorální roztok v původní lahvičce a lahvičku vždy uchovávejte ve svislé poloze dobře uzavřenou uzávěrem.

Rekonstituce

• Obrázek B

1. krok

Jemným poklepáním na dno lahvičky uvolněte prášek (viz obrázek B).

• Obrázek C

2. krok

Zatlačte na uzávěr, otočte jej směrem doleva (proti směru hodinových ručiček) (viz obrázek C) a sejměte jej. Uzávěr nevyhazujte.

• Obrázek D

3. krok

Opatrně vlijte do lahvičky s přípravkem 79 ml čištěné vody nebo vody pro injekci (viz obrázek D).

• Obrázek E

4. krok Jednou rukou přidržte lahvičku na stole. Druhou rukou zatlačte do hrdla lahvičky vtlačovací adaptér do lahvičky. Zkontrolujte, zda je adaptér zatlačený na doraz (viz obrázek E).

• Obrázek F

5. krok

Nasaďte uzávěr zpět na lahvičku. Otáčejte uzávěrem doprava (po směru hodinových ručiček), až ho dotáhnete.

Zkontrolujte, zda je uzávěr pevně dotažený, a pak lahvičku důkladně 15 sekund protřepávejte (viz obrázek F).

Počkejte 10 minut. Výsledný roztok musí být čirý.

Poté roztok znovu dalších 15 sekund důkladně protřepávejte.

• Obrázek G

6. krok Stanovte datum „Zlikvidujte po“ jako 64 dnů po rekonstituci. (Poznámka: den rekonstituce se počítá jako den 0. Např. při rekonstituci provedené 1. dubna je datum „Zlikvidujte po“ 4. června.) Zapište datum „Zlikvidujte po“ roztoku na štítek lahvičky (viz obrázek G) a na krabičku.

Vraťte lahvičku zpět do původní krabičky se stříkačkami pro perorální podání (v sáčcích), příbalovou informací a návodem k použití.

Uchovávejte krabičku v chladničce (2 °C – 8 °C).

Příbalová informace: informace pro pacienta Evrysdi 5 mg potahované tablety risdiplam

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám nebo Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
• Informace v této příbalové informaci jsou určeny Vám, Vaší pečující osobě nebo Vašemu

dítěti – v příbalové informaci však uvádíme jen „Vy“. Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Evrysdi a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Evrysdi užívat

3. Jak se přípravek Evrysdi užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Evrysdi uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Evrysdi a k čemu se používá

Přípravek Evrysdi obsahuje léčivou látku risdiplam. Ten patří do skupiny léků známých jako „modifikátory sestřihu pre-mRNA“.

Přípravek Evrysdi se používá k léčbě spinální svalové atrofie (SMA) u dospělých a dětí.

• SMA je genetické onemocnění, které je dědičné.
• Je způsobeno nedostatkem proteinu (bílkoviny) nazývaného „survival motor neuron“ (přežití motoneuronu, SMN) v organismu.

Pokud nemáte dostatek proteinu SMN, ztrácíte motorické neurony (motoneurony). Motoneurony jsou nervové buňky, které ovládají svaly.

• To vede ke svalové slabosti a úbytku svalové tkáně.
• Mohou se tak ztížit pohyby potřebné ke každodenním činnostem, jako jsou držení hlavy a krku, sed, plazení a chůze.
• Zároveň mohou být oslabeny svaly používané k dýchání a polykání. Jak přípravek Evrysdi působí Přípravek Evrysdi působí tak, že přispívá k tvorbě většího množství proteinu SMN v organismu.
• Tím se snižuje úbytek motoneuronů, což může zlepšit fungování svalů u pacientů s SMA. U kojenců s SMA 1. typu může přípravek Evrysdi:
• prodloužit život,
• snížit potřebu ventilátoru (který v případě nutnosti pomáhá s dýcháním),
• pomoci, aby bylo možné krmit kojence ústy.

U starších dětí, dospívajících a dospělých s SMA 2. a 3. typu může přípravek Evrysdi:

• zastavit zhoršování ovládání svalů,
• zlepšit ovládání svalů.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Evrysdi užívat

Neužívejte přípravek Evrysdi

• jestliže jste alergický(á) na risdiplam nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete přípravek Evrysdi užívat.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Evrysdi se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou. Léčba přípravkem Evrysdi může poškodit nenarozené dítě nebo ovlivnit mužskou plodnost. Další informace jsou uvedeny v odstavcích „Těhotenství“, „Antikoncepce“ a „Plodnost u mužů“. Další léčivé přípravky a přípravek Evrysdi

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru zejména tehdy, jestliže užíváte nebo jste

• někdy užíval(a) kterýkoli z následujících přípravků:

• metformin – přípravek k léčbě diabetu (cukrovky) 2. typu

• přípravky k léčbě SMA Těhotenství

Před zahájením léčby tímto přípravkem Vám lékař provede těhotenský test. Přípravek Evrysdi totiž může nenarozené dítě poškodit.

• Neužívejte tento přípravek, pokud jste těhotná.

• Vyhněte se otěhotnění:

• během léčby přípravkem Evrysdi a

• po dobu jednoho měsíce po ukončení užívání přípravku Evrysdi. Pokud během léčby otěhotníte, okamžitě to sdělte lékaři. Spolu s lékařem rozhodnete, co je pro Vás a pro nenarozené dítě nejlepší.

Antikoncepce Pro ženy Musíte používat vysoce účinnou metodu antikoncepce:

• během užívání tohoto přípravku a
• po dobu jednoho měsíce po ukončení užívání tohoto přípravku. Proberte s lékařem vysoce účinné metody antikoncepce, které můžete Vy a Váš partner používat.

Pro muže Je-li Vaší partnerkou žena, která může mít děti, nesmí otěhotnět. Používejte prezervativ (kondom):

• během užívání tohoto přípravku a
• po dobu 4 měsíců po ukončení užívání tohoto přípravku. Proberte s lékařem vysoce účinné metody antikoncepce, které můžete Vy a Vaše partnerka používat. Kojení

Během užívání tohoto přípravku nekojte. Tento přípravek může přecházet do mateřského mléka a může Vaše dítě poškodit.

Proberte s lékařem, zda máte přestat kojit, nebo zda máte přestat užívat přípravek Evrysdi. Plodnost u mužů Přípravek Evrysdi může během léčby a po dobu až 4 měsíců od poslední dávky snižovat plodnost

• u mužů.

• Plánujete-li mít dítě, poraďte se s lékařem.

• Během léčby a po dobu 4 měsíců od poslední dávky tohoto přípravku nesmíte darovat sperma. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Není pravděpodobné, že by tento přípravek ovlivnil schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje.

Přípravek Evrysdi obsahuje sodík

Přípravek Evrysdi obsahuje malé množství sodíku (soli) – obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku. To znamená, že je v podstatě „bez sodíku“ a mohou jej užívat pacienti s dietou s nízkým obsahem sodíku.

3. Jak se přípravek Evrysdi užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dostanete blistrová balení přípravku Evrysdi ve formě potahovaných tablet, které v této příbalové informaci označujeme jako „tablety“. Tento přípravek je také k dispozici ve formě perorálního roztoku. Lékař Vám pomůže vybrat pro Vás vhodnou lékovou formu.

Jaká dávka přípravku Evrysdi se užívá Jestliže dostanete přípravek Evrysdi potahované tablety, dávka je 5 mg (jedna tableta) jednou denně. Denní dávku musíte užívat podle pokynů lékaře.

• Bez porady s lékařem dávku neměňte.Kdy a jak se přípravek Evrysdi užívá

Přečtěte si „Návod k použití“ na konci této příbalové informace. Návod pečlivě dodržujte. Přesně popisuje, jak přípravek Evrysdi připravit a užívat jako směs připravenou z tablety.

Přípravek Evrysdi užívejte:

• jednou denně, vždy přibližně ve stejnou dobu – snadněji si tak zapamatujete, kdy máte přípravek užít,
• s jídlem nebo bez jídla.

Existují dva způsoby, jak Vám může lékař doporučit užívat přípravek Evrysdi ve formě potahovaných tablet:

• Užívejte přípravek Evrysdi ústy. Tablety polykejte v celku a zapíjejte je vodou.

• Tablety se nesmí lámat, drtit ani žvýkat. Nebo

• Přípravek Evrysdi užívejte ústy po jeho rozpuštění v malém množství vody o pokojové teplotě.

• Přípravek Evrysdi nemíchejte s žádnými jinými tekutinami než s vodou.
• Po smísení tablety přípravku Evrysdi s vodou přípravek ihned užijte. Jestliže jej neužijete do 10 minut od přidání vody, směs zlikvidujte a připravte novou dávku.
• Nevystavujte směs připravenou z tablety přípravku Evrysdi slunečnímu záření.
• Zabraňte kontaktu směsi připravené z tablety přípravku Evrysdi s kůží nebo očima. Jestliže se Vám přípravek Evrysdi dostane na kůži, omyjte místo mýdlem a vodou. Jestliže se Vám přípravek Evrysdi dostane do očí, vypláchněte si oči vodou.
• Nepodávejte směs připravenou z tablety výživovou sondou.

Jak dlouho se přípravek Evrysdi užívá

Lékař Vám sdělí, jak dlouho budete potřebovat přípravek Evrysdi užívat. Bez pokynu lékaře přípravek Evrysdi nevysazujte.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Evrysdi, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více přípravku Evrysdi, než jste měl(a), okamžitě to oznamte lékaři nebo běžte do nemocnice.

• Vezměte si s sebou balení s přípravkem a tuto příbalovou informaci. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Evrysdi nebo jestliže jste po dávce zvracel(a) Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku:
• Jestliže od obvyklé doby užití přípravku Evrysdi uplynulo méně než 6 hodin – vezměte si zapomenutou dávku, jakmile si na ni vzpomenete.
• Jestliže od obvyklé doby užití přípravku Evrysdi uplynulo více než 6 hodin – zapomenutou dávku vynechte a vezměte si až následující dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže po užití přípravku Evrysdi zvracíte:

• Neberte si náhradní dávku. Místo toho si vezměte až následující dávku další den v obvyklou dobu.

Jestliže jste rozlil(a) přípravek Evrysdi

Jestliže jste směs připravenou z tablety přípravku Evrysdi rozlil(a), osušte potřísněný povrch suchým papírovým ubrouskem a pak povrch opláchněte mýdlem a vodou. Papírový ubrousek vyhoďte do odpadu a ruce si důkladně umyjte mýdlem a vodou.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob

• průjem
• vyrážka
• bolest hlavy
• horečka Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob
• pocit na zvracení
• vřídky v ústech
• infekce močového měchýře
• bolest kloubů Není známo: není známo, jak často se tyto případy stávají
• zánět malých krevních cév převážně v kůži (kožní vaskulitida). Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Evrysdi uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
• Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP”. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Evrysdi obsahuje

• Léčivou látkou v potahované tabletě je risdiplam.
• Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg risdiplamu.
• Dalšími složkami jsou kyselina vinná (E 334), mannitol (E 421), mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551), krospovidon, jahodové aroma [přírodní aroma/aromata, složené aroma/složená aromata, maltodextrin, modifikovaný škrob (E 1450)] a natrium-stearyl-fumarát, polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350 (E 1521), mastek (E 553b) a žlutý oxid železitý (E 172).

Jak přípravek Evrysdi vypadá a co obsahuje toto balení

• Tablety přípravku Evrysdi jsou světle žluté kulaté a zaoblené potahované tablety s vyraženým označením „EVR“ na jedné straně.

• Přípravek Evrysdi se dodává v baleních obsahujících 28 x 1 potahovanou tabletu. Jedno balení obsahuje 4 hliníkové perforované jednodávkové blistry, jeden blistr obsahuje 7 tablet.

• Blistr je označen zkrácenými názvy dnů jako připomínka k užití denní dávky:

Po Út St Čt Pá So Ne Držitel rozhodnutí o registraci Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Výrobce Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien, Luxembourg/Luxemburg N.V. Roche S.A. België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България

Рош България ЕООД Тел: +359 2 474 5444

Česká republika Roche s.r.o. Tel: +420 - 2 20382111

Danmark Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: +372 - 6 177 380

Ελλάδα, Κύπρος Roche (Hellas) A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 210 61 66 100

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 1 279 4500

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o. Tel: +385 1 4722 333

Ireland, Malta Roche Products (Ireland) Ltd. Ireland/L-Irlanda Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

• Návod k použití – podání Evrysdi potahované tablety

Tento návod k použití obsahuje informace o přípravě a užívání přípravku Evrysdi.

• Informace v tomto návodu k použití se týkají užívání nebo podávání tohoto přípravku – zde však pouze uvádíme „užívání“.

Než začnete

Před prvním užitím přípravku Evrysdi ve formě potahovaných tablet a pokaždé, když dostanete další balení, si přečtěte tento návod k použití. Mohou se zde objevit nové informace.

Potahované tablety přípravku Evrysdi se mohou polykat v celku nebo je lze užívat rozpuštěné v malém množství vody o pokojové teplotě. Užívají se perorálně (ústy).

Přípravek Evrysdi ve formě potahovaných tablet nepodávejte výživovou sondou. Důležité informace

• Lékař, lékárník nebo zdravotní sestra Vám ukážou, jak se tablety přípravku Evrysdi připravují a jak se užívají. Vždy užívejte tablety přípravku Evrysdi přesně podle pokynů zdravotnického pracovníka.
• Neužívejte ani nepodávejte tento přípravek, dokud Vám zdravotnický pracovník neukáže, jak přípravek Evrysdi správně připravit a užívat.
• Před a po přípravě nebo užití přípravku Evrysdi si umyjte ruce.
• Před použitím zkontrolujte datum doby použitelnosti a zkontrolujte, zda přípravek není poškozený. Nepoužívejte přípravek, jestliže doba použitelnosti již uplynula, nebo pokud je poškozený.
• Dávejte pozor, aby se Vám směs připravená z tablety přípravku Evrysdi nedostala na kůži nebo do očí. Jestliže se Vám směs připravená z tablety přípravku Evrysdi dostane na kůži, omyjte místo mýdlem a vodou. Jestliže se Vám směs připravená z tablety dostane do očí, vypláchněte si oči vodou.
• Nevystavujte směs připravenou z tablety přípravku Evrysdi slunečnímu záření.
• Jestliže rozlijete směs připravenou z tablety přípravku Evrysdi, osušte potřísněný povrch suchým papírovým ubrouskem a pak povrch opláchněte mýdlem a vodou. Papírový ubrousek vyhoďte do odpadu a ruce si důkladně umyjte mýdlem a vodou.

Jak užívat tablety přípravku Evrysdi

• Jestliže užíváte tablety přípravku Evrysdi, je denní dávka 1 tableta.
• Tabletu užívejte v celku a zapijte ji vodou nebo ji užívejte jako tekutinu vzniklou smícháním 1 tablety s nejméně 1 čajovou lžičkou (5 ml) vody o pokojové teplotě.
• Tablety se nesmí žvýkat, lámat ani drtit.
• Přípravek Evrysdi nemíchejte s žádnými jinými tekutinami než s vodou.
• Neužívejte směs připravenou z tablety přípravku Evrysdi, jestliže od přidání vody k tabletě uplynulo více než 10 minut. Směs zlikvidujte podle místních požadavků a připravte novou dávku.
• Neužívejte náhradní dávku, jestliže jste kdykoli po užití přípravku Evrysdi zvracel(a).

Možnost A: Spolkněte tabletu přípravku Evrysdi v celku

Možnost B: Užijte tabletu přípravku Evrysdi smíchanou s vodouCo je potřeba pro smíchání přípravku Evrysdi s vodou:

• ● 1 tableta přípravku Evrysdi
• ● malý, čistý prázdný kelímek
• ● nejméně 1 čajová lžička (5 ml) vody o pokojové teplotě ke smíchání
• ● nejméně 1 polévková lžíce (15 ml) vody k vypláchnutí kelímku