FINTEPLA

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Fintepla 2,2 mg/ml perorální roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml obsahuje 2,2 mg fenfluraminu (ve formě 2,5 mg fenfluramin-hydrochloridu). Pomocné látky se známým účinkem

Glukóza (kukuřice): 0,627 mg/ml Sodná sůl ethylparabenu (E 215): 0,23 mg/ml Sodná sůl methylparabenu (E 219): 2,3 mg/ml Oxid siřičitý (E 220): 0,000009 mg/ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Perorální roztok. Čirá, bezbarvá, lehce viskózní tekutina s pH 5.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Fintepla je indikován k léčbě epileptických záchvatů spojených se syndromem Dravetové a Lennoxovým-Gastautovým syndromem jako přídatná terapie k dalším antiepileptikům u pacientů ve věku od 2 let.

4.2 Dávkování a způsob podáníPodávání přípravku Fintepla má zahájit a dohlížet na něj lékař se zkušenostmi v léčbě epilepsie.

Přípravek Fintepla je předepisován a vydáván v souladu s programem kontrolovaného přístupu k přípravku Fintepla (viz bod 4.4).

Dávkování Děti ve věku od 2 let a dospělí

• Tabulka 1: Doporučené dávkování pro syndrom Dravetové (DS) a Lennoxův-Gastautův syndrom (LGS)

• • U pacientů, kteří neužívají souběžně stiripentol a jejichž stav vyžaduje rychlejší titraci, lze dávku zvyšovat každé 4 dny.

• U pacientů se syndromem Dravetové může být na základě klinické odpovědi dávkování podle potřeby zvýšeno až na maximální doporučenou dávku.

• ** U pacientů s Lennoxovým-Gastautovým syndromem je třeba dávkování zvyšovat podle tolerance až na doporučenou udržovací dávku (tj. 14. den).

Pro výpočet objemu dávky až do maximální doporučené dávky je nutné použít vzorec:

Vypočítanou dávku vždy zaokrouhlete nahoru nebo dolů na nejbližší dílek na stupnici podle standardních pravidel zaokrouhlování. Například u pacienta, který potřebuje dávku 2,15 ml, je třeba podaný objem zaokrouhlit nahoru na 2,2 ml, protože 3ml stříkačka může podat pouze 2,1 ml nebo 2,2 ml. Stejně tak objem 1,13 ml je třeba zaokrouhlit dolů na podaný objem 1,1 ml. U pacienta, který potřebuje dávku 3,15 ml, je třeba podaný objem zaokrouhlit nahoru na 3,2 ml, protože 6ml stříkačka může podat pouze 3,0 ml nebo 3,2 ml. Stejně tak objem 4,25 ml je třeba zaokrouhlit dolů na podaný objem 4,2 ml.

Jestliže je vypočítaná dávka 3 ml nebo nižší, použije se 3ml stříkačka se zeleným potiskem (se stupnicí po 0,1 ml). Jestliže je vypočítaná dávka vyšší než 3 ml, použije se 6ml stříkačka s fialovým potiskem (se stupnicí po 0,2 ml).

Níže uvedená tabulka slouží pouze jako kontrola vypočteného objemu dávky. Tabulka 2 nenahrazuje nutnost vypočítat specifický objem dávky.

• Tabulka 2: Rozsah objemů dávky v ml pro kontrolu výpočtu

• • Bez souběžného stiripentolu: Maximální dávka 13 mg dvakrát denně odpovídá 6 ml dvakrát denně.
• ** Se souběžným stiripentolem: Maximální dávka 8,6 mg dvakrát denně odpovídá 4 ml dvakrát denně.

Ukončení léčby

Při ukončování léčby se má dávka snižovat postupně. Pokud je to možné, je třeba se vyvarovat náhlého ukončení léčby, aby se minimalizovalo riziko zvýšené frekvence záchvatů a status epilepticus. Poslední echokardiogram má být proveden 3–6 měsíců po poslední dávce fenfluraminu.

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin Při podávání přípravku Fintepla pacientům s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin se obecně nedoporučuje žádná úprava dávky, avšak je možné zvážit pomalejší titraci. Pokud jsou hlášeny nežádoucí účinky, může být zapotřebí snížení dávky (viz bod 5.2). Přípravek Fintepla nebyl hodnocen u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin. Není známo, zda je fenfluramin nebo jeho aktivní metabolit, norfenfluramin, dialyzovatelný. Nejsou k dispozici žádné specifické klinické údaje o použití přípravku Fintepla se stiripentolem

• u pacientů s poruchou funkce ledvin. Přípravek Fintepla se proto nedoporučuje používat u pacientů s poruchou funkce ledvin léčených stiripentolem.

Porucha funkce jater Obecně se nedoporučuje žádná úprava dávky, pokud je přípravek Fintepla podáván bez souběžného podávání stiripentolu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (třída A a B podle Childa a Pugha).

• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa a Pugha), kterým není souběžně podáván stiripentol, je maximální dávka 0,2 mg/kg dvakrát denně a maximální denní dávka je 17 mg.

Jsou k dispozici omezené klinické údaje o použití přípravku Fintepla se stiripentolem u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

• U pacientů s poruchou funkce jater je možné zvážit pomalejší titraci. Jsou-li hlášeny nežádoucí účinky, může být potřebné snížení dávky (viz bod 5.2).

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití přípravku Fintepla se stiripentolem u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater. Přípravek Fintepla se proto nedoporučuje používat

• u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater léčených stiripentolem.

Starší pacienti Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání přípravku Fintepla starším pacientům.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Fintepla u dětí mladších 2 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Fintepla se podává perorálně. Přípravek Fintepla lze užívat s jídlem nebo bez něj. Přípravek Fintepla je kompatibilní s komerčně dostupnými žaludečními a nazogastrickými sondami (viz bod 6.6). Přípravek Fintepla obsahuje velmi omezené množství stravitelných sacharidů a je kompatibilní s ketogenní dietou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Onemocnění aortální nebo mitrální srdeční chlopně. Plicní arteriální hypertenze. Období 14 dnů od podání inhibitorů monoaminoxidázy kvůli zvýšenému riziku serotoninového syndromu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíOnemocnění aortální nebo mitrální srdeční chlopně a plicní arteriální hypertenze

Vzhledem k hlášeným případům onemocnění srdečních chlopní a plicní arteriální hypertenze, které mohly být způsobeny fenfluraminem ve vyšších dávkách podávaným k léčbě obezity u dospělých, se musí provádět monitorování srdce pomocí echokardiografie. Z kontrolovaných klinických studií fenfluraminu k léčbě syndromu Dravetové a Lennoxova-Gastautova syndromu byli pacienti s onemocněním srdeční chlopně nebo plicní arteriální hypertenzí vyřazeni. V průběhu těchto studií nebyla pozorována ani plicní arteriální hypertenze ani onemocnění srdečních chlopní. Nicméně, údaje z postmarketingového sledování ukazují, že k nim může rovněž dojít při dávkách používaných k léčbě syndromu Dravetové a Lennoxova-Gastautova syndromu (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby musí pacienti absolvovat echokardiografické vyšetření, aby se stanovil výchozí stav před zahájením léčby (viz bod 4.3) a vyloučilo jakékoli preexistující onemocnění srdečních chlopní nebo plicní hypertenze.

Echokardiografické monitorování se má provádět každých 6 měsíců během prvních 2 let léčby a poté jednou za rok. Po ukončení léčby z jakýchkoli důvodů má být provedeno poslední echokardiografické vyšetření 3–6 měsíců po poslední dávce fenfluraminu.

Jestliže echokardiogram ukáže patologické změny na chlopních, má se zvážit kontrolní echokardiogram v časnějším časovém rámci za účelem vyhodnocení, zda tato abnormalita přetrvává. Pokud jsou na echokardiogramu pozorovány patologické abnormality, doporučuje se vyhodnotit poměr přínosů a rizik pokračování v léčbě fenfluraminem s předepisujícím lékařem, pečovatelem a kardiologem.

Jestliže se léčba z důvodu onemocnění aortální nebo mitrální srdeční chlopně ukončí, má se zajistit náležité monitorování a následné sledování v souladu s místními pokyny pro léčbu onemocnění aortální nebo mitrální srdeční chlopně.

Jestliže nález na echokardiogramu naznačuje plicní arteriální hypertenzi, má se provést opětovný echokardiogram co možná nejdříve a do 3 měsíců k potvrzení tohoto nálezu. Jestliže je nález na echokardiogramu potvrzen jako naznačující zvýšenou pravděpodobnost plicní arteriální hypertenze definovanou jako „střední pravděpodobnost“ dle pokynů Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC) a Evropské respirační společnosti (European Respiratory

Society, ERS), má tato skutečnost vést k vyhodnocení poměru přínosů a rizik pokračování v léčbě přípravkem Fintepla předepisujícím lékařem, pečovatelem a kardiologem. Jestliže nález na echokardiogramu po potvrzení naznačuje vysokou pravděpodobnost plicní arteriální hypertenze, jak je definována pokyny ESC a ERS, doporučuje se ukončit léčbu fenfluraminem.

Snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti Fenfluramin může způsobit sníženou chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Jestliže je fenfluramin kombinován s dalšími antiepileptiky, například stiripentolem, může dojít k aditivnímu účinku na sníženou chuť k jídlu. Zdá se, že snížení tělesné hmotnosti závisí na dávce. U většiny jedinců v průběhu času při pokračování léčby došlo opět ke zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost pacienta je třeba sledovat. Před zahájením léčby fenfluraminem u pacientů s mentální anorexií nebo mentální bulimií v anamnéze je nutné provést vyhodnocení poměru přínosů a rizik. Program kontrolovaného přístupu k přípravku Fintepla Byl vytvořen program kontrolovaného přístupu za účelem 1) zabránění použití mimo indikaci ke kontrole tělesné hmotnosti u obézních pacientů a 2) potvrzení, že předepisující lékaři byli informováni

• o nutnosti pravidelného monitorování srdce u pacientů užívajících přípravek Fintepla. Somnolence Fenfluramin může způsobit somnolenci.

Další látky tlumící centrální nervový systém, včetně alkoholu, mohou možnou somnolenci způsobenou fenfluraminem ještě zvýraznit (viz body 4.5 a 4.7).

Sebevražedné chování a myšlenky

• U některých pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických hodnocení antiepileptik, která nezahrnovala fenfluramin, ukázala malé zvýšení rizika sebevražedného chování a představ. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika při podávání fenfluraminu. Pacienty a jejich pečovatele je nutné poučit o tom, že v případě jakýchkoliv známek sebevražedného chování či myšlení je třeba vyhledat lékařskou pomoc. Serotoninový syndrom

Stejně jako u jiných serotonergních léčivých přípravků se může při léčbě fenfluraminem objevit serotoninový syndrom, potenciálně život ohrožující stav, zejména při souběžném užívání dalších serotonergních léčivých přípravků (včetně SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv nebo triptanů); léčivých přípravků, které narušují metabolismus serotoninu, jako jsou IMAO; nebo antipsychotik, která mohou ovlivnit serotonergní neurotransmiterové systémy (viz body 4.3 a 4.5).

Příznaky serotoninového syndromu zahrnují změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardie, labilní krevní tlak, hypertermie), neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexie, porucha koordinace) a/nebo gastrointestinální příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem).

Pokud je souběžná léčba fenfluraminem a dalšími serotonergními léčivými přípravky, které mohou

• ovlivnit serotonergní systémy, klinicky opodstatněná, doporučuje se pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky. Při podezření na serotoninový syndrom je třeba zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Fintepla a/nebo jinými serotonergními léčivými přípravky.

Zvýšená frekvence záchvatů Při léčbě fenfluraminem může dojít ke klinicky významnému zvýšení frekvence záchvatů, které může vyžadovat úpravu dávky fenfluraminu a/nebo souběžně podávaných antiepileptik nebo ukončení léčby fenfluraminem, pokud je poměr přínosů a rizik nepříznivý. Cyproheptadin Cyproheptadin je silný antagonista serotoninových receptorů, a proto může snížit účinnost fenfluraminu. Jestliže se k léčbě fenfluraminem přidá cyproheptadin, je nutné pacienty sledovat z hlediska možného zhoršení záchvatů. Jestliže je léčba fenfluraminem zahájena u pacienta užívajícího cyproheptadin, může být účinnost fenfluraminu snížena. Glaukom Fenfluramin může způsobit mydriázu a může urychlit rozvoj glaukomu s uzavřeným úhlem.

• U pacientů s akutním snížením zrakové ostrosti ukončete léčbu. Zvažte ukončení léčby, jestliže se objeví bolest oka a není možné zjistit jiný důvod. Účinek induktorů CYP1A2 a CYP2B6

Souběžné podávání se silnými induktory CYP1A2 nebo CYP2B6 sníží plazmatické koncentrace fenfluraminu, což může snížit účinnost fenfluraminu (viz bod 4.5). Pokud je nutné souběžné podávání silného induktoru CYP1A2 nebo CYP2B6 s fenfluraminem, je třeba sledovat pacienta, zda není snížena účinnost, a je možné zvážit zvýšení dávky fenfluraminu za předpokladu, že nepřekročí dvojnásobek maximální denní dávky (52 mg/den) (viz bod 4.2). Pokud je během udržovací léčby fenfluraminem vysazen silný induktor CYP1A2 nebo CYP2B6, zvažte postupné snižování dávky fenfluraminu na dávku podávanou před nasazením induktoru (viz bod 4.2).

Účinek inhibitorů CYP1A2 nebo CYP2D6 Zahájení souběžné léčby silným inhibitorem CYP1A2 nebo CYP2D6 může mít za následek zvýšenou expozici, a je proto nutno sledovat výskyt nežádoucích účinků; u některých pacientů může být zapotřebí snížit dávku. Souběžné podání jedné dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu s fluvoxaminem (silným inhibitorem CYP1A2) v ustáleném stavu (50 mg jednou denně) zdravým dobrovolníkům zvýšilo AUC0-t fenfluraminu 2,1násobně a Cmax 1,2násobně a snížilo AUC0-t norfenfluraminu 1,3násobně a Cmax 1,4násobně ve srovnání s fenfluraminem podávaným samostatně. Souběžné podání jedné dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu s paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6)

• v ustáleném stavu (30 mg jednou denně) zdravým dobrovolníkům zvýšilo AUC0-t fenfluraminu 1,8násobně a Cmax 1,1násobně a snížilo AUC0-t norfenfluraminu 1,2násobně a Cmax 1,3násobně, ve srovnání s fenfluraminem podávaným samostatně. Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje sodnou sůl ethylparabenu (E 215) a sodnou sůl methylparabenu (E 219), které mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

Rovněž obsahuje oxid siřičitý (E 220), který může vzácně způsobovat těžké alergické reakce a bronchospasmus.

Pacienti se vzácnou malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v maximální denní dávce 12 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Tento léčivý přípravek obsahuje glukózu, která může být škodlivá pro zuby.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce

Farmakodynamické interakce s jinými látkami tlumícími centrální nervový systém zvyšují riziko zhoršeného útlumu centrálního nervového systému. Příklady takových tlumících látek jsou jiné serotonergní léčivé přípravky (včetně SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv nebo triptanů); léčivé přípravky, které narušují metabolismus serotoninu, jako jsou IMAO; nebo antipsychotika, která mohou ovlivnit serotonergní neurotransmiterové systémy (viz body 4.3 a 4.4).

Farmakokinetické interakce Klinické studie Účinek stiripentolu plus klobazamu a/nebo valproátu v ustáleném stavu na fenfluramin

• V ustáleném stavu ve studiích fáze III vedlo souběžné podávání 0,2 mg/kg dvakrát denně (0,4 mg/kg/den), maximálně 17 mg/den, fenfluraminu spolu se standardním režimem antiepileptik stiripentolu plus klobazamu a/nebo valproátu ke 130% zvýšení AUC0-24 fenfluraminu a 60% snížení AUC0-24 norfenfluraminu v porovnání s dávkou 0,35 mg/kg dvakrát denně (0,7 mg/kg/den), maximálně 26 mg/den, fenfluraminu bez stiripentolu (viz bod 4.2).

Účinek kanabidiolu v ustáleném stavu na fenfluramin Souběžné podání jednorázové dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu s opakovanými dávkami kanabidiolu zvýšilo AUC0-INF fenfluraminu o 59 % a Cmax o 10 % a snížilo AUC0-INF norfenfluraminu o 22 % a Cmax o 33 % v porovnání s fenfluraminem podávaným samostatně. Souběžné podání jednorázové dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu s opakovanými dávkami kanabidiolu neovlivnilo farmakokinetiku kanabidiolu v porovnání s kanabidiolem podávaným samostatně. Když se fenfluramin podává souběžně s kanabidiolem, není nutná žádná úprava dávky.

Účinek rifampicinu (silného induktoru CYP3A a 2C19 a středně silného induktoru CYP1A2, 2B6, 2C8 a 2C9) nebo silného induktoru CYP1A2 nebo CYP2B6 Rifampicin indukuje řadu enzymů CYP, které metabolizují fenfluramin a norfenfluramin. Souběžné podání jedné dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu s rifampicinem v ustáleném stavu (600 mg jednou denně) u zdravých dobrovolníků snížilo AUC0-t fenfluraminu o 58 % a Cmax o 40 %, a snížilo AUC0-t norfenfluraminu o 50 % a zvýšilo Cmax norfenfluraminu o 13 % ve srovnání s fenfluraminem podávaným samostatně. Při souběžném podávání s rifampicinem nebo silným induktorem CYP1A2 nebo CYP2B6 může být nutné zvýšit dávku fenfluraminu (viz bod 4.4).

Účinek inhibitorů CYP1A2 nebo CYP2D6 Souběžné podání jedné dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu s fluvoxaminem (silným inhibitorem CYP1A2) v ustáleném stavu (50 mg jednou denně) u zdravých dobrovolníků zvýšilo AUC0-t fenfluraminu 2,1násobně a Cmax 1,2násobně a snížilo AUC0-t norfenfluraminu 1,3násobně a Cmax 1,4násobně ve srovnání s fenfluraminem podávaným samostatně.

Souběžné podání jedné dávky fenfluraminu 0,35 mg/kg s paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6)

• v ustáleném stavu (30 mg jednou denně) u zdravých dobrovolníků zvýšilo AUC0-t fenfluraminu 1,8násobně a Cmax 1,1násobně a snížilo AUC0-t norfenfluraminu 1,2násobně a Cmax 1,3násobně ve srovnání s fenfluraminem podávaným samostatně. Studie in vitro

Účinky fenfluraminu na jiné léčivé přípravky Souběžné podání jednorázové dávky 0,7 mg/kg fenfluraminu s jednorázovou dávkou kombinace stiripentolu, klobazamu a kyseliny valproové neovlivnilo farmakokinetiku stiripentolu ani

farmakokinetiku klobazamu či jeho N-desmethyl-metabolitu norklobazamu, ani farmakokinetiku kyseliny valproové v porovnání s podáním samotné kombinace stritipentolu, klobazamu a kyseliny valproové.

Účinek fenfluraminu na substráty CYP2D6 Studie in vitro naznačují, že fenfluramin může inhibovat CYP2D6. Bylo hlášeno, že koncentrace desipraminu v ustáleném stavu narůstají přibližně 2násobně při souběžném podávání fenfluraminu. Souběžné podávání fenfluraminu se substráty CYP2D6 může zvýšit jejich plazmatické koncentrace.

Účinek fenfluraminu na substráty CYP2B6 a CYP3A4 Studie in vitro naznačují, že fenfluramin může indukovat CYP2B6 a může indukovat střevní CYP3A4. Souběžné podávání fenfluraminu se substráty CYP2B6 nebo CYP3A4 může snížit jejich plazmatické koncentrace.

Účinek fenfluraminu na substráty MATE1

Studie in vitro naznačují, že norfenfluramin (hlavní a farmakologicky aktivní metabolit) může inhibovat MATE1 v klinicky relevantních koncentracích. Souběžné podávání fenfluraminu se substráty MATE1 může zvýšit jejich plazmatické koncentrace.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o podávání fenfluraminu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství).

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3) v nepřítomnosti toxicity pro samce či samici.

Podávání přípravku Fintepla v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se fenfluramin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování fenfluraminu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Fintepla. Fertilita Nebyly zaznamenány žádné účinky fenfluraminu na fertilitu u člověka při klinických dávkách až 104 mg/den. Nicméně studie na zvířatech naznačují, že fenfluramin může potenciálně ovlivnit fertilitu samic (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Fintepla má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může způsobit somnolenci a únavu. Pacienti mají být poučeni, že nemají řídit a obsluhovat stroje, dokud nezískají dostatek zkušeností k odhadnutí, zda přípravek nepříznivě ovlivňuje jejich schopnosti (viz bod 4.8).

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou snížená chuť k jídlu (31,9 %), únava (17,6 %), průjem (16,7 %) a somnolence (15 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

• V tabulkách níže jsou podle tříd orgánových systémů a frekvence uvedeny nežádoucí účinky hlášené

• u fenfluraminu v placebem kontrolovaných klinických studiích a z postmarketingového sledování. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) nebo nejsou známy (z dostupných údajů je nelze určit).

Tabulka 3: Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků Snížená chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti Fenfluramin může způsobit sníženou chuť k jídlu a pokles tělesné hmotnosti. V kontrolovaných klinických hodnoceních dětí a mladých dospělých se syndromem Dravetové mělo 34,7 % pacientů léčených fenfluraminem sníženou chuť k jídlu jako nežádoucí účinek, v porovnání s 7,6 % pacientů na placebu, a přibližně 7,4 % pacientů léčených fenfluraminem mělo pokles tělesné hmotnosti

• v porovnání s 0,8 % pacientů na placebu. V kontrolovaných klinických hodnoceních dětí a dospělých s Lennoxovým-Gastautovým syndromem mělo 28,8 % pacientů léčených fenfluraminem sníženou chuť k jídlu jako nežádoucí účinek, v porovnání s 15,3 % pacientů užívajících placebo, a přibližně 8,1 % pacientů léčených fenfluraminem mělo pokles tělesné hmotnosti v porovnání s 3,1 % pacientů užívajících placebo. Snížení chuti k jídlu a tělesné hmotnosti se zdálo být závislé na dávce. U většiny subjektů se v průběhu času při pokračování léčby fenfluraminem tělesná hmotnost znovu zvýšila.

Status epilepticus a epileptické záchvaty (epilepsie, série záchvatů, změna záchvatu)

• V klinických hodnoceních fáze III zaměřených na syndrom Dravetové byla pozorovaná frekvence status epilepticus 1,5 % ve skupině s placebem a 5,1 % v kombinované skupině s fenfluraminem.

• V klinických hodnoceních fáze III zaměřených na LGS byla pozorovaná frekvence status epilepticus 1,0 % ve skupině s placebem a 1,5 % ve skupině s fenfluraminem. V klinických hodnoceních fáze III zaměřených na syndrom Dravetové a klinických hodnoceních fáze III zaměřených na LGS nedošlo k žádnému ukončení léčby kvůli status epilepticus.

V kontrolovaných klinických hodnoceních pacientů se syndromem Dravetové byly epileptické záchvaty hlášeny méně často u pacientů léčených fenfluraminem (6,9 %) než u pacientů užívajících placebo (10,6 %). Epileptické záchvaty hodnocené jako související s hodnoceným léčivem však byly častěji hlášeny u pacientů léčených fenfluraminem než placebem, a to u 3,7 % pacientů léčených fenfluraminem v porovnání s 1,5 % pacientů užívajících placebo. V klinickém hodnocení zaměřeném na LGS byly epileptické záchvaty hlášeny s obdobnou frekvencí u pacientů léčených fenfluraminem (9,1 %) i u pacientů užívajících placebo (9,2 %) Epileptické záchvaty vyhodnocené jako související s hodnoceným přípravkem však byly častěji hlášeny u pacientů léčených fenfluraminem 6,1 % než

• u pacientů užívajících placebo 1,0 %.

Střední počet dnů do nástupu epileptického záchvatu v klinickém hodnocení fáze III zaměřeném na LGS po zahájení léčby byl 44,4 dnů v kombinovaných skupinách s fenfluraminem a 36,6 dnů ve skupině s placebem.

Echokardiografická bezpečnostní vyšetření Onemocnění srdečních chlopní a plicní arteriální hypertenze se posuzovaly pomocí echokardiografie

• u pacientů se syndromem Dravetové a s Lennoxovým-Gastautovým syndromem. U žádného z pacientů se v dokončených klinických studiích pro obě indikace nevyvinulo onemocnění srdečních chlopní ani plicní arteriální hypertenze. Procenta výskytu stopové a lehké mitrální regurgitace a stopové aortální regurgitace ze sdružených dvojitě zaslepených klinických studií DS a LGS jsou uvedena níže. Tyto regurgitace jsou obvykle podle pokynů ESC/EACTS definovány jako nepatologické nálezy. Pozorované případy mitrální nebo aortální regurgitace byly často přechodné.

• Stopová mitrální regurgitace:

• Kombinovaná skupina s fenfluraminem: 18,6 % (77/414)

• Placebo: 13,9 % (32/230)

• Lehká mitrální regurgitace:

• Kombinovaná skupina s fenfluraminem: 0,7 % (3/414)

• Placebo: 0 % (0/230)

• Stopová aortální regurgitace:

• Kombinovaná skupina s fenfluraminem: 2,4 % (10/414)

• Placebo: 0,9 % (2/230)

Během postmarketingového sledování byla hlášena plicní arteriální hypertenze u dítěte spojená s fenfluraminem podávaným k léčbě syndromu Dravetové. Pacient fenfluramin vysadil a nežádoucí účinek po vysazení vymizel. Během postmarketingového sledování bylo také hlášeno onemocnění

srdečních chlopní u dítěte pojené s fenfluraminem podávaným k léčbě syndromu Dravetové (viz bod

• 4.4).

Letargie, somnolence a únava (seskupeny únava/astenie/malátnost/snížená aktivita) V kontrolovaných klinických hodnoceních subjektů se syndromem Dravetové byla letargie hlášena často (9,7 %), a somnolence a únava velmi často 13,9 %, resp. 19 % v kombinovaných skupinách léčby fenfluraminem. V kontrolované studii zaměřené na Lennoxův-Gastautův syndrom byla často hlášena letargie, a to u 4,5 % subjektů ve skupině s fenfluraminem. Velmi často byla hlášena únava

• u 16,2 % subjektů a somnolence u 16,2 % subjektů. Většina případů letargie, somnolence a únavy/astenie jako nežádoucích účinků byla hlášena během prvních 2 týdnů léčby fenfluraminem, a tyto případy byly mírné nebo středně závažné. Jen vzácně byla v důsledku letargie, somnolence a únavy/astenie ukončena léčba; většinou tyto nežádoucí účinky při další léčbě ustoupily nebo se zmírnily. V kontrolovaných klinických hodnoceních zaměřených na syndrom Dravetové byla
• v kombinovaných skupinách léčby fenfluraminem ukončena léčba v důsledku letargie u 0,5 % subjektů a v důsledku somnolence u 1,4 % subjektů. Ve studii 4 zaměřené na LGS byla u 1,5 % subjektů ve skupině léčby fenfluraminem ukončena léčba v důsledku somnolence.

Gastrointestinální poruchy Během 14týdenního období titrace a období udržovací léčby klinického hodnocení fáze III dětí a mladých dospělých s LGS byly průjem (13,1 %) a zvracení (10,6 %) pozorovány častěji

• v kombinovaných skupinách léčby fenfluraminem než ve skupině s placebem (průjem u 4,1 % a zvracení u 6,1 % subjektů). Střední doba do nástupu průjmu ve studii 4 v kombinovaných skupinách s fenfluraminem byla 25,4 dnů oproti 46,0 dnů ve skupině s placebem. Střední doba do nástupu zvracení v kombinovaných skupinách s fenfluraminem byla 36,7 dnů oproti 38,2 dnům ve skupině s placebem.

V období otevřeného hodnocení v kontrolovaném klinickém hodnocení zaměřeném na LSG byly průjem a zácpa pozorovány častěji ve skupinách s vyšší dávkou. Střední doba do nástupu průjmu byla ve skupině se střední denní dávkou > 0–< 0,4 mg/kg/den 215,7 dnů, ve skupině se střední denní dávkou 0,4–< 0,6 mg/kg/den byla 95,2 dnů a ve skupině se střední denní dávkou ≥ 0,6 mg/kg/den byla 79,6 dnů. Střední doba do nástupu zácpy byla ve skupině se střední denní dávkou > 0–< 0,4 mg/kg/den 113,0 dnů, ve skupině se střední denní dávkou 0,4–< 0,6 mg/kg/den byla 173,7 dnů a ve skupině se střední denní dávkou ≥ 0,6 mg/kg/den byla 140,1 dnů.

Všechny hlášené případy průjmu a zácpy byly mírné nebo středně závažné. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny pouze omezené údaje ohledně klinických účinků a léčby předávkování fenfluraminem. Agitovanost, ospalost, zmatenost, zrudnutí, tremor (nebo třes), horečka, pocení, bolest břicha, hyperventilace a dilatované nereagující zornice byly hlášeny při mnohem vyšších dávkách fenfluraminu, než jaké byly zařazeny do programu klinických hodnocení.

Mají se pečlivě sledovat vitální funkce a v případě konvulzí, arytmií nebo dechových potíží se má podat podpůrná léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika; ATC kód: N03AX26. Mechanismus účinku

Fenfluramin je látka uvolňující serotonin, a tak stimuluje řadu podtypů 5-HT receptorů prostřednictvím uvolnění serotoninu. Fenfluramin může snížit počet záchvatů působením jakožto agonista na specifických serotoninových receptorech v mozku, včetně 5-HT1D, 5-HT2A a 5-HT2C receptorů, a rovněž působením na receptor sigma-1. Přesný model působení fenfluraminu u syndromu Dravetové a Lennoxova-Gastautova syndromu není znám.

Klinická účinnost Syndromu Dravetové Děti a mladí dospělí se syndromem Dravetové Účinnost fenfluraminu u dětí a mladých dospělých se syndromem Dravetové byla hodnocena ve třech randomizovaných, multicentrických, placebem kontrolovaných studiích (1501, 1502, 1504).

• Studie 1 (n = 119) a studie 3 (n = 143) jsou prospektivní, sloučené analýzy prvních 119 zařazených pacientů (studie 1) a zbývajících následně zařazených 143 pacientů (studie 3) ze 2 identických dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií, ZX008-1501 a ZX008-1502. Studie 1501 a studie 1502 se prováděly paralelně a jejich design byl identický: 3ramenné, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie paralelních skupin sestávající z 6týdenního základního období následovaného 2týdenním obdobím titrace a 12týdenním udržovacím obdobím pro celkem 14týdenní léčbu. Pacienti užívající současně stiripentol nebyli do těchto studií zařazeni. Vhodní pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k užívání jedné ze dvou dávek fenfluraminu (0,7 mg/kg/den nebo 0,2 mg/kg/den, maximálně 26 mg/den) nebo užívání placeba. Průměrný věk (směrodatná odchylka) pacientů zařazených do studie byl 9,0 (4,7) let ve studii 1 a 9,3 (4,7) let ve studii 3, s rozmezím 2 až 18 let. Většina pacientů byla ve věku ≥ 6 let (73,9 % ve studii 1 a 74,6 % ve studii 3). Všichni zařazení pacienti byli nedostatečně kontrolováni alespoň jedním antiepileptikem, s nebo bez stimulace vagového nervu a/nebo ketogenní diety, nejčastěji současně užívanými antiepileptiky (celkově ≥ 25 %) byly valproát, klobazam, topiramát a levetiracetam.

Tabulka 4: Syndrom Dravetové: Výsledky studie 1 a studie 3 primárních a vybranýchsekundárních cílových parametrů účinnosti během období udržovací léčby

1 Velikost účinku (effect size, ES) (Rozdíl rizik) vypočítaná jako podíl aktivní-placebo; 2 RR: Relativní riziko

*Zařazeno bylo 49 pacientů a léčba byla podána pouze 48 pacientům.

• Studie 2 (dříve známa jako studie 1504) (n = 87) byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 2 rameny a paralelními skupinami sestávající

z 6týdenního výchozího období následovaného 3týdenním titračním obdobím a 12týdenním udržovacím obdobím - celkem 15 týdnů léčby. Způsobilí pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 do skupiny s fenfluraminem v dávce 0,4 mg/kg/den (maximálně 17 mg/den) nebo s placebem přidaným k jejich stabilnímu standardnímu režimu stiripentolu (plus klobazam a/nebo valproát) a případně k dalším antiepileptikům. Průměrný (směrodatná odchylka) věk pacientů zařazených do studie 2 byl 9,1 (4,80) let s rozpětím od 2 do 19 let. Většina pacientů byla ve věku ≥ 6 let (72,4 %) a menšina ve věku < 6 let (27,6 %), chlapci (57,5 %) a, kde to bylo hlášeno, běloši (59,8 %). Všechny zařazené subjekty měly nedostatečnou kontrolu nemoci při léčbě alespoň jedním antiepileptikem, které zahrnovalo stiripentol, se stimulací nervus vagus a/nebo ketogenní dietou či bez nich. Medián výchozí frekvence konvulzivních záchvatů za 28 dní činil 10,7 ve skupině s placebem a 14,0 ve skupině s fenfluraminem 0,4 mg/kg/den.

• Tabulka 5: Syndrom Dravetové: Studie 2 (dříve známá jako Studie ZX008-1504): výsledky primárních a vybraných sekundárních cílových parametrů účinnosti během období udržovací léčby

1 Velikost účinku (effect size, ES) (Rozdíl rizik) vypočítaná jako podíl aktivní-placebo; 2RR: Relativní riziko

Dospělí Populace se syndromem Dravetové ve studii 1, studii 2 a studii 3 byla tvořena převážně pediatrickými pacienty, pouze 11 pacientů bylo dospělých ve věku 18–19 let (3,2 %), a proto byly získány omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti v populaci dospělých se syndromem Dravetové.

Údaje z otevřeného prodloužení Pacienti se syndromem Dravetové, kteří se účastnili studie 1, studie 2 a studie 3 se mohli účastnit otevřené rozšířené studie (studie 5). Primárním cílem otevřené rozšířené studie (oppen-label extension, OLE) byla dlouhodobá bezpečnost fenfluraminu v dávkách 0,2 až 0,7 mg/kg/den, čímž by bylo možné dávku fenfluraminu titrovat za účelem optimalizace léčby. Jsou hlášeny údaje pro 374 pacientů, kteří se účastnili otevřené studie a dostávali fenfluramin po dobu až 3 let (medián období léčby: 824 dnů; rozmezí: 7–1 280). Během celkového období léčby OLE byl pozorován medián procentuální změny frekvence konvulzivních záchvatů (convulsive seizure frequency, CSF) oproti výchozí hodnotě – 66,81 % (p < 0,001). Ze 375 účastníků studie celkem 12,8 % pacientů ukončilo účast z důvodu nedostatečné účinnosti, 2,9 % z důvodu nežádoucích účinků, 5,3 % na žádost lékaře nebo rodiny.

Lennoxův-Gastautův syndrom Děti a dospělí s Lennoxovým-Gastautovým syndromem Účinnost fenfluraminu při léčbě epileptických záchvatů spojených s Lennoxovým-Gastautovým syndromem u pacientů ve věku 2 až 35 let byla posuzována v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (studie 4, část 1). Část 1 zahrnuje 2 nezávisle analyzované kohorty, kohortu A a kohortu B. Kohorta A je primární analyzovanou kohortou a zahrnuje subjekty ze Severní Ameriky, Evropy a Austrálie a kohorta B zahrnuje subjekty z Japonska.

• Studie 4, část 1, kohorta A Ve studii 4, části 1, kohortě A se porovnávaly dávky 0,7 mg/kg/den (n = 87) a 0,2 mg/kg/den (n = 89) (až do maximální denní dávky 26 mg) fenfluraminu s placebem (n = 87). Pacienti měli diagnózu Lennoxova-Gastautova syndromu a nedostatečnou kontrolu nemoci při léčbě alespoň jedním antiepileptikem, se stimulací nervus vagus nebo ketogenní dietou či bez nich. Studie zahrnovala 4týdenní výchozí období, během kterého se u pacientů mělo vyskytnout nejméně 8 záchvatů spojených s pády (drop seizures) při stabilní léčbě antiepileptiky. Mezi záchvaty spojené s pády (drop seizures) patřily: generalizované tonicko-klonické, sekundárně generalizované tonicko-klonické, tonické, atonické nebo tonicko-atonické záchvaty, u kterých bylo potvrzeno následné ochabnutí (ztráta svalového tonu). Po výchozím období následovala randomizace do 2týdenního období titrace a poté 12týdenní udržovací období, kdy dávka fenfluraminu zůstala stabilní.

Ve studii 4, části 1 užívalo 99 % pacientů 1 až 4 souběžná antiepileptika. Nejčastěji užívanými souběžnými antiepileptiky (u nejméně 25 % pacientů) byly klobazam (45,2 %), lamotrigin (33,5 %) a valproát (55,9 %).

Primárním cílovým parametrem účinnosti v části 1 studie 4, byla procentuální změna oproti výchozí hodnotě ve frekvenci záchvatů spojených s pády (drop seizures) za 28 dnů kombinovaného 14týdenního titračního a udržovacího období (tj. období léčby) ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den v porovnání se skupinou s placebem. Hlavní sekundární cílové parametry zahrnovaly poměrnou část pacientů s dosaženým ≥ 50% snížením frekvence záchvatů spojených s pády (drop seizures) za 28 dnů oproti výchozí hodnotě ve skupině s dávkou fenfluraminu 0,7 mg/kg/den

• v porovnání se skupinou s placebem, a poměrnou část pacientů s dosaženým zlepšením (minimálním, značným nebo velmi značným zlepšením) ve skóre na stupnici Celkového klinického dojmu - zlepšení (Clinical Global Impression - Improvement, CGI-I) podle posouzení hlavního zkoušejícího ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den v porovnání se skupinou s placebem.

V části 1 studie 4, byl medián procentuální změny oproti výchozí hodnotě (snížení) ve frekvenci záchvatů spojených s pády (drop seizures) za 28 dnů podstatně vyšší ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den v porovnání se skupinou s placebem (tabulka 6). V období 2 týdnů od zahájení léčby fenfluraminem bylo pozorováno snížení výskytu záchvatů spojených s pády (drop seizures) a tento účinek si zachoval konsistenci po 14týdenním období léčby.

U subjektů, u nichž došlo k ≥ 124 záchvatům spojeným s pády (drop seizures) za 28 dnů během výchozího období, se jednalo o snížení DSF v hodnotě –19,98 % u subjektů ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den, –7,37 % u subjektů ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,2 mg/kg/den a –11,21 % u subjektů ve skupině s placebem.

ANCOVA = analýza kovariance; A-P = skupina s aktivní léčbou-skupina s placebem; BL = výchozí období (Baseline Period); CGI-I = Celkový klinický dojem - zlepšení (Clinical Global Impression - Improvement); CI = interval spolehlivosti; DSF = frekvence záchvatů spojených s pády (drop seizure frequency) za 28 dnů; HL = Hodges-Lehmann; SE = směrodatná chyba; T+M = titrační a udržovací období

• a BL, T+M a procentuální změna oproti BL v hodnotách frekvence záchvatů za 28 dnů během M jsou prezentovány v původním měřítku.
• b Výsledky jsou založeny na neparametrickém modelu ANCOVA s léčebnou skupinou (3 úrovně) a tělesnou hmotností (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) jako faktory, pořadím frekvence záchvatů v BL jako kovariátou, a pořadím procentuální změny oproti BL ve frekvenci záchvatů během léčby (M) jako odpovědí
• c Na základě logistického regresního modelu, který zahrnoval kategoriální proměnnou odpovědi (dosaženo snížení o procentní bod, ano nebo ne), tělesnou hmotnost (< 37,5 kg, ≥ 37,5 kg) a DSF ve výchozím období jako kovariátu.
• d Minimální, značné nebo velmi značné zlepšení
• e Na základě Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu porovnávajícího aktivní léčbu s placebem, po úpravě pro úroveň tělesné hmotnosti

Medián procentuálního snížení frekvence záchvatů spojených s pády (drop seizures) za 28 dnů oproti výchozí hodnotě pro nižší dávku fenfluraminu (0,2 mg/kg/den) během udržovacího období nedosáhl statistické významnosti v porovnání s placebem (medián změny mezi skupinou pacientů s dávkou 0,2 a placebem, co se týče procentuální změny oproti výchozí hodnotě během udržovacího období 11,48 [95% CI –26,61; 3,31]).

Typem záchvatu s nejvyšším mediánem procentuální změny oproti výchozí hodnotě ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den v porovnání se skupinou s placebem byly generalizované tonicko-klonické záchvaty (–45,7 % ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den [n = 38] oproti 3,7 % ve skupině s placebem [n = 38]).

• Studie 4, část 1, kohorta B Tato studie porovnávala dávku 0,7 mg/kg/den (n = 11) a 0,2 mg/kg/den (n = 11) (do maximální denní dávky 26 mg) fenfluraminu s placebem (n = 11). Primární cílový parametr studie byl hodnocen pouze z údajů části 1 kohorty A, a to z důvodu malé velikosti kohorty B.

Výsledky z kohorty B podporují klinický přínos fenfluraminu uváděný pro kohortu A pro přídavnou léčbu záchvatů spojených s pády (drop seizures) spojených s LGS u subjektů japonského původu.

ANCOVA = analýza kovariance; A-P = skupina s aktivní léčbou-skupina s placebem; BL = výchozí období; CI = interval spolehlivosti; DSF = frekvence záchvatů spojených s pády (drop seizures) za 28 dní; HL = Hodges-Lehmann; SE = směrodatná chyba; M = udržovací období a BL, T a procentuální změna oproti BL v hodnotách frekvence záchvatů za 28 dnů během M jsou prezentovány

v původním měřítku.

Údaje z otevřeného prodloužení Pacienti s Lennoxovým-Gastautovým syndromem, kteří dokončili část 1 studie 4 (ZX008-1601), se mohli zúčastnit části 2, otevřené, 52týdenní, rozšířené studie s flexibilní dávkou. Primárním cílem studie 4, části 2 bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost fenfluraminu v dávkách 0,2 mg/kg/den až 0,7 mg/kg/den. 279 pacientů zařazených do otevřeného prodloužení studie dostávalo jeden měsíc fenfluramin v dávce 0,2 mg/kg/den, a pak byla dávka titrována za účelem optimalizace léčby. Údaje o bezpečnosti z otevřené fáze studie 4 jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem fenfluraminu. Ze 177 subjektů s LGS léčených fenfluraminem po dobu ≥ 12 měsíců, 24,3 % dostávalo střední denní dávku fenfluraminu > 0 až < 0,4 mg/kg/den, 45,2 % dostávalo střední denní dávku fenfluraminu 0,4 až < 0,6 mg/kg/den a 30,5 % dostávalo střední denní dávku fenfluraminu ≥ 0,6 mg/kg/den. Nejčastějším důvodem ukončení účasti v otevřeném prodloužení studie byla nedostatečná účinnost (58 [20,8 %]), nežádoucí účinek (15 [5,4 %]) a ukončení účasti ze strany subjektu (17 [6,1 %]). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Fintepla u jedné nebo více podskupin pediatrické populace se syndromem Dravetové (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika

Farmakokinetika fenfluraminu a norfenfluraminu byla hodnocena u zdravých subjektů, u pediatrických pacientů se syndromem Dravetové a u pediatrických a dospělých pacientů s Lennoxovým-Gastautovým syndromem.

Absorpce Fenfluramin má dobu do dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) v rozmezí 3 až 5 hodin v ustáleném stavu. Absolutní biologická dostupnost fenfluraminu je přibližně 68–83 %. Strava neměla na farmakokinetiku fenfluraminu nebo norfenfluraminu žádný vliv.

U fenfluraminu se Cmax objevuje u zdravých dobrovolníků ~3 h po jednorázové perorální dávce a činí 28,6 ng/ml po dávce 0,35 mg/kg a 59,3 ng/ml po dávce 0,7 mg/kg fenfluraminu. AUCinf je 673 ng × h/ml po dávce 0,35 mg/kg a 1660 ng × h/ml po dávce 0,7 mg/kg. U norfenfluraminu se Cmax objevuje u zdravých dobrovolníků ~12 h po jednorázové perorální dávce a činí 11,7 ng/ml po dávce 0,35 mg/kg nebo 16,1 ng/ml po dávce 0,7 mg/kg fenfluraminu. AUCinf je 798 ng × h/ml po dávce 0,35 mg/kg a 800 ng × h/ml po dávce 0,7 mg/kg. Cmax a AUCinf fenfluraminu se zdají být úměrné dávce v rozmezí dávek 0,35 až 0,7 mg/kg u zdravých dobrovolníků. Cmax a AUCinf norfenfluraminu jsou méně než úměrné dávce v rozmezí dávek 0,35 až 0,7 mg/kg u zdravých dobrovolníků. Zvýšení AUCinf bylo 0,5násobné u dávky 0,7 mg/kg v porovnání s dávkou 0,35 mg/kg. Zvýšení Cmax bylo 0,7násobné u dávky 0,7 mg/kg v porovnání s dávkou 0,35 mg/kg.

U pediatrických pacientů se syndromem Dravetové po dávkování fenfluraminu v dávce 0,2 mg/kg/den

podávané dvakrát denně expozice v ustáleném stavu (AUC0-24) činí 371 ng × h/ml u fenfluraminu a 222 ng × h/ml u norfenfluraminu. U pediatrických pacientů po dávkování fenfluraminu v dávce 0,7 mg/kg/den podávané dvakrát denně (s maximální dávkou 26 mg/den) expozice v ustáleném stavu

(AUC0-24) činí 1 400 ng × h/ml u fenfluraminu a 869 ng × h/ml u norfenfluraminu po dávce

• 0,7 mg/kg/den podávané dvakrát denně. Cmax,ss činila 68,6 ng/ml u fenfluraminu a 37,8 ng/ml

• u norfenfluraminu. Když se podává souběžně stiripentol, je AUC0-24 v ustáleném stavu

• 1 030 ng × h/ml u fenfluraminu a 139 ng × h/ml u norfenfluraminu po dávce 0,2 mg/kg/den podávané dvakrát denně; po dávce 0,35 mg/kg/den je AUC0-24 v ustáleném stavu 3 240 ng × h/ml u fenfluraminu a 364 ng × h/ml u norfenfluraminu.

• U pediatrických a dospělých pacientů s Lennoxovým-Gastautovým syndromem, kteří dostávali fenfluramin v dávce 0,7 mg/kg/den, podávané dvakrát denně, až do celkové denní dávky 26 mg fenfluraminu, je ustálená systémová expozice (Cmax a AUC0–24h) fenfluraminu v průměru poněkud nižší, ale nepokládá se za významně rozdílnou od této hodnoty u pacientů se syndromem Dravetové.

Plazmatický poločas fenfluraminu a norfenfluraminu naznačuje, že přibližně 94 % ustáleného stavu by se dosáhlo za přibližně 4 dny u fenfluraminu a 5 dnů u norfenfluraminu (4 poločasy). U zdravých subjektů je poměr akumulace Cmax 3,7násobný u fenfluraminu a 6,4násobný u norfenfluraminu a poměr akumulace AUC0-24 je 2,6násobný u fenfluraminu a 3,7násobný u norfenfluraminu.

Distribuce Fenfluramin je in vitro z 50 % vázán na lidské plazmatické proteiny a vazba je nezávislá na koncentraci fenfluraminu. Geometrický průměr (CV %) distribučního objemu (Vz/F) fenfluraminu je 11,9 (16,5 %) l/kg po perorálním podání fenfluraminu u zdravých subjektů. Biotransformace Více než 75 % fenfluraminu je před eliminací metabolizováno na norfenfluramin, především prostřednictvím CYP1A2, CYP2B6 a CYP2D6. Poté je norfenfluramin deaminován a oxidován za vzniku neaktivních metabolitů. Rozsah, ve kterém jsou tyto neaktivní metabolity přítomny v plazmě a moči, není znám. Účast jiných enzymů než CYP (např. UTG) v metabolismu norfenfluraminu není známa, avšak údaje z literatury naznačují, že norfenfluramin může být ve významném rozsahu glukuronidován. Transportéry Fenfluramin a norfenfluramin nebyly in vitro substráty P-glykoproteinu, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 a MATE2-K. Eliminace

Většina perorálně podané dávky fenfluraminu (> 90 %) je vylučována močí převážně ve formě metabolitu; méně než 5 % se nachází ve stolici. Geometrický průměr (CV %) clearance (CL/F)

fenfluraminu je 6,9 l/h (29 %) a poločas je 20 hodin po perorálním podání fenfluraminu u zdravých subjektů. Eliminační poločas norfenfluraminu je ~30 h.

Zvláštní skupiny pacientů Genetický polymorfismus Nebyl pozorován žádný vliv genotypu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, nebo CYP3A4 na FK fenfluraminu nebo norfenfluraminu. Porucha funkce ledvin Eliminace ledvinami je převládající cesta eliminace fenfluraminu, přičemž více než 90 % podané dávky je vyloučeno v moči jako mateřská sloučenina nebo její metabolity. Ve studii porovnávající farmakokinetiku jednorázové dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu u osob s těžkou poruchou funkce ledvin (stanovenou úpravou diety při onemocnění ledvin odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2) a odpovídajících zdravých dobrovolníků se Cmax a AUC0-t fenfluraminu zvýšily o 20 % resp. 87 % u těžké poruchy funkce ledvin. Tato zvýšení expozice fenfluraminu nejsou klinicky významná. U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin byly pozorovány malé a nevýznamné změny AUC0-t a Cmax norfenfluraminu. Při podávání přípravku Fintepla pacientům s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky, avšak je možné zvážit pomalejší titraci. Pokud jsou hlášeny nežádoucí účinky, může být zapotřebí snížení dávky. Porucha funkce jater Ve studii porovnávající farmakokinetiku jednotlivé dávky 0,35 mg/kg fenfluraminu u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (třída A, B nebo C dle Childa a Pugha) se AUC0-t fenfluraminu zvýšilo o 95 % u pacientů s lehkou poruchou funkce jater, o 113 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater a o 185 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater oproti pacientům s normální funkcí jater. Zvýšení hodnoty Cmax fenfluraminu u poruchy funkce jater se pohybovalo v rozmezí od 19 % do 29 %. Systémové expozice norfenfluraminu se u pacientů s poruchou funkce jater buď mírně zvýšily až o 18 % (AUC0-t), nebo se snížily až o 45 % (Cmax).

• U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se střední hodnota poločasu eliminace fenfluraminu z plazmy zvýšila na 34,5 hodin, 41,1 hodin resp. 54,6 hodin oproti 22,8 hodinám u pacientů s normální funkcí jater. Odpovídající střední hodnota poločasu eliminace norfenfluraminu z plazmy činila 54,0 hodin, 72,5 hodin resp. 69,0 hodin oproti 30,2 hodinám

• u pacientů s normální funkcí jater. Rozdíly v expozicích u lehké a středně těžké poruchy funkce jater se nepovažují za klinicky významné. Dávkování fenfluraminu je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nutné snížit. [viz bod 4.2, Dávkování a způsob podání pro zvláštní skupiny pacientů].

Retrospektivní analýza expozic fenfluraminu a norfenfluraminu v ustáleném stavu ve studii 2, kohortě 2 (n = 12) neukázala v klinických hodnoceních fáze III žádné klinicky významné změny při absenci nebo přítomnosti stabilních dávek stiripentolu u pacientů se syndromem Dravetové v kategorii pacientů s lehkou poruchou funkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater (AST/ALT a bilirubin ≤ ULN). Fenfluramin se nedoporučuje k použití u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater, kteří jsou léčeni stiripentolem.

Tělesná hmotnost Clearance léčiva a FK expozice fenfluraminu a norfenfluraminu jsou konzistentní v širokém rozmezí hodnot BMI (12,3 až 35 kg/m2).

Pohlaví Farmakokinetika fenfluraminu a norfenfluraminu byla mezi muži a ženami shodná.

Rasa Hodnocení bylo omezeno malou velikostí vzorku subjektů jiné než bělošské rasy, tudíž nelze učinit žádný závěr ohledně vlivu rasy na farmakokinetiku. Genetické polymorfy enzymů, které metabolizují fenfluramin, jsou u všech ras podobné, liší se pouze jejich frekvence. Tudíž, třebaže se průměrná expozice může v závislosti na rase mírně lišit, rozmezí expozice se očekává být podobné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studii laktace byl potkanům podán perorálně radioaktivně značený dexfenfluramin v dávce

• 1,2 mg/kg a po dobu 24 hodin po dávce se odebíraly vzorky plazmy a mléka. 2 hodiny po podání dávky byly v mléce nalezeny jak dexfenfluramin, tak nordexfenfluramin, a jejich hladiny během 24 hodin klesaly. Po 24 hodinách nebyl v mléce nalezen žádný dexfenfluramin. Nordexfenfluramin byl po 24 hodinách přítomen v malém množství. Poměr radioaktivity mléko:plazma činil 9 ± 2 po

• 2 hodinách a 5 ± 1 po 24 hodinách. Na základě porovnání tělesné hmotnosti je ekvivalentní dávka

• u člověka (0,2 mg/kg dexfenfluraminu) menší než maximální doporučená dávka fenfluraminu. Reprodukce a vývoj

Fenfluramin a norfenfluramin procházely u březích potkanů a králíků placentou. Plazmatické expozice byly vyšší u plodů potkanů než u matek, zatímco plazmatické expozice u králíků byly u matek a plodů srovnatelné; účinky na plod u člověka však nejsou známy.

Ve studii embryofetálního vývoje u potkanů se vyskytlo snížení fetální tělesné hmotnosti a zvýšení incidence externích malformací a skeletálních malformací při vysoké dávce a pouze ve spojení s toxicitou pro matku. Dávka, při níž se u plodu nevyskytly žádné abnormality, byla spojena s plazmatickými expozicemi (AUC) pětinásobně většími, než k jakým dochází u člověka při maximální doporučené dávce fenfluraminu.

Účinky fenfluraminu ve studii embryofetálního vývoje u králíků zahrnovaly zvýšené postimplantační ztráty, ke kterým docházelo při všech dávkách sekundárně k toxicitě fenfluraminu pro matku (pokles tělesné hmotnosti a snížená konzumace potravy). Dále byly pozorovány klinické známky jako rozšíření zornic, zvýšená dechová frekvence a třes. Při žádné dávce se nevyskytly externí, viscerální či skeletální malformace či variace související s fenfluraminem. Plazmatické expozice (AUC) u králíků byly nižší než ty, k jakým dochází u člověka při maximální doporučené terapeutické dávce fenfluraminu.

• V pre- a postnatální studii u potkanů byla toxicita pro matku spojena se zvýšením počtu mrtvě narozených plodů při vysoké dávce. Dávka, která neměla žádné nežádoucí účinky na generace F0 a F1, byla spojena s plazmatickými expozicemi (AUC) pětinásobně většími, než k jakým dochází u člověka při maximální doporučené terapeutické dávce fenfluraminu. U první generace potomků nebyly žádné účinky na celkové reprodukční funkce.

Fenfluramin neovlivňuje reprodukční schopnosti u samců potkanů. U samic potkanů bylo pozorováno snížení indexu fertility (definovaného jako podíl páření, který vedl k březosti) při dávkách toxických pro samici. Pozorované účinky korelovaly se snížením počtu žlutých tělísek, významně nižším počtem implantačních míst a vyšším procentem pre- a postimplantačních ztrát. Dávka, při které nebyly pozorovány žádné účinky na index fertility, korelovala s plazmatickými expozicemi (AUC) přibližně odpovídajícími dávkám u člověka při maximální doporučené dávce fenfluraminu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl ethylparabenu (E 215) Sodná sůl methylparabenu (E 219) Sukralóza (E 955) Hyetelóza (E 1525)

Dihydrogenfosforečnan sodný (E 339) Hydrogenfosforečnan sodný (E 339) Třešňové aroma v prášku:

Arabská klovatina (E 414) Glukóza (kukuřice) Ethyl-benzoát Aromatická esence Přírodní aroma Aroma Maltodextrin (kukuřice) Oxid siřičitý (E 220)

Monohydrát kalium-citrátu (E 332) Monohydrát kyseliny citronové (E 330) Voda pro injekci

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 4 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření Tento léčivý přípravek musí být spotřebován do 3 měsíců po prvním otevření lahvičky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Chraňte před chladem nebo mrazem.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Fintepla se dodává v bílé lahvičce z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem a uzávěrem garantujícím neporušenost obalu zabalené do krabičky spolu se zatlačovacím adaptérem na lahvičku z nízkohustotního polyethylenu (LDPE) a stříkačkami pro perorální podání z polypropylenu (PP)/HDPE. K podání předepsané dávky se musí použít stříkačka pro perorální podání obsažená v balení.

Balení: Lahvička obsahující 60 ml perorálního roztoku, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí s 0,1ml dílky a dvě 6ml stříkačky se stupnicí s 0,2ml dílky. Lahvička obsahující 120 ml perorálního roztoku, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí s 0,1ml dílky a dvě 6ml stříkačky se stupnicí s 0,2ml dílky. Lahvička obsahující 250 ml perorálního roztoku, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí s 0,1ml dílky a dvě 6ml stříkačky se stupnicí s 0,2ml dílky. Lahvička obsahující 360 ml perorálního roztoku, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí s 0,1ml dílky a dvě 6ml stříkačky se stupnicí s 0,2ml dílky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Zavádění adaptéru na lahvičky: Když se lahvička poprvé otevře, musí se do lahvičky zatlačit adaptér na lahvičku. Umyjte a usušte si ruce. Vyjměte adaptér na lahvičku z obalu. Postavte lahvičku na rovný, pevný povrch. Otevřete lahvičku. Pevně lahvičku držte. Přiložte adaptér na lahvičku k otevřenému hrdlu lahvičky. Dlaní zatlačte adaptér na lahvičku do lahvičky. Adaptér na lahvičku má být v jedné rovině s hrdlem lahvičky. Adaptér na lahvičku se po použití neodstraňuje. Víčko lahvičky lze našroubovat na lahvičku se zavedeným adaptérem. Čištění stříkačky: Oddělte píst od stříkačky a opláchněte každou část. K čištění stříkačky a pístu nepoužívejte čisticí prostředky. Po každém použití opláchněte stříkačku pro perorální podání studenou vodou a ponechte ji uschnout na vzduchu. Vypláchněte vnitřek stříkačky a opláchněte píst. Stříkačku a píst nemyjte v myčce na nádobí. Aby se stříkačka vyčistila, je možné několikrát natáhnout do stříkačky s pístem studenou vodu a vytlačit ji ven. Před dalším použitím musí být stříkačka a píst zcela suché. Sondy pro enterální výživu Perorální roztok přípravku Fintepla je kompatibilní s většinou enterálních výživových sond. K propláchnutí sondy naplňte stříkačku, kterou jste použili k podání dávky, vodou a sondu propláchněte. Proveďte to 3krát.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/20/1491/001
• EU/1/20/1491/002
• EU/1/20/1491/003
• EU/1/20/1491/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. prosince 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 17. listopadu 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Millmount Healthcare Ltd, Millmount Site, Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60, Irsko nebo UCB Pharma SA Chemin du Foriest B-1420 Braine-l’Alleud Belgie V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Fintepla na trh v každém členském státě se držitel rozhodnutí o registraci musí spolu s příslušným vnitrostátním orgánem dohodnout na obsahu a formátu edukačních materiálů

a programu kontrolovaného přístupu, včetně komunikačních prostředků, způsobu distribuce a jakýchkoli dalších aspektů programu. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek Fintepla dodáván na trh, byl zaveden program kontrolovaného přístupu za účelem zamezení použití mimo schválenou indikaci ke kontrole tělesné hmotnosti u obézních pacientů, neboť je známo, že poměr přínosů a rizik je u této populace nepříznivý. Kromě toho má být program kontrolovaného přístupu zaveden za účelem potvrzení, že byli lékaři informováni o potřebě pravidelného monitorování srdce u pacientů užívajících přípravek Fintepla kvůli významnému identifikovanému riziku onemocnění srdečních chlopní a plicní arteriální hypertenze. Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek Fintepla dodáván na trh, všichni zdravotníci, u nichž se očekává, že budou tento přípravek předepisovat, byli informováni o programu kontrolovaného přístupu a obdrželi následující vzdělávací balíček obsahující:

• Souhrn údajů o přípravku (SmPC)

• Příručku pro zdravotnického pracovníka Edukační materiál pro zdravotnické pracovníky (příručka pro zdravotnického pracovníka) se bude zabývat těmito riziky:

• onemocnění srdečních chlopní (VHD),

• plicní arteriální hypertenze (PAH),

• použití mimo schválenou indikaci ke kontrole tělesné hmotnosti. Příručka zdravotnického pracovníka bude obsahovat tato klíčová sdělení:

• ➢ stručné informace o historickém pozadí fenfluraminu a jeho stažení z trhu kvůli rizikům onemocnění srdečních chlopní a PAH,

• ➢ během postmarketingového sledování byly při dávkách používaných k léčbě syndromu Dravetové a Lennoxova-Gastautova syndromu identifikovány případy VHD a PAH,

• ➢ zdůraznění, že stávající schválenou indikaci je nutné přísně dodržovat, a proto je přístup k léku kontrolovaný, zajišťující náležité informování lékařů před jeho předepsáním,

• ➢ informování lékařů o podmínkách programu kontrolovaného přístupu k přípravku Fintepla (které jsou odsouhlaseny na vnitrostátní úrovni),

• ➢ pokyny ohledně detekce, monitorování a/nebo správné léčby onemocnění srdečních chlopní a PAH spojených s fenfluraminem,

• ➢ doporučení vyzvat pacienty/pečovatele, aby pacienty zařadili do registru fenfluraminu sloužícího ke sběru údajů o dlouhodobé bezpečnosti.

Edukační materiál pro pacienty a/nebo pečovatele se má zabývat těmito identifikovanými riziky:

• onemocnění srdečních chlopní,

• plicní arteriální hypertenze (PAH). Příručka pro pacienty/pečovatele má obsahovat tato klíčová sdělení:

• ➢ informace o důležitosti pravidelného monitorování srdce (ECHO),

• ➢ poučení ohledně detekce a správné léčby onemocnění srdečních chlopní a PAH spojených s fenfluraminem,

• ➢ doporučení zapojit se do registru fenfluraminu sloužícího ke sběru údajů o dlouhodobé bezpečnosti.

• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Fintepla 2,2 mg/ml perorální roztok fenfluramin

Jeden mililitr obsahuje 2,2 mg fenfluraminu (ve formě 2,5 mg fenfluramin-hydrochloridu).

Pomocné látky: E 215, E 219, třešňové aroma (glukóza, E 220).

perorální roztok Lahvička s 60 ml, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání a dvě 6ml stříkačky pro perorální podání Lahvička se 120 ml, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání a dvě 6ml stříkačky pro perorální podání Lahvička s 250 ml, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání a dvě 6ml stříkačky pro perorální podání Lahvička s 360 ml, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání a dvě 6ml stříkačky pro perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Spotřebujte během 3 měsíců od prvního otevření lahvičky. Datum prvního otevření lahvičky __ / __ / ____

Chraňte před chladem nebo mrazem.

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgie

• EU/1/20/1491/001 60 ml perorální roztok

• EU/1/20/1491/002 120 ml perorální roztok

• EU/1/20/1491/003 250 ml perorální roztok

• EU/1/20/1491/004 360 ml perorální roztok

Lot

Fintepla

<2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.>

PC SN NN

Fintepla 2,2 mg/ml perorální roztok fenfluramin

Jeden mililitr obsahuje 2,2 mg fenfluraminu (ve formě 2,5 mg fenfluramin-hydrochloridu).

Pomocné látky: E 215, E 219, třešňové aroma (glukóza, E 220).

perorální roztok Lahvička s 60 ml, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání a dvě 6ml stříkačky pro perorální podání Lahvička se 120 ml, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání a dvě 6ml stříkačky pro perorální podání Lahvička s 250 ml, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání a dvě 6ml stříkačky pro perorální podání Lahvička s 360 ml, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání a dvě 6ml stříkačky pro perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Spotřebujte během 3 měsíců od prvního otevření lahvičky. Datum prvního otevření lahvičky __ / __ / ____

Chraňte před chladem nebo mrazem.

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgie

• EU/1/20/1491/001 60 ml perorální roztok

• EU/1/20/1491/002 120 ml perorální roztok

• EU/1/20/1491/003 250 ml perorální roztok

• EU/1/20/1491/004 360 ml perorální roztok

Lot

Fintepla

Neuplatňuje se.

Neuplatňuje se.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Fintepla 2,2 mg/ml perorální roztok fenfluramin

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás nebo Vašeho dítěte vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete Vy nebo Vaše dítě tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám nebo Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy nebo Vaše dítě.
• Pokud se u Vás nebo u Vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Fintepla a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Fintepla užívat
3. Jak se přípravek Fintepla užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Fintepla uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Fintepla a k čemu se používá

Přípravek Fintepla obsahuje léčivou látku fenfluraminum.

Přípravek Fintepla se používá jako přídatná léčba k léčbě epileptických záchvatů u pacientů ve věku od 2 let, kteří mají určité typy epilepsie – buď syndrom Dravetové, nebo Lennoxův-Gastautův syndrom. Může pomoci snížit počet a závažnost epileptických záchvatů.

Není úplně známo, jak přípravek Fintepla účinkuje. Má se však za to, že působí tak, že v mozku zvyšuje aktivitu přirozené látky zvané serotonin a receptoru sigma-1, což může omezit epileptické záchvaty.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Fintepla užívat

Neužívejte přípravek Fintepla jestliže:

• jste alergický(á) nebo Vaše dítě je alergické na fenfluramin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

• Vy nebo Vaše dítě máte problém se srdcem, jako je „onemocnění chlopní“ nebo „plicní arteriální hypertenze“ (vysoký tlak v tepnách plic),

• jste užíval(a) nebo Vaše dítě užívalo v posledních 2 týdnech přípravky určené k léčbě deprese nazývané inhibitory monoaminoxidázy.

Neužívejte přípravek Fintepla, pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se před užitím přípravku Fintepla se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Fintepla se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jestliže:

• Vy nebo Vaše dítě máte glaukom (zelený zákal),

• Vy nebo Vaše dítě máte myšlenky na sebepoškození nebo sebevraždu,

• Vy nebo Vaše dítě užíváte lék zvaný cyproheptadin, který se používá k léčbě alergií nebo zlepšení chuti k jídlu,

• jste zaznamenal(a) nebo Vaše dítě zaznamenalo zvýšení frekvence výskytu záchvatů,

• jste zaznamenal(a) nebo Vaše dítě zaznamenalo zvýšenou ospalost.

Pokud se Vás nebo Vašeho dítěte týká cokoli z výše uvedeného (nebo si nejste jistý(á)), poraďte se před užitím přípravku Fintepla se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Testy a kontroly Než začnete Vy nebo Vaše dítě užívat přípravek Fintepla, musí lékař zkontrolovat srdce pomocí echokardiografického vyšetření (ECHO, ultrazvukové vyšetření srdce). Lékař zkontroluje, zda srdeční chlopně fungují správně a zda není tlak v tepně mezi srdcem a plícemi příliš vysoký. Jakmile začnete Vy nebo Vaše dítě užívat přípravek Fintepla, budete mít echokardiografickou kontrolu každých

• 6 měsíců během prvních 2 let a poté jednou za rok. Jestliže bude léčba přípravkem Fintepla ukončena, budete muset Vy nebo Vaše dítě absolvovat echokardiografické vyšetření 3–6 měsíců po poslední dávce.

Lékař má rovněž kontrolovat Vaši tělesnou hmotnost před léčbou a během léčby, neboť přípravek Fintepla může způsobit pokles tělesné hmotnosti nebo snížení chuti k jídlu.

„Serotoninový syndrom“ Před užitím přípravku Fintepla informujte svého lékaře nebo lékárníka, jestliže Vy nebo Vaše dítě užíváte léky, které mohou zvýšit hladinu serotoninu v mozku. Je tomu tak proto, že užívání těchto léků a přípravku Fintepla může vyvolat serotoninový syndrom, což je život ohrožující stav. Léky, které zvyšují hladinu serotoninu, zahrnují:

• „triptany“ (například sumatriptan) - používané k léčbě migrény,

• IMAO léky - používané k léčbě deprese,

• SSRI nebo SNRI léky - používané k léčbě deprese a úzkosti. Dávejte pozor na známky serotoninového syndromu, které zahrnují:

• stav rozrušenosti, vidění věcí, které ve skutečnosti neexistují (halucinace) nebo mdloby,

• problémy se srdcem a krevním oběhem, jako je rychlý srdeční tep, stoupající a klesající krevní tlak, vysoká tělesná teplota, pocení,

• záškuby svalů a nekoordinovanost,

• pocit na zvracení nebo zvracení a průjem.

Okamžitě informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z výše uvedených závažných nežádoucích účinků.

Další léčivé přípravky a přípravek Fintepla Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste

• v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je to zapotřebí proto, že přípravek Fintepla může ovlivnit způsob, jakým účinkují některé jiné léky. Některé jiné léky také mohou ovlivnit způsob, jakým přípravek Fintepla působí.

Přípravek Fintepla může u Vás nebo Vašeho dítěte způsobit pocit ospalosti. Vy nebo Vaše dítě můžete být ještě více ospalý(á), jestliže užijete další přípravky, jako jsou antidepresiva, nebo alkohol ve stejnou dobu jako přípravek Fintepla.

Zejména informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud Vy nebo Vaše dítě užíváte, v nedávné době jste užíval(a) nebo možná budete užívat:

• stiripentol, přípravek k léčbě epilepsie, neboť může být nutné snížit dávku přípravku Fintepla,
• „triptany“, přípravky ze skupin IMAO, SNRI nebo SSRI - viz výše pod nadpisem „Serotoninový syndrom“,
• karbamazepin, primidon, rifampicin, fenobarbital a jiné barbituráty, fenytoin a efavirenz, neboť může být nutné zvýšit dávku přípravku Fintepla,
• klobazam, valproát a kanabidiol, což jsou přípravky používané k léčbě epilepsie.

Těhotenství a kojení Pokud jste Vy nebo Vaše dcera těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Poraďte se svým lékařem o řízení dopravních prostředků, obsluze strojů nebo pokud Vaše dítě provádí aktivity, jako je cyklistika nebo jiné sporty, protože se Vy nebo Vaše dítě můžete po užití tohoto přípravku cítit ospalost nebo únavu.

Přípravek Fintepla obsahuje sodnou sůl ethylparabenu (E 215) a sodnou sůl methylparabenu (E 219) To může způsobovat alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

Přípravek Fintepla obsahuje oxid siřičitý (E 220) Vzácně může způsobovat těžké alergické reakce a bronchospasmus (zúžení průdušek).

Přípravek Fintepla obsahuje glukózu Může být škodlivý pro zuby. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Fintepla obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku ve 12 ml, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Fintepla užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se s nimi.

Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra vypočítá objem dávky až do maximální doporučené dávky podle vzorce:

Tělesná hmotnost (kg) × dávkování dle tělesné hmotnosti (mg/kg) ÷ 2,2 mg/ml = dávka v ml užívaná dvakrát denně Vypočítanou dávku vždy zaokrouhlete nahoru nebo dolů na nejbližší dílek na stupnici podle standardních pravidel zaokrouhlování. Například u pacienta, který potřebuje dávku 2,15 ml, je třeba podaný objem zaokrouhlit nahoru na 2,2 ml, protože 3ml stříkačka může podat pouze 2,1 ml nebo

• 2,2 ml. Stejně tak objem 1,13 ml je třeba zaokrouhlit dolů na podaný objem 1,1 ml. U pacienta, který potřebuje dávku 3,15 ml, je třeba podaný objem zaokrouhlit nahoru na 3,2 ml, protože 6ml stříkačka může podat pouze 3,0 ml nebo 3,2 ml. Stejně tak objem 4,25 ml je třeba zaokrouhlit dolů na podaný objem 4,2 ml.

Níže uvedená tabulka slouží pouze jako kontrola vypočteného objemu dávky. Tabulka 1 nenahrazuje nutnost vypočítat specifický objem dávky.

Tabulka 1: Rozsah objemů dávky v ml pro kontrolu výpočtu

• • Bez souběžného stiripentolu: Maximální dávka 13 mg dvakrát denně odpovídá 6 ml dvakrát denně.
• ** Se souběžným stiripentolem: Maximální dávka 8,6 mg dvakrát denně odpovídá 4 ml dvakrát denně.

Jaké množství užívat

• Bude Vám řečeno, kolik ml užívat v každé dávce.
• Užívejte tento léčivý přípravek dvakrát denně.
• Lékař u Vás nebo Vašeho dítěte zahájí léčbu nízkou dávkou. Tato dávka se poté může postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak dobře přípravek působí a jak ovlivňuje Vás nebo Vaše dítě.
• Maximální množství, které můžete užívat, je 6 ml dvakrát denně.
• Pokud užíváte stiripentol, je maximální množství, které můžete užívat, 4 ml dvakrát denně.
• Neužívejte větší než předepsanou dávku, protože to může způsobit závažné nežádoucí účinky. Užívání tohoto přípravku
• Užívejte tento přípravek ústy.
• Přípravek užívejte s jídlem nebo v době mezi jídly.
• Perorální roztok přípravku Fintepla je kompatibilní (slučitelný) s ketogenní dietou.
• Tento přípravek je tekutý. K odměření své dávky použijte dodávané stříkačky pro perorální podání, jak je vysvětleno níže.
• Použijte zelenou 3ml stříkačku pro dávky do 3 ml.
• Použijte fialovou 6ml stříkačku pro dávky v rozmezí 3,2 ml až 6 ml.
• Perorální roztok přípravku Fintepla je kompatibilní s většinou sond určených pro střevní výživu.
• K propláchnutí výživové sondy naplňte stříkačku, kterou jste použil(a) k podání dávky, vodou a sondu propláchněte. Proveďte to 3krát.

3ml stříkačka - zelená 6ml stříkačka - fialová

Napište na krabičku datum, kdy jste poprvé otevřel(a) lahvičku. Když lahvičku poprvé otevřete, musíte k ní připojit adaptér na lahvičku. Následující pokyny uvádějí, jak připojit adaptér. Zavádění adaptéru na lahvičku: Když se lahvička poprvé otevře, musí se do lahvičky zatlačit adaptér na lahvičku. Umyjte a usušte si ruce. Vyjměte adaptér na lahvičku z obalu. Postavte lahvičku na rovný, pevný povrch. Otevřete lahvičku.

Pevně lahvičku držte. Přiložte adaptér na lahvičku k otevřenému hrdlu lahvičky. Dlaní zatlačte adaptér do lahvičky, až bude adaptér v jedné rovině s hrdlem lahvičky. Adaptér po podání přípravku nechte v lahvičce. Našroubujte uzávěr na lahvičku se zavedeným adaptérem.

• Užívání přípravku: Než odměříte svou dávku, ujistěte se, že je píst zcela zasunutý do stříkačky pro perorální podání. Držte lahvičku s přípravkem pevně na tvrdém, rovném povrchu. Zatlačte hrot stříkačky pro perorální podání do adaptéru na lahvičce, až už nepůjde zatlačit dál.

Držte stříkačku pro perorální podání s lahvičkou spojené k sobě a otočte je dnem vzhůru. Pomalu táhněte za píst, abyste natáhl(a) správnou dávku. Držte stříkačku pro perorální podání a lahvičku stále spojené otočte je zpět. Pevně lahvičku držte a opatrně vytáhněte stříkačku pro perorální podání z adaptéru na lahvičku.

Umístěte hrot stříkačky pro perorální podání na vnitřní stranu pacientovy tváře. Jemně tlačte na píst, až bude zcela stlačen. V hrotu stříkačky zůstane malý objem přípravku. To je normální. Nestříkejte přípravek do zadní části hrdla, protože by to mohlo vyvolat dávení/dušení.

Vraťte uzávěr na lahvičku a otáčejte jím, dokud se nezastaví.

• Vždy ponechte adaptér zavedený v lahvičce.

Čištění stříkačky: Po každém použití opláchněte stříkačku pro perorální podání studenou vodou a ponechte ji uschnout na vzduchu. Vypláchněte vnitřek stříkačky a opláchněte píst. Aby se stříkačka vyčistila, je možné několikrát natáhnout do stříkačky s pístem studenou vodu a vytlačit ji ven. Abyste opláchl(a) obě části, je možné píst ze stříkačky vytáhnout. K čištění stříkačky a pístu nepoužívejte čisticí prostředky. Stříkačku a píst nemyjte v myčce na nádobí. Před dalším použitím musí být stříkačka a píst zcela suché.

Jestliže jste užila(a) nebo Vaše dítě užilo více přípravku Fintepla, než jste měl(a) Poraďte se s lékařem nebo běžte rovnou do nemocnice. Vezměte si s sebou lahvičku s přípravkem. Může dojít k následujícím účinkům: rozrušení, ospalost nebo zmatenost, zrudnutí nebo pocit horka, třes a pocení.

Jestliže jste zapomněl(a) nebo Vaše dítě zapomnělo užít přípravek Fintepla

• Užijte přípravek, hned jak si vzpomenete. Pokud však je již skoro doba pro užití další dávky, vynechte zapomenutou dávku.
• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) nebo Vaše dítě přestalo užívat přípravek Fintepla Nepřestávejte užívat přípravek Fintepla, aniž byste se poradil(a) se svým lékařem. Pokud Váš lékař rozhodne o ukončení podávání tohoto přípravku, požádá Vás nebo Vaše dítě, abyste postupně snižoval(a) množství užívané každý den. Pomalé snižování dávky sníží riziko výskytu epileptického záchvatu a status epilepticus. Tři až šest měsíců po poslední dávce přípravku Fintepla budete muset Vy nebo Vaše dítě absolvovat echokardiografické vyšetření.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 osobu z 10

• snížená chuť k jídlu,
• ospalost,
• průjem,
• únava. Časté: mohou postihnout až 1 osobu z 10
• zánět průdušek (bronchitida),
• abnormální chování,
• rychlé změny nálad,
• agresivita,
• rozrušenost,
• nespavost,
• třes rukou, paží nebo nohou,
• problémy s koordinací pohybů, chůzí a rovnováhou,
• snížené svalové napětí,
• epileptické záchvaty,
• dlouhotrvající epileptické záchvaty (status epilepticus),
• letargie (netečnost),
• ztráta tělesné hmotnosti,
• zácpa,
• zvýšená tvorba slin,
• zvracení,
• vyrážka,
• nižší hladina krevního cukru,
• zvýšená hladina prolaktinu v krvi. Není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit)
• podrážděnost,
• serotoninový syndrom,
• vysoký krevní tlak v plicních tepnách (plicní arteriální hypertenze),
• onemocnění srdečních chlopní.

Jestliže zaznamenáte kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, informujte o tom svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Fintepla uchovávat

• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Chraňte před chladem nebo mrazem.
• Spotřebujte během 3 měsíců od prvního otevření lahvičky.
• Pokud stříkačku ztratíte nebo poškodíte, nebo nemůžete přečíst značení na stříkačce, použijte druhou stříkačku pro perorální podání dodanou v balení přípravku nebo se poraďte se svým lékárníkem.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Fintepla obsahuje Léčivou látkou je fenfluramin. Jeden ml obsahuje 2,2 mg fenfluraminu (ve formě 2,5 mg fenfluraminhydrochloridu). Dalšími složkami jsou:

• Sodná sůl ethylparabenu (E 215)

• Sodná sůl methylparabenu (E 219)

• Sukralóza (E 955)

• Hyetelóza (E 1525)

• Dihydrogenfosforečnan sodný (E 339)

• Hydrogenfosforečnan sodný (E 339)

• Třešňové aroma v prášku:

• o Arabská klovatina (E 414)

• o Glukóza (kukuřice)

• o Ethyl-benzoát

• o Aromatická esence

• o Přírodní aroma

• o Aroma

• o Maltodextrin (kukuřice)

• o Oxid siřičitý (E 220)

• Monohydrát kalium-citrátu (E 332)

• Monohydrát kyseliny citronové (E 330)

• Voda pro injekci Jak přípravek Fintepla vypadá a co obsahuje toto balení

• Přípravek Fintepla perorální roztok je dodáván ve formě čiré, bezbarvé, lehce viskózní tekutiny s příchutí třešně.

• Roztok je k dispozici v bílé lahvičce s dětským bezpečnostním uzávěrem a uzávěrem garantujícím neporušenost obalu.

• Krabička obsahuje jednu z těchto možností:

• o Lahvička obsahující 60 ml perorálního roztoku, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí s 0,1ml dílky a dvě 6ml stříkačky se stupnicí s 0,2ml dílky.

• o Lahvička obsahující 120 ml perorálního roztoku, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí s 0,1ml dílky a dvě 6ml stříkačky se stupnicí s 0,2ml dílky.

• o Lahvička obsahující 250 ml perorálního roztoku, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí s 0,1ml dílky a dvě 6ml stříkačky se stupnicí s 0,2ml dílky.

• o Lahvička obsahující 360 ml perorálního roztoku, adaptér na lahvičku, dvě 3ml stříkačky pro perorální podání se stupnicí s 0,1ml dílky a dvě 6ml stříkačky se stupnicí s 0,2ml dílky.

• Ve Vaší zemi nemusí být na trhu všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgie

Výrobce Millmount Healthcare Ltd, Millmount Site, Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60, Irsko nebo UCB Pharma SA Chemin du Foriest B-1420 Braine-l’Alleud Belgie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien UCB Pharma S.A./NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

България Ю СИ БИ България ЕООД Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49

Česká republika UCB s.r.o. Tel: + 420 221 773 411

Danmark UCB Nordic A/S Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Lietuva UAB Medfiles Tel: +370 5 246 16 40

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma SA/NV Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00 (Belgique/Belgien)

Magyarország UCB Magyarország Kft. Tel.: + 36-(1) 391 0060

Malta Pharmasud Ltd. Tel: + 356 / 21 37 64 36

Deutschland UCB Pharma GmbH Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Eesti OÜ Medfiles Tel: +372 730 5415

Ελλάδα UCB Α.Ε. Τηλ: + 30 / 0000000000000000

Nederland UCB Pharma B.V. Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

Norge UCB Nordic A/S Tlf: + 47 / 67 16 5880

Österreich UCB Pharma GmbH Tel: + 43-(0)1 291 80 00

España UCB Pharma, S.A. Tel: + 34 / 91 570 34 44

France UCB Pharma S.A. Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35

Hrvatska Medis Adria d.o.o. Tel: +385 (0) 1 230 34 46

Ireland

UCB (Pharma) Ireland Ltd. Tel: + 353 / (0)1-46 37 395

Polska UCB Pharma Sp. z o.o. / VEDIM Sp. z o.o. Tel: + 48 22 696 99 20

Portugal UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda Tel: + 351 21 302 5300

România UCB Pharma Romania S.R.L. Tel: + 40 21 300 29 04

Slovenija Medis, d.o.o. Tel: + 386 1 589 69 00

Ísland UCB Nordic A/S Sími: + 45 / 32 46 24 00

Italia UCB Pharma S.p.A. Tel: + 39 / 02 300 791

Slovenská republika UCB s.r.o., organizačná zložka Tel: + 421 (0) 2 5920 2020

Suomi/Finland UCB Pharma Oy Finland Puh/Tel: + 358 9 2514 4221

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: + 357 22 056300

Sverige UCB Nordic A/S Tel: + 46 / (0) 40 294 900

Latvija Medfiles SIA Tel: . +371 67 370 250

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.