QTERN

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Qtern 5 mg/10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje saxagliptini hydrochloridum odpovídající saxagliptinum 5 mg a dapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 40 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta (tableta).

Světle hnědá až hnědá bikonvexní 0,8 cm kulatá potahovaná tableta potištěná modrým inkoustem „5/10“ na jedné straně a „1122“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Qtern, fixní kombinace saxagliptinu a dapagliflozinu, je indikován u dospělých pacientů ve věku od 18 let a starších s onemocněním diabetes mellitus 2. typu:

• ke zlepšení kontroly glykemie, pokud metformin a/nebo sulfonylmočovina (SU) a jedna z komponent přípravku Qtern neposkytují adekvátní kontrolu glykemie,
• pokud je již léčebně používána volná kombinace dapagliflozinu a saxagliptinu (Viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1 pro dostupné údaje týkající se studovaných kombinací).

4.2 Dávkování a způsob podáníDávkování

Doporučená dávka je jedna tableta 5 mg saxagliptinu/10 mg dapagliflozinu jednou denně (viz body 4.5 a 4.8).

Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky a zbývá ≥ 12 hodin do další dávky, dávka se má užít. Pokud dojde k vynechání dávky a do další dávky zbývá < 12 hodin, dávka se má vynechat a poté se užije další dávka v obvyklém čase.

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce ledvin Nedoporučuje se úprava dávkování na základě funkce ledvin. Léčba přípravkem Qtern se nemá používat u pacientů s glomerulární filtrační rychlostí (GFR) trvale < 45 ml/min nebo u pacientů v konečném stadiu renální nemoci (ESRD) (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater Tento přípravek lze podávat pacientům s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater mají být vyšetřeni před zahájením léčby. Nedoporučuje se podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

Starší pacienti (≥ 65 let) Nedoporučeje se úprava dávkování s ohledem na věk.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících od 0 do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Qtern se užívá perorálně jednou denně. Přípravek lze užít kdykoliv během dne, nalačno i s jídlem. Tableta se polyká celá.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1, nebo závažná hypersenzitivní reakce v anamnéze, včetně anafylaktické reakce, anafylaktického šoku a angioedému, na kterýkoliv inhibitor dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) nebo jiný inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2) (viz body 4.4, 4.8 a 6.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíAkutní pankreatitida

Použití inhibitorů DPP-4 je spojeno s rizikem vzniku akutní pankreatitidy. Pacienty je třeba informovat o charakteristických příznacích akutní pankreatitidy; vytrvalá silná bolest břicha. Je-li podezření na pankreatitidu, musí být tento léčivý přípravek vysazen a pokud je pankreatitida potvrzena, nesmí být znovu nasazen. Opatrnosti je třeba u pacientů s pankreatitidou v anamnéze.

V poregistračním období byly u saxagliptinu spontánně hlášeny případy akutní pankreatitidy (viz

• bod 4.8). Porucha funkce ledvin

Účinnost dapagliflozinu na snižování hladiny glukózy závisí na funkci ledvin a je snížena u pacientů s hodnotami GFR < 45 mL/min a pravděpodobně je dapagliflozin na snižování hladiny glukózy zcela neúčinný u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 5.1 a 5.2).

V jedné studii provedené u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min) měl vyšší podíl pacientů léčených dapagliflozinem nežádoucí účinky jako je vyšší hladina kreatininu, fosforu, parathormonu (PTH) a hypotenze v porovnání s placebem.

Léčba tímto přípravkem se nemá používat u pacientů s hodnotami GFR trvale < 45 ml/min. Podávání fixní kombinace saxagliptinu/dapagliflozinu nebylo studováno v případech těžké poruchy funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) nebo v konečném stádiu renální nemoci (ESRD).

Je doporučeno stanovení funkce ledvin před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem a poté má být funkce ledvin pravidelně sledována v souladu s rutinní péčí (viz body 4.2, a 5.2).

Pokud hodnoty funkce ledvin trvale klesnou pod GFR < 45 ml/min, léčba tímto léčivým přípravkem se má přerušit.

Použití u pacientů s rizikem objemové deplece a/nebo hypotenze Vzhledem k mechanismu účinku dapagliflozinu, zvyšuje tento léčivý přípravek diurézu, která může vést k mírnému poklesu krevního tlaku, což bylo pozorováno v klinických studiích (viz bod 5.1), což může být pozorováno výrazněji u pacientů s velmi vysokými koncentracemi glukózy v krvi. Opatrnosti je třeba u pacientů, u nichž by pokles krevního tlaku způsobený dapagliflozinem mohl představovat riziko, např. pacienti léčení přípravky ke snížení vysokého krevního tlaku a s hypotenzí v anamnéze nebo starší pacienti. Doporučuje se pečlivé sledování stavu objemu (např. fyzické vyšetření, měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu a elektrolytů) v případě přidružených stavů, které by mohly vést k objemové depleci (např. gastrointestinální onemocnění). Dočasné přerušení léčby tímto přípravkem se doporučuje u pacientů s objemovou deplecí, až do doby úpravy stavu (viz bod 4.8). Použití u pacientů s poruchou funkce jater Klinické studie poskytují pouze omezené údaje o pacientech s poruchou funkce jater. Expozice dapagliflozinu a saxagliptinu je zvýšená u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a

• 5.2). Podávání fixní kombinace saxagliptinu/dapagliflozinu se může používat u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater mají být vyšetřeni před zahájením léčby i v jejím průběhu. Tento léčivý přípravek se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2). Diabetická ketoacidóza

• U pacientů léčených inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly vzácně hlášeny případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících a fatálních případů. V řadě případů byly klinické projevy atypické a doprovázené pouze mírně zvýšenými hodnotami glukózy v krvi nižšími než 14 mmol/l (250 mg/100 ml). Není známo, zda je výskyt DKA pravděpodobnější u vyšších dávek dapagliflozinu.

Riziko diabetické ketoacidózy je třeba zvážit v případě nespecifických symptomů jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolesti břicha, nadměrná žízeň, dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost. Pokud se tyto symptomy objeví, pacienti mají být bez ohledu na hladinu glukózy v krvi okamžitě vyšetřeni na přítomnost diabetické ketoacidózy.

• U pacientů s podezřením na DKA nebo s diagnostikovanou DKA má být léčba tímto léčivým přípravkem okamžitě ukončena.

Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů nebo vážného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony. Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu dapagliflozinem lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.

Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem je třeba v pacientově anamnéze zvážit faktory představující predispozici ke ketoacidóze.

Mezi pacienty s vyšším rizikem DKA patří pacienti s nízkou funkční rezervou beta-buněk (např. pacienti s diabetem 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu, latentním autoimunním diabetem dospělých (LADA) nebo pacienti s anamnézou pankreatitidy), pacienti se zdravotním stavem, který vede k omezení příjmu potravy nebo vážné dehydrataci, pacienti, kterým byla snížena dávka inzulinu a pacienti se zvýšenou potřebou inzulinu v důsledku akutního onemocnění, chirurgického výkonu nebo nadměrné konzumace alkoholu. U těchto pacientů se mají inhibitory SGLT2 podávat s opatrností.

Opětovné nasazení inhibitorů SGLT2 u pacientů s anamnézou DKA při předchozí léčbě inhibitory SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyly zjištěny a odstraněny jiné vyvolávající příčiny.

Bezpečnost a účinnost podávání fixní kombinace saxagliptinu/dapagliflozinu u pacientů s diabetem 1. typu nebyly stanoveny a přípravek Qtern se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem 1. typu. Ve studiích s dapagliflozinem u pacientů s diabetem 1. typu byla DKA hlášena často.

Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)

• U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 byly po uvedení přípravků na trh hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea (zvané též Fournierova gangréna) (viz bod 4.8). Jde o vzácnou, ale závažnou a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok a antibiotickou léčbu.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou nebo malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo perineální absces. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Qtern vysadit a rychle zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement).

Hypersenzitivní reakce Tento léčivý přípravek se nesmí podávat pacientům, kteří měli jakoukoli závažnou hypersenzitivní reakci na podání inhibitoru DPP-4 nebo SGLT-2 (viz bod 4.3).

• V poregistračním období byly u saxagliptinu, spontánní hlášení i hlášení z klinických studií, hlášeny následující nežádoucí účinky: závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaktické reakce, anafylaktického šoku a angioedému. Pokud existuje podezření na závažnou hypersenzitivní reakci, podávání tohoto léčivého přípravku se má přerušit. Nežádoucí příhoda se má vyhodnotit a zahájit alternativní léčba diabetu (viz bod 4.8). Infekce močových cest

Vylučování glukózy močí může být spojeno se zvýšeným rizikem infekce močových cest; při léčbě pyelonefritidy nebo urosepse je třeba zvážit dočasné přerušení léčby.

Starší pacienti (≥ 65 let)

• U starších pacientů může být vyšší riziko objemové deplece a je pravděpodobnější, že mohou být léčeni diuretiky.

• U starších pacientů je pravděpodobnější porucha funkce ledvin a/nebo tito pacienti mohou být léčeni antihypertenzivy jako jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) a blokátory receptorů pro angiotenzin II typu 1 (ARB), která mohou vyvolat změny funkce ledvin. Pro starší pacienty platí pro sledování funkce ledvin stejná doporučení jako pro ostatní pacienty (viz body 4.2,

• 4.4, 4.8 a 5.1).

Terapeutické zkušenosti s tímto léčivým přípravkem u pacientů ve věku 65 let a starších jsou omezené a u pacientů ve věku 75 let a starších jsou velmi omezené.

Kožní poruchy

• V neklinických toxikologických studiích byly pozorovány ulcerativní a nekrotické kožní léze na končetinách opic (viz bod 5.3). V klinických studiích se saxagliptinem nebyl pozorován zvýšený výskyt kožních lézí. V poregistračním období byla ve skupině inhibitorů DPP-4 hlášena vyrážka. Vyrážka je též uvedena jako nežádoucí účinek u tohoto léčivého přípravku (viz bod 4.8). Z tohoto

důvodu se doporučuje, v souladu s běžnou péčí o diabetické pacienty, sledovat kožní poruchy, jako jsou puchýře, ulcerace nebo vyrážka.

Bulózní pemfigoid Po uvedení na trh byly po použití inhibitorů DPP-4, včetně saxagliptinu, hlášeny případy bulózního pemfigoidu, které vyžadovaly hospitalizaci. V hlášených případech pacienti obvykle reagovali na lokální nebo systémovou imunosupresivní léčbu a na vysazení inhibitoru DPP-4. Pokud se u pacienta během léčby saxagliptinem objeví puchýře nebo eroze a existuje podezření na bulózní pemfigoid, má být tento léčivý přípravek vysazen a je třeba zvážit odeslání k dermatologovi ke stanovení diagnózy a vhodné léčby (viz bod 4.8). Srdeční selhání

Zkušenosti spoužitím dapagliflozinu u pacientů ve třídě New York Heart Association (NYHA) IV jsou omezené. Zkušenosti s pacienty ve třídách NYHA III-IV se saxagliptinem jsou omezené. Ve studii SAVOR bylo u pacientů léčených saxagliptinem ve srovnání s placebem pozorováno malé zvýšení frekvence hospitalací v důsledku srdečního selhání, ačkoli kauzální vztah nebyl potvrzen (viz

• bod 5.1). Další analýza neprokázala různý vliv podle jednotlivých tříd NYHA.

Při podávání fixní kombinace saxagliptinu/dapagliflozinu pacientům se známými rizikovými faktory pro hospitalizaci v důsledku srdečního selhání, jako je srdeční selhání v anamnéze nebo středně těžká až těžká porucha funkce ledvin, je třeba opatrnosti. Pacienti mají být poučeni ohledně charakteristických symptomů srdečního selhání i nutnosti hlásit tyto symptomy.

Artralgie

• V poregistračním období byla u inhibitorů DPP-4 (viz bod 4.8) hlášena bolest kloubů, která může být i silná. Po vysazení léčivého přípravku se u pacientů dostavil ústup symptomů a u některých došlo k opětovnému výskytu symptomů po nasazení stejného nebo jiného inhibitoru DPP-4. Nástup symptomů po zahájení farmakoterapie může být rychlý nebo se mohou objevit po delší době léčby. Pokud se u pacienta objeví silná bolest kloubů, pokračování v léčbě je třeba vyhodnotit individuálně. Pacienti s imunodeficitem

Pacienti s imunodeficitem, např. pacienti, kterým byl transplantován orgán nebo pacienti, u kterých byl diagnostikován syndrom lidské imunodeficience, nebyli v průběhu klinického hodnocení se saxagliptinem studováni. Účinnost a bezpečnost podávání fixní kombinace saxagliptinu/dapagliflozinu nebyla u těchto pacientů stanovena.

Amputace dolní končetiny

• V probíhajících dlouhodobých klinických studiích s jiným inhibitorem SGLT2 byl pozorován zvýšený výskyt amputací na dolní končetině (především prstů na noze). Není známo, zda tato pozorování představují skupinový účinek. Podobně jako u všech pacientů s diabetem je důležité poučit pacienty o důležitosti pravidelné preventivní péče o nohy. Použití s léčivými přípravky, které vyvolávají hypoglykemii

Saxagliptin i dapagliflozin mohou individuálně zvyšovat riziko hypoglykemie, pokud jsou kombinovány se sekretagogy inzulinu. Pokud se tento léčivý přípravek použije v kombinaci se sekretagogy inzulinu (sulfonylmočoviny), může být vhodné snížit dávku sulfonylmočoviny pro minimalizaci rizika hypoglykemie (viz bod 4.8).

Laboratorní vyšetření moči

Pacienti léčení tímto léčivým přípravkem mají pozitivní výsledek testu na glukózu v moči, což je důsledkem mechanismu účinku dapagliflozinu.

Použití s účinnými induktory CYP3A4 Induktory CYP3A4 jako je karbamazepin, dexamethason, fenobarbital, fenytoin a rifampicin mohou snižovat hypoglykemizující účinek tohoto léčivého přípravku. Má se provést vyšetření glykemické kontroly, pokud je tento přípravek podáván souběžně se silným induktorem CYP3A4/5 (viz bod 4.5). Laktóza Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce

Diuretika Dapagliflozin může zvýšit diuretický účinek thiazidových a kličkových diuretik, a tak zvýšit riziko dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4).

Použití s léčivými přípravky, které způsobují hypoglykemii Pokud se tento léčivý přípravek používá v kombinaci se sekretagogy inzulinu (sulfonylmočoviny), může být vhodné snížení dávky sulfonylmočoviny za účelem minimalizace rizika hypoglykemie (viz

• bod 4.4). Farmakokinetické interakce

Saxagliptin: Metabolismus saxagliptinu je primárně zprostředkován cytochromem P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Dapagliflozin se primárně metabolizuje konjugací s glukuronidem zprostředkovanou UDP glukuronosyltransferázou 1A9 (UGT1A9).

Interakce s dalšími perorálními antidiabetiky nebo kardiovaskulárními léčivými přípravky Saxagliptin: Saxagliptin významným způsobem nezměnil farmakokineiku dapagliflozinu, metforminu, glibenklamidu, pioglitazonu, digoxinu, diltiazemu nebo simvastatinu. Tyto léčivé přípravky nezměnily farmakokinetiku saxagliptinu nebo jeho hlavního aktivního metabolitu.

Dapagliflozin: Dapagliflozin významným způsobem nezměnil farmakokinetiku saxagliptinu,

metforminu, pioglitazonu, sitagliptinu, glimepiridu, voglibózy, hydrochlorothiazidu, bumetanidu, valsartanu nebo simvastatinu. Tyto léčivé přípravky nezměnily farmakokinetiku dapagliflozinu.

Účinek dalších léčivých přípravků na saxagliptin nebo dapagliflozin Saxagliptin: Souběžné podávání saxagliptinu a středně účinného inhibitoru CYP3A4/5 diltiazemu

zvýšilo hodnoty Cmax, resp. AUC pro saxagliptin o 63 % , resp. 2,1násobně, a odpovídající hodnoty pro aktivní metabolit byly sníženy o 44 %, resp. 34 %. Tyto farmakokinetické účinky nejsou považovány za klinicky významné a úprava dávky není potřebná.

Souběžné podávání saxagliptinu a účinného inhibitoru CYP3A4/5 ketokonazolu zvýšilo hodnoty Cmax, resp. AUC pro saxagliptin o 62 %, resp. 2,5násobně, a odpovídající hodnoty pro aktivní metabolit byly

sníženy o 95 %, resp. 88 %. Tyto farmakokinetické účinky nejsou považovány za klinicky významné a úprava dávky není potřebná.

Souběžné podávání saxagliptinu a účinného induktoru CYP3A4/5 rifampicinu snížilo hodnoty Cmax, resp. AUC saxagliptinu o 53 %, resp. 76 %. Expozice aktivnímu metabolitu a plazmatická inhibiční DPP-4 aktivita nebyly rifampicinem v rámci dávkového intervalu ovlivněny (viz bod 4.4).

Souběžné podávání saxagliptinu a induktorů CYP3A4/5 jiných než rifampicin (např. karbamazepin, dexametazon, fenobarbital a fenytoin) nebylo studováno a může vést k poklesu koncentrace saxagliptinu v plazmě a zvýšené koncentraci jeho hlavního metabolitu. Má se provádět pečlivá kontrola glykemie, pokud je saxagliptin podáván souběžně s účinnými induktory CYP3A4/5.

Ve studiích prováděných na zdravých subjektech nebyla významně změněna farmakokinetika saxagliptinu ani jeho hlavního metabolitu metforminem, glibenklamidem, pioglitazonem, digoxinem, simvastatinem, omeprazolem, antacidy nebo famotidinem.

Dapagliflozin:Při souběžném podávání dapagliflozinu s rifampicinem (induktor různých aktivních transportérů a enzymů metabolizujících léčivo) byl pozorován 22% vzestup systémové expozice dapagliflozinu (AUC), nikoli však s klinicky významným účinkem na 24hodinové vylučování glukózy močí. Nedoporučuje se upravovat dávku. Neočekává se klinicky relevantní vliv jiných induktorů (např. karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu).

Při souběžném podávání dapagliflozinu a kyseliny mefenamové (inhibitor UGT1A9) byl pozorován 55% vzestup systémové expozice dapagliflozinu, nikoli však klinicky významný vliv na 24hodinovou exkreci glukózy močí.

Vliv saxagliptinu nebo dapagliflozinu na jiné léčivé přípravky Saxagliptin: Saxagliptin významně neovlivňoval farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu (substrát CYP2C9), pioglitazonu [substrát CYP2C8 (hlavní) a CYP3A4 (vedlejší)], digoxinu (substrát P-gp), simvastatinu (substrát CYP3A4), léčivých látek obsažených v kombinovaných perorálních kontraceptivech (ethinylestradiol a norgestimát), diltiazemu nebo ketokonazolu.

Dapagliflozin: Dapagliflozim může zvyšovat renální exkreci lithia a hladiny lithia v krvi mouhou poklesnout. Po zahájení léčby dapagliflozinem mají být častěji monitorovány koncentrace lithia v séru. Pro monitorování sérových koncentrací lithia odešlete pacienty k lékařům, kteří léčivé přípravky s obsahem lithia předepsali.

• V interakčních studiích prováděných na zdravých subjektech po podání převážně jedné dávky, neovlivnil dapagliflozin farmakokinetiku metforminu, pioglitazonu [substrát CYP2C8 (hlavní) a CYP3A4 (vedlejší)], sitagliptinu, glimepiridu (substrát CYP2C9), hydrochlorothiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxinu (substrát P-gp) nebo warfarinu (S-warfarin, substrát CYP2C9) ani antikoagulační účinky warfarinu měřené podle INR. Kombinace jedné dávky dapagliflozinu 20 mg a simvastatinu (substrát CYP3A4) vedla k 19% vzestupu AUC simvastatinu a 31% vzestupu AUC kyseliny simvastatinu. Vzestup expozice simvastatinu a kyseliny simvastatinu není považován za klinicky významný. Interference se stanovením 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)

Nedoporučuje se monitorovat glykemii za použití metody stanovení 1,5-AG, neboť měření 1,5-AG k ověření kontroly glykemie není u pacientů, kteří užívají inhibitory SGLT2, spolehlivé. Doporučuje se používání alternativních metod ke sledování kontroly glykemie.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Použití saxagliptinu a dapagliflozinu v průběhu těhotenství nebylo studováno. Studie saxagliptinu prováděné na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Studie s dapagliflozinem u laboratorních potkanů prokázaly toxicitu na vyvíjející se ledviny v době odpovídající druhému a třetímu trimestru těhotenství u lidí (viz bod 5.3). Proto se přípravek Qtern nesmí užívat v průběhu těhotenství.

Pokud se zjistí těhotenství, léčba přípravkem Qtern se má přerušit. Kojení Není známo, zda saxagliptin a dapagliflozin a/nebo jejich metabolity přecházejí do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly, že saxagliptin a/nebo jeho metabolity přecházejí do mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování dapagliflozinu/metabolitů do mléka stejně jako farmakologické účinky u kojených mláďat (viz

• bod 5.3). Riziko pro kojence nelze vyloučit. Přípravek Qtern se nesmí užívat v průběhu kojení. Fertilita

Vliv saxagliptinu a dapagliflozinu na fertilitu u lidí nebyl studován. U samců ani u samic laboratorních potkanů nebyl prokázán účinek dapagliflozinu na plodnost po podání jakékoli testované dávky. Ovlivnění fertility bylo pozorováno u samic i samců laboratorních potkanů po podávání vysokých dávek saxagliptinu s počínajícími známkami toxicity (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Qtern nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů je třeba mít na paměti, že při použití kombinace saxagliptinu a dapagliflozinu v klinických studiích byly hlášeny případy závratí. Pacienti mají být dále upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je přípravek Qtern podáván v kombinaci s dalšími antidiabetiky známými

• tím, že vyvolávají hypoglykemii (např. sulfonylmočoviny).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu saxagliptinu plus dapagliflozinu

Kombinace saxagliptinu 5 mg a dapagliflozinu 10 mg u 1169 dospělých pacientů s diabetem 2. typu (T2DM) a neadekvátní glykemickou kontrolou na metforminu byla hodnocena ve třech multicentrických randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích fáze 3 s aktivní kontrolou/placebem v paralelních skupinách až pod dobu 52 týdnů (viz bod 5.1). Celková bezpečnostní analýza zahrnula 3 léčebné skupiny: saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin (492 subjektů), saxagliptin plus metformin (336 subjektů) a dapagliflozin plus metformin (341 subjektů). Bezpečnostní profil saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin byl srovnatelný s nežádoucími účinky identifikovanými pro odpovídající monokomponentní kombinace.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s podáváním přípravku Qtern jsou infekce horních cest dýchacích (velmi časté), hypoglykemie při použití se sulfonylmočovinou (velmi časté) a infekce močových cest (časté). Diabetická ketoacidóza se může vyskytnout vzácně (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 1. Bezpečnostní profil je na podkladě souhrnných bezpečnostních údajů z klinických studií s kombinací saxagliptin plus dapagliflozin a také klinických studií, studií bezpečnosti v poregistračním období a poregistračních zkušeností s monokomponentními přípravky. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) a frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až  1/10), méně časté (≥ 1/1000 až  1/100), vzácné (≥ 1/10000 až  1/1000), velmi vzácné (< 1/10,000) a není známo (nelze určit z dostupných údajů).

Tabulka 1. Shrnutí hlášených nežádoucích účinků

• A Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 2 % subjektů léčených kombinací saxagliptin plus dapagliflozin v celkové bezpečnostní analýze, nebo pokud byly hlášeny u < 2 % subjektů v celkové bezpečnostní analýze, pak jsou odvozeny od údajů monokomponentních kombinací.

• B Frekvence všech méně častých nežádoucích účinků jsou odvozeny od údajů monokomponentních kombinací.

• C Nežádoucí účinek z poregistračních údajů saxagliptinu nebo dapagliflozinu.

• D Nežádoucí účinky byly hlášeny u ≥ 2 % subjektů u kterékoli monokomponentní kombinace a ≥ 1 % subjektů více než na placebu, ale nikoli v celkové analýze.

• E Hodnoty hematokritu > 55 % byly hlášeny u 1,3 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg vs.

• 0,4 %, kterým bylo podáváno placebo.

• F Frekvence nežádoucích příhod je založena na klinickém programu s dapagliflozinem.

• G Hlášeno ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ u pacientů s diabetem 2. typu (studie DECLARE). Frekvence je uvedena na základě ročního výskytu.

• 1 Infekce horních cest dýchacích zahrnují následující preferenční termíny: nazofaryngitida, chřipka, infekce horních cest dýchacích, faryngitida, rinitida, sinusitida, bakteriální faryngitida, tonsilitida, akutní tonsilitida, laryngitida, virová faryngitida a virová infekce horních cest dýchacích.

• 2 Infekce močových cest zahrnují následující preferenční termíny: infekce močových cest, infekce Escherichia močových cest, pyelonefritida a prostatitida.

• 3 Vulvovaginitida, balanitida a související genitální infekce zahrnují následující preferenční termíny: vulvovaginální mykotická infekce, balanitida, plísňová genitální infekce, vaginální infekce, vulvovaginální pruritus a vulvovaginitida.

• 4 Dyslipidemie zahrnuje následující preferenční termíny: dyslipidemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie a hypertriglyceridemie.

• 5 Vyrážka byla hlášena během poregistračního užívání saxagliptinu a dapagliflozinu. Vyrážka zahrnuje následující preferenční termíny, které jsou uvedeny v pořadí podle frekvence výskytu v klinických studiích s dapagliflozinem: vyrážka, generalizovaná vyrážka, svědivá vyrážka, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulární vyrážka a erytematózní vyrážka.

• 6 Polyurie zahrnuje následující preferenční termíny: polyurie a polakisurie.

• 7 Viz bod 4.4 SU = sulfonylmočovina Popis vybraných nežádoucích účinků

Vulvovaginitida, balanitida a související genitální infekce Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Hlášené nežádoucí příhody vulvovaginitidy, balanitidy a související genitální infekce v celkové bezpečnostní analýze odrážejí bezpečnostní profil dapagliflozinu. Nežádoucí příhody genitální infekce byly hlášeny u 3,0 % subjektů ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, u 0,9 % subjektů ve skupině saxagliptin plus metformin

• a u 5,9 % subjektů ve skupně dapagliflozin plus metformin. Většina nežádoucích příhod genitálních infekcí byla hlášena u žen (84 % subjektů s genitální infekcí). Většina případů byla mírné až střední intenzity, vyskytla se jednou a většina pacientů v léčbě pokračovala. Souběžně s infekčními onemocněními pohlavních orgánů byly hlášeny případy fimózy/získané fimózy
• a v některých případech byla nutná obřízka.

Hypoglykemie

V souhrnné bezpečnostní analýze byl celkový výskyt hypoglykemie (všechny hlášené příhody včetně příhod hlášených centrálními laboratořemi FPG ≤ 3,9 mmol/l) 2,0 % u subjektů léčených saxagliptinem 5 mg plus dapagliflozin 10 mg plus metformin (kombinovaná léčba), 0,6 % ve skupině se saxagliptinem plus metformin a 2,3 % ve skupině s dapagliflozinem plus metformin.

Ve 24týdenní studii srovnávající kombinaci saxagliptin a dapagliflozin plus metformin se SU nebo bez ní, s inzulinem plus metformin se SU nebo bez ní, byl celkový výskyt hypoglykemie u pacientů bez základní léčby SU 12,7 % pro kombinovanou léčbu ve srovnání s 33,1 % pro inzulin. Celkový výskyt hypoglykemie ve dvou 52týdenních studiích srovnávajících kombinovanou léčbu s glimepiridem (SU) byl: v 1. studii 4,2 % u kombinované léčby vs. 27,9 % u glimepiridu plus metformin vs. 2,9 %

• u dapagliflozinu plus metformin; pro 2. studii 18,5 % pro kombinovanou léčbu vs. 43,1 % pro glimepirid plus metformin. Objemová deplece

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Příhody podezřelé za související s objemovou deplecí (hypotenze, dehydratace a hypovolemie) byly hlášeny u dvou subjektů (0,4 %) ve skupině saxagliptine plus dapagliflozin plus metformin (závažná nežádoucí příhoda [SAE] synkopa a AE pokles tvorby moči) a u 3 subjektů (0,9 %) ve skupině dapagliflozin plus metformin (2 AEs synkopa a 1 hypotenze).

Příhody vztahující se ke snížené funkci ledvin Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: V celkové bezpečnostní analýze byl výskyt nežádoucích příhod spojený se sníženou funkcí ledvin 2,0 % subjektů ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 1,8 % subjektů ve skupině saxagliptin plus metformin a 0,6 % subjektů ve skupině dapagliflozin plus metformin. Subjekty s nežádoucí příhodou porucha funkce ledvin měly nižší průměrné výchozí hodnoty eGFR 61,8 ml/min/1,73m2 ve srovnání s 93,6 ml/min/1.73m2 v celkové populaci. Většina příhod byla zhodnocena jako nezávažné, mírné nebo střední intenzity a odezněla. Změna průměrné hodnoty eGFR oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu byla -1,17 ml/min/1,73m2 ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, -0,46 ml/min/1,73m2 ve skupině saxagliptin plus metformin a 0,81 ml/min/1,73m2 ve skupině dapagliflozin plus metformin.

Dapagliflozin: Nežádoucí účinky související se zvýšenou hladinou kreatininu byly hlášeny u dapagliflozinu ve formě monokomponentního přípravku. Během pokračující léčby byly zvýšené hladiny kreatininu obvykle přechodné nebo reverzibilní po přerušení léčby.

Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna) U pacientů užívajících inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly hlášeny případy Fournierovy gangrény (viz bod 4.4).

Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ s dapagliflozinem (DECLARE) bylo u 17160 pacientů s diabetem 2. typu a střední dobou expozice 48 měsíců hlášeno celkem 6 případů Fournierovy gangrény, jeden ve skupině léčené dapagliflozinem a 5 ve skupině s placebem.

Diabetická ketoacidóza Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ s dapagliflozinem (DECLARE) se střední dobou expozice 48 měsíců, byly hlášeny příhody DKA u 27 pacientů ve skupině léčené dapagliflozinem 10 mg a

• u 12 pacientů ve skupině s placebem. Příhody se vyskytovaly rovnoměrně po celou dobu studie. Z 27 pacientů s příhodami DKA ve skupině s dapagliflozinem bylo v čase příhody 22 pacientů léčeno současně inzulinem. Spouštěcí faktory pro výskyt DKA byly očekávané pro populaci s diabetes mellitus 2. typu (viz bod 4.4). Infekce močových cest Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: V celkové bezpečnostní analýze byly infekce močových cest (IMT) rozloženy ve všech 3 léčebných skupinách. 5,7 % ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, 7,4 % ve skupině saxagliptin plus metformin a 5,6 % ve skupině dapagliflozin plus metformin. Jeden pacient ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin měl pyelonefritidu a léčbu přerušil. Většina nežádoucích příhod infekce močových cest byla hlášena u žen (81 % subjektů s IMT), všechny případy byly mírné a střední intenzity a většina pacientů v léčbě pokračovala. Laboratorní nálezy Snížení počtu lymfocytů Saxagliptin: V souhrnné analýze 5 placebem kontrolovaných studií byl pozorován malý pokles absolutního počtu lymfocytů, přibližně 100 buněk/µl v porovnání s placebem. Průměrný absolutní počet lymfocytů zůstal stabilní při denním dávkování až po dobu 102 týdnů. Tento úbytek

• v průměrném absolutním počtu lymfocytů nebyl spojen s klinicky relevantními nežádoucími účinky.

Lipidy Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Údaje z léčebných větví 3 klinických studií fáze 3 se saxagliptinem plus dapagliflozinem plus metforminem prokázaly trendy průměrného procentuálního vzestupu celkového cholesterolu (Total C) (zaokrouhleno na nejbližší desetinu) ve srovnání s výchozí hodnotou, (v rozmezí od 0,4 % do 3,8 %), LDL-C (v rozmezí od 2,1 % do 6,9 %) a HDL-C (v rozmezí

od 2,3 % do 5,4 %) spolu s průměrným procentuálním poklesem triglycerdidů ve srovnání s výchozí hodnotou (v rozmezí od -3,0 % do -10.8 %).

Zvláštní populace

Starší pacienti Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Z 1169 léčených subjektů v celkové bezpečnostní analýze 3 klinických studií bylo 1007 subjektů (86,1 %) ve věku < 65 let, 162 subjektů (13,9 %) ve věku ≥ 65 let a 9 subjektů (0,8 %) ve věku ≥ 75 let. Obecně byly nejčastěji hlášené nežádoucí příhody

• u subjektů ve věku ≥ 65 let podobné jako ve skupině < 65 let. Terapeutické zkušenosti u pacientů ve věku 65 let a starších jsou omezené a velmi omezené u pacientů ve věku 75 let a starších.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné informace týkající se předávkování fixní kombinací saxagliptinu/dapagliflozinu. Pokud dojde k předávkování, má se zahájit vhodná podpůrná léčba odpovídající klinickému stavu pacienta.

Saxagliptin

Saxagliptin neměl klinicky významný účinek na QTc interval nebo srdeční frekvenci při perorálních dávkách až 400 mg denně po dobu 2 týdnů (80násobek doporučené dávky).Saxagliptin a jeho hlavní metabolit lze odstranit hemodialýzou (23 % dávky za čtyři hodiny).

Dapagliflozin Dapagliflozin nevykazoval u zdravých jedinců žádnou toxicitu po podání jednotlivých perorálních dávek až do 500 mg (50násobek maximální doporučené dávky pro člověka). Tito jedinci měli detekovatelnou glukózu v moči po dobu závislou na podané dávce (nejméně 5 dní po podání dávky 500 mg), nebyla hlášena dehydratace, hypotenze nebo dysbalance elektrolytů a klinicky významný účinek na QTc interval. Výskyt hypoglykemie byl podobný jako u placeba. V klinických studiích, kde byly zdravým subjektům a subjektům s diabetem typu 2 podávány dávky až 100 mg jednou denně (10násobek maximální doporučené dávky pro člověka) po dobu 2 týdnů, byl výskyt hypoglykemie

• o něco vyšší než u placeba a nesouvisel s velikostí podané dávky. Výskyt nežádoucích účinků včetně dehydratace nebo hypotenze byl podobný jako u placeba a nedošlo k žádným klinicky významným změnám laboratorních parametrů souvisejících s podanou dávkou, včetně elektrolytů v séru a biomarkerů funkce ledvin. Eliminace dapagliflozinu za pomoci hemodialýzy nebyla studována.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu kromě inzulinů, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD21.

Mechanismus účinku Tento léčivý přípravek kombinuje saxagliptin a dapagliflozin s komplementárním mechanismem účinku ke zlepšení glykemické kontroly. Saxagliptin prostřednictvím selektivní inhibice dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) zlepšuje glukózou řízenou sekreci inzulinu (inkretinový účinek). Dapagliflozin,

selektivní inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru typu 2 (SGLT-2), inhibuje reabsorpci renální glukózy nezávisle na inzulinu. Účinky obou léčivých přípravků jsou regulovány hladinou glukózy

• v plazmě.

Saxagliptin Saxagliptin je vysoce účinný (Ki: 1,3 nM) selektivní reverzibilní kompetitivní inhibitor DPP-4, enzym odpovědný za odbourávání inkretinových hormonů. To má za následek glukózo-dependentní nárůst sekrece inzulinu, a tudíž snížení koncentrací glukózy v krvi na lačno a po jídle.

Dapagliflozin Dapagliflozin je vysoce účinný (Ki: 0,55 nM) selektivní reverzibilní inhibitor SGLT2. Přes inhibici SGLT2 dapagliflozin redukuje reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu proximálního ledvinného tubulu, za současné redukce reabsorbce sodíku, což vede k urinární exkreci glukózy a osmotické diuréze. Dapagliflozin tedy zvyšuje příjem sodíku do distálního tubulu, čímž zvyšuje tubuloglomerulární zpětnou vazbu a snižuje itraglomerulární tlak. To v kombinaci s osmotickou diurézou vede ke snížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a nižšímu předtížení (preload) a dotížení (afterload), což může mít příznivý vliv na remodelaci srdce a diastolickou funkci a na zachování funkce ledvin. Srdeční a renální přínosy dapagliflozinu nezávisí pouze na hypoglykemickém účinku. Další účinky zahrnují zvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti. Dapagliflozin zlepšuje hladiny plazmatické glukózy na lačno i po jídle snížením reabsorpce glukózy ledvinami vedoucí k exkreci glukózy močí. Toto vylučování glukózy (glukuretický účinek) je pozorováno již po první dávce, je kontinuální během 24hodinového dávkovacího intervalu a přetrvává po celou dobu léčby. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto mechanismem závisí na koncentraci glukózy v krvi a GFR. U osob s normální hladinou glukózy v krvi má tedy dapagliflozin nízkou tendenci způsobovat hypoglykémii. Dapagliflozin nenarušuje normální endogenní produkci glukózy v reakci na hypoglykémii. Dapagliflozin působí nezávisle na sekreci inzulinu a na účinku inzulinu. V klinických studiích s dapagliflozinem bylo pozorováno zlepšení hodnocení homeostázového modelu pro funkci beta buněk (HOMA beta cell).

SGLT2 je selektivně exprimován v ledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné přenašeče glukózy důležité pro transport glukózy do periferních tkání a je > 1 400krát selektivnější pro SGLT2 oproti SGLT1, hlavnímu přenašeči odpovědnému za absorpci glukózy ve střevě.

Farmakodynamické účinky

• U pacientů s diabetem 2. typu inhibovalo podávání saxagliptinu aktivitu enzymu DPP-4 během 24 hodin. Inhibice aktivity DPP-4 v plazmě saxagliptinem na minimálně 24 hodin po perorálním podání saxagliptinu je dána vysokou účinností, vysokou afinitou a rozšířenou vazbou na aktivní místo. Po perorálním zátěžovém testu s glukózou se vytvořil 2 až 3násobný nárůst cirkulujících hladin glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP), snížila se koncentrace glukagonu a zvýšila se schopnost odezvy beta-buněk mající za následek zvýšení koncentrací inzulinu a C-peptidu. Toto zvýšení tvorby inzulinu v pankreatických beta-buňkách a snížení tvorby glukagonu v pankreatických alfa-buňkách bylo spojeno s nižšími koncentracemi glukózy před jídlem a sníženými fluktuacemi glukózy po perorálním podání glukózy nebo po jídle.

Glukuretický účinek dapagliflozinu je pozorován po první dávce a přetrvává po 24hodinový dávkový interval a je trvalý po dobu trvání léčby. Nárůsty množství vyloučené glukózy v moči byly pozorovány

• u zdravých subjektů a u subjektů s diabetem 2. typu po podání dapagliflozinu. Přibližně 70 g glukózy bylo vyloučeno močí za den (odpovídá 280 kcal/den) při dávce 10 mg dapagliflozinu/den u subjektů s diabetem 2. typu po dobu 12 týdnů. Důkaz trvalého vylučování glukózy byl pozorován u subjektů s diabetem 2. typu při podávání dapagliflozinu 10 mg/den až po dobu 2 let. Vylučování kyseliny močové močí bylo rovněž přechodně zvýšeno (po dobu 3 až 7 dnů) a doprovázeno nepřetržitým

• poklesem koncentrace kyseliny močové v séru. Ve 24. týdnu se poklesy koncentrací kyseliny močové

• v séru pohybovaly od -48,3 do -18,3 mikromolů/l (-0,87 až -0,33 mg/100 ml). Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost fixní kombinované dávky 5 mg saxagliptinu/10 mg dapagliflozinu byla hodnocena ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií

• u 1169 dospělých subjektů s diabetem 2. typu. Jedna studie se saxagliptinem a dapagliflozinem přidaným současně k metforminu byla prováděna po dobu 24 týdnů. Dvě přídavné léčebné studie, které přidaly buď dapagliflozin k saxagliptinu a metforminu nebo saxagliptin k dapagliflozinu a metforminu, byly rovněž prováděny po dobu 24 týdnů, po čemž následovalo 28týdenní období prodloužení léčby. Bezpečnostní profil kombinovaného použití saxagliptinu a dapagliflozinu v těchto studiích až po dobu 52 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními profily pro monokomponentní přípravky. Kontrola glykemie

Souběžná terapie saxagliptinem a dapagliflozinem u pacientů neadekvátně léčených metforminem Celkem 534 dospělých pacientů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie užívajících metformin samotný (HbA1c ≥ 8 % a ≤ 12 %) se zúčastnilo této 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené komparátorem kontrolované studie superiority pro hodnocení kombinace saxagliptinu a dapagliflozinu přidané souběžně k metforminu oproti saxagliptinu (inhibitor DPP-4) nebo dapagliflozinu (inhibitor SGLT2) přidanému k metforminu. Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří dvojitě zaslepených léčebných skupin a byl jim podáván saxagliptin 5 mg a dapagliflozin 10 mg přidané k metforminu, saxagliptin 5 mg a placebo přidané k metforminu nebo dapagliflozin 10 mg a placebo přidané k metforminu.

Skupina se saxagliptinem a dapagliflozinen dosáhla významně většího snížení HbA1c oproti skupině se saxagliptinem, nebo skupině s dapagliflozinem po 24 týdnech (viz Tabulka 2).

• Tabulka 2. HbA1c ve 24. týdnu v aktivně kontrolované studii hodnotící kombinaci saxagliptin a dapagliflozin přidané souběžně k metforminu buď saxagliptinem nebo dapagliflozinem přidaným k metforminu

• 1.LRM = dlouhodobá opakovaná měření (využívá hodnoty před podáním záchranné medikace).

2. Randomizovaní a léčení pacienti.

3. Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu.

4. Hodnota p < 0,0001.

5. Hodnota p = 0,0166.

Většina pacientů v této studii měla výchozí hodnotu HbA1c > 8 % (viz tabulka 3). Kombinace saxagliptinu a dapagliflozinu přidaných k metforminu konzistentně vykazovala větší snížení HbA1c bez ohledu na výchozí hodnotu HbA1c v porovnání se saxagliptinem nebo dapagliflozinem jednotlivě přidanými k metforminu. V oddělené analýze předběžně specifikovaných podskupin byly průměrné poklesy oproti výchozí hodnotě HbA1c obecně vyšší u pacientů s vyššími výchozími hodnotami HbA1c.

Tabulka 3. Analýza podskupin u randomizovaných pacientů podle výchozí hodnoty HbA1c 24.týden

• n = počet subjektů s dostupnou výchozí hodnotou a hodnotou 24. týden.

Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 % Ve skupině s kombinací saxagliptinu a dapagliflozinu dosáhlo hodnot HbA1c nižších než 7 % celkem 41,4 % pacientů (95 % CI [34,5; 48,2]) v porovnání s 18,3 % pacientů (95 % CI 13,0; 23,5]) ve skupině se saxagliptinem a 22,2 % pacientů (95 % CI [16,1; 28,3]) ve skupině s dapagliflozinem.

Přídavná léčba dapagliflozinem u pacientů neadekvátně kontrolovaných saxagliptinem a metforminem Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo hodnoceno sekvenční přidání 10 mg dapagliflozinu k 5 mg saxagliptinu a metforminu a přidání placeba k 5 mg saxagliptinu (inhibitor DPP-4) a metforminu u pacientů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c ≥ 7 % a≤ 10,5 %). Tři sta dvacet (320) subjektů bylo randomizováno stejnoměrně buď do skupiny s dapagliflozinem přidaným k saxagliptinu a metforminu nebo do skupiny s placebem přidaným k saxagliptinu a metforminu. Pacienti, kteří dokončili počáteční 24týdenní období trvání studie, byli oprávněni ke vstupu do kontrolované 28týdenní dlouhodobé extenze studie (52 týdnů).

Skupina s dapagliflozinem sekvenčně přidaným k saxagliptinu a metforminu dosáhla statisticky významně (hodnota p < 0,0001) větších poklesů HbA1c oproti skupině s placebem sekvenčně přidaným k saxagliptinu a metforminu 24. týden (viz Tabulka 4). Účinek na HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu byl trvalý v 52. týdnu.

Přídavná léčba saxagliptinem u pacientů neadektvátně kontrolovaných na dapagliflozinu a metforminu

Ve 24týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, klinické studii prováděné

• u pacientů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c ≥ 7 % a ≤ 10,5 %)

• užívajících metformin a dapaglifozin samostatně v porovnání se sekvenčním přidáním 5 mg saxagliptinu k 10 mg dapagliflozinu a metforminu, resp. přidáním placeba k 10 mg dapagliflozinu a metforminu. 153pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s přidaným saxagliptinem k dapagliflozinu a metforminu a 162 pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s placebem přidaným k dapagliflozinu a metforminu. Pacienti, kteří dokončili počáteční 24týdenní období studie, mohli vstoupit do kontrolované 28týdenní dlouhodobé extenze studie (52 týdnů). Bezpečnostní profil saxagliptinu přidaného k dapagliflozinu a metforminu v dlouhodobé studii byl konzistentní s profilem dříve pozorovaným v klinických studiích souběžné léčby a profilem, který byl pozorován ve 24týdenním úvodním období této studie.

Skupina se saxagliptinem sekvenčně přidaným k dapagliflozinu a metforminu dosáhla statisticky významně (hodnota p < 0,0001) většího poklesu HbA1c oproti skupině s placebem sekvenčně přidaným k dapagliflozinu a metforminu 24. týden (viz Tabulka 4). Účinek na HbA1c pozorovaný ve

24. týdnu byl trvalý v 52. týdnu.

Tabulka 4. Změna HbA1c u randomizovaných subjektů oproti výchozí hodnotě 24. týdenkromě údajů po podání záchranné léčby -studie AA0000000 a AA0000000

LRM = dlouhodobá opakovaná měření (za použití hodnot před podáním záchranné medikace). † n je počet randomizovaných a léčených pacientů. ‡ Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu

Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 % Podíl pacientů s přídavnou léčbou dapagliflozinu k saxagliptinu a metforminu, kteří dosáhli HbA1c < 7,0 % byl 24. týden vyšší ve skupině na dapagliflozinu se saxagliptinem a metforminem 38,0 % (95 % CI [30,9; 45,1]) v porovnání se skupinou s placebem a saxagliptinem a metforminem 12,4 % (95 % CI [7,0; 17,9]). Účinek na HbA1c pozorovaný 24. týden byl trvalý i 52. týden. Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 % 24. týden přídavné léčby, byl vyšší ve skupině léčené saxagliptinem a

dapagliflozinem s metforminem 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,2]) ve srovnání se skupinou s placebem a dapagliflozinem a metforminem 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Účinek u HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu byl trvalý v 52. týdnu.

Tělesná hmotnost Ve studii souběžné léčby byla upravená průměrná změna od výchozí hodnoty tělesné hmotnosti 24. týden (bez údajů po použití záchranné léčby) −2,05 kg (95 % CI [−2,52; −1,58]) ve skupině se saxagliptinem 5 mg a dapagliflozinem 10 mg a metforminem a −2,39 kg (95 % CI [−2,87; −1,91]) ve skupině s dapagliflozinem 10 mg a metforminem, zatímco ve skupině se saxagliptinem 5 mg a metforminem nedošlo k žádné změně (0,00 kg) (95 % CI [−0,48; 0,49]). Krevní tlak

Léčba fixní kombinací saxagliptinu/dapagliflozinu vedla ke změně od výchozí hodnoty u systolického krevního tlaku v rozmezí od –1,3 do –2,2 mmHg a u diastolického krevního tlaku od –0,5 do –1,2 mm Hg, což bylo způsobeno mírným diuretickým účinkem léčivého přípravku. Mírný účinek na snížení BP byl konzistentní v čase a podobný počet subjektů měl systolický BP < 130 mm Hg nebo diastolický BP < 80 mmHg 24. týden v léčebných skupinách.

Kardiovaskulární bezpečnost

• V souhrnu tří studií, kardiovaskulární (CV) příhody, které byly potvrzeny jako CV příhody, byly hlášeny celkem u 1,0 % subjektů ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, u 0,6 % subjektů ve skupině saxagliptin plus metformin a u 0,9 % subjektů ve skupině dapagliflozin plus metformin. Kardiovaskulární studie „outcome“ studie u pacientů s diabetem 2. typu

Nebyla provedena žádná kardiovaskulární „outcome“ studie hodnotící kombinaci saxagliptin/dapagliflozin.

Hodnocení vaskulárních „outcomes“ u saxagliptinu zaznamenaných u pacientů s diabetem – studie trombolýzy u infarktu myokardu (SAVOR) Studie SAVOR je kardiovaskulární „outcome“ studie provedená u 16492 pacientů s HbA1c > 6,5 % a < 12 % (12959 s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním; 3533 pouze s mnohočetnými rizikovými faktory), kteří byli randomizováni do větve se saxagliptinem (n = 8280) nebo větve s placebem (n = 8212) přidanými k regionálně standardizované lékařské péči týkající se HbA1c a kardiovaskulárních rizikových faktorů. Studijní populace zahrnovala subjekty ≥ 65 let (n = 8561) a ≥ 75 let (n = 2330) s normální nebo lehkou poruchou funkce ledvin (n = 13916), středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 2240) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (n = 336).

Primárním cílovým parametrem bezpečnosti (noninferiorita) a účinnosti (superiorita) byl složený cílový parametr sestávající z doby do prvního výskytu kteréhokoli z následujících závažných kardiovaskulárních nežádoucích příhod (MACE): kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální ischemická cévní mozková příhoda.

Studie splnila primární cílový parametr bezpečnosti při střední době sledování až 2 roky a tím prokázala, že saxagliptin nezvyšuje kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem 2. typu ve srovnání s placebem, pokud je podáván souběžně se základní léčbou.

Primární cílový parametr účinnosti MACE nebo úmrtí ze všech příčin nebyl dosažen. Jedna komponenta sekundárního složeného cílového parametru, hospitalizace v důsledku srdečního selhání, se vyskytovala ve vyšší míře ve větvi se saxagliptinem (3,5 %) ve srovnání s větví s placebem (2,8 %) s nominální statistickou významností ve prospěch placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51);

• p = 0,007]. Klinicky relevantní faktory, které určují relativně vyšší riziko spojené s léčbou

saxagliptinem nebyly definitivně identifikovány. Subjekty s vyšším rizikem pro hospitalizaci

• v důsledku srdečního selhání, bez ohledu na přidruženou léčbu, je možné identifikovat podle známých rizikových faktorů pro srdeční selhání, jako je výchozí anamnéza srdečního selhání nebo porucha funkce ledvin. Subjekty ve větvi se saxagliptinem s anamnézou srdečního selhání nebo poruchou funkce ledvin na počátku léčby neměly zvýšené relativní riziko ve srovnání s placebem s ohledem na primární nebo sekundární složený cílový parametr nebo úmrtí ze všech příčin.

Další sekundární cílový parametr, úmrtí ze všech příčin, se objevil s četností 5,1 % ve skupině se saxagliptinem a 4,6 % ve skupině s placebem. Kardiovaskulární úmrtí byla vyvážená v obou léčebných skupinách. Numerická nerovnováha existuje u nekardiálních úmrtí s vyšším počtem příhod ve skupině se saxagliptinem (1,8 %) než ve skupině s placebem (1,4 %) [HR=1,27; (95 % CI 1,00;

• 1,62); p = 0,051].

Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární příhody (DECLARE) Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ (DECLARE) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, klinická studie provedená za účelem zjištění vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ ve srovnání s placebem, když byl dapagliflozin přidán ke standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další kardiovaskulární rizikové faktory (věk ≥ 55 let u mužů nebo ≥ 60 let u žen a jeden nebo více dalších rizikových faktorů jako je dyslipidemie, hypertenze nebo současné užívání tabáku) nebo potvrzené kardiovaskulární onemocnění.

Z celkového počtu 17 160 randomizovaných pacientů mělo 6974 pacientů (40,6 %) potvrzené kardiovaskulární onemocnění a 10 186 pacientů (59,4%) nemělo potvrzené kardiovaskulární onemocnění. 8582 pacientů bylo randomizováno do ramene s dapagliflozinem 10 mg a 8578 pacientů do ramene s placebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2 let (medián).

Průměrný věk studované populace byl 63,9 let; 37,4 % ženského pohlaví. Celkem 22,4 % mělo diabetes po dobu ≤ 5 let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9 let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3 % a průměrná hodnota BMI byla 32,1 kg/m2.

Na začátku studie mělo 10,0 % pacientů v anamnéze srdeční selhání. Průměrná hodnota eGFR byla 85,2 ml/min/1,73 m2; 7,4 % pacientů mělo hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a 30,3 % pacientů mělo mikro- nebo makroalbuminurii (poměr albuminu ke kreatininu v moči [UACR] ≥ 30 až ≤ 300 mg/g nebo > 300 mg/g).

Na začátku studie většina pacientů (98 %) užívala jedno nebo více antidiabetik včetně metforminu (82 %); inzulin (41 %) a deriváty sulfonylmočoviny 43 %.

Primárními cílovými parametry byly čas do první složené příhody úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda (MACE) a čas do první složené příhody hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Sekundárními cílovými parametry byly složený renální cílový parametr a úmrtí ze všech příčin.

Závažné kardiovaskulární příhody Byla prokázána non-inferiorita dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem u složeného parametru úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody (jednostranná hodnota p < 0,001).

Srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin Dapagliflozin 10 mg prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci kombinované hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin (obrázek 1). Rozdíl

• v léčebném účinku byl především v parametru hospitalizací pro srdeční selhání a nebyl zjištěn rozdíl

• v parametru úmrtí z kardiovaskulárních příčin (obrázek 2).

Prospěch z léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem byl pozorován u pacientů s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním i bez kardiovaskulárního onemocnění, u pacientů se srdečním

selháním i bez srdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách zahrnujících věk, pohlaví, funkci ledvin (eGFR) a region.

Obrázek 1: Čas do první hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárníchpříčin

|8582 8517 8415 8322 8224 8110 7970 7497 5445 1626 8578 8485 8387 8259 8127 8003 7880 7367 5362 1573<br><br>Dapagliflozin: Placebo:<br><br>Rizikoví pacienti<br><br>0<br><br>| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| | |---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---| | ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| | | ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| | | ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| | | ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| | | ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| | | ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| | | ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| ||Placebo<br><br>Dapagliflozin<br><br>| |---| <br><br>|HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95)<br><br>Dapagliflozin vs. Placebo| |---| | | | | | | | | | | | | | | |

Pacienti s příhodami (%)

Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období. HR=poměr rizik CI=interval spolehlivosti.

Výsledky týkající se primárních a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny na Obrázku 2. Pro MACE nebyla prokázána superiorita dapagliflozinu ve srovnání s placebem (p = 0,172). Složený renální cílový parametr a mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmačního testovacího postupu.

Obrázek 2: Vliv léčby na primární složené cílové parametry a jejich komponenty, resp.sekundární cílové parametry a jejich komponenty

Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvalý potvrzený pokles ≥ 40 % eGFR na eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a/nebo konečné stádium renálního onemocnění (dialýza ≥ 90 dnů nebo transplantace ledvin, potvrzená, setrvalá hodnota eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) a/nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Hodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složené renální cílové parametry a jednotlivé komponenty jsou nominální. Nominální hodnoty p jsou také uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas do první příhody byl analyzován v modelu proporcionálních rizik podle Coxe. Počet prvních příhod pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních příhod pro každou komponentu a nezvyšuje počet příhod ve složeném cílovém parametru. CI=interval spolehlivosti.

Nefropatie Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametru potvrzeného, trvalého poklesu eGFR, konečného stádia renálního onemocnění a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi skupinami byl ovlivněn zejména snížením výskytu příhod z renálních příčin; trvalým poklesem eGFR, konečným stádiem renálního onemocnění a úmrtím z renálních příčin (obrázek 2).

Poměr rizik pro dobu do výskytu nefropatie (trvalý pokles eGFR, konečné stádium renálního onemocnění a úmrtí z renální příčiny) byl 0,53 (95 % CI 0,43; 0,66) pro dapagliflozin ve srovnání s placebem.

Dále dapagliflozin snížil nový výskyt přetrvávající albuminurie (poměr rizik 0,79 [95 % CI 0,72; 0,87]) a vedl k většímu snížení makroalbuminurie (HR 1,82 [95 % CI 1,51; 2,20]) ve srovnání s placebem.

Porucha funkce ledvin

Středně těžká porucha funkce ledvin CKD 3A (eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2) Dapagliflozin Účinnost dapagliflozinu byla hodnocena ve specializované studii u pacientů s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2, u kterých nebyla dosažena adekvátní kontrola glykemie při běžné péči. Léčba dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem (tabulka 5).

Tabulka 5. Výsledky placebem kontrolované studie s dapagliflozinem ve 24. týdnu u pacientůs diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2

Dapagliflozina 10 mg

Placeboa

nb 159 161 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,35 8,03 Změna oproti výchozí hodnotěb −0,37 −0,03 Změna oproti placebub

−0,34*

(−0,53 ; −0,15) Tělesná hmotnost (kg)

(95% CI)

Výchozí hodnota (průměr) 92,51 88,30 Procentuální změna oproti výchozí hodnotě −3,42 −2,02 Rozdíl procentuální změny oproti placebuc

−1,43* (−2,15 ; −0,69)

(95% CI)

• a Metformin nebo metformin-hydrochlorid byly součástí běžné péče u 69,4 %, a 64,0 % pacientů ve skupině s dapagliflozinem, resp. placebem.
• b Průměr nejmenších čtverců upraveného na výchozí hodnotu cOdvozeno od průměru nejmenších čtverců upravených na výchozí hodnotu

*hodnota p ≤ 0,001

Ve 24. týdnu prokázala léčba dapagliflozinem snížení hladiny plazmatické glukózy nalačno (FPG)

-1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) ve srovnání s -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) u placeba (p ≤ 0,001), a snížení systolického krevního tlaku vsedě (SBP) -4,8 mmHg ve srovnání s -1,7 mmHg u placeba (p < 0,05).

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Qtern u všech podskupin pediatrické populace v léčbě diabetu 2. typu (informace

• o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Celkově lze říci, že při podání fixní kombinace nebyla klinicky relevantním způsobem ovlivněna farmakokinetika saxagliptinu a dapagliflozinu v porovnání s podáváním samostatných dávek saxagliptinu a dapagliflozinu.

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti fixní kombinace saxagliptinu/dapagliflozinu, pokud není uvedeno, že se uvedené údaje týkají podání saxagliptinu nebo dapagliflozinu.

Byla potvrzena bioekvivalence mezi přípravkem Qtern 5 mg/10 mg ve formě tablet a jednotlivými tabletami saxagliptinu 5 mg a dapagliflozinu 10 mg po podání jedné dávky na lačno zdravým dobrovolníkům. Farmakokinetika dapagliflozinu a saxagliptinu a jeho hlavních metabolitů byla podobná u zdravých subjektů a u pacientů s diabetem 2. typu.

Podání fixní kombinace saxagliptinu/dapagliflozinu s tučným jídlem snížilo hodnotu Cmax dapagliflozinu až o 35 % a prodloužilo Tmax přibližně o 1,5 hodiny, ale nezměnilo AUC v porovnání s podáním nalačno. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Nebyl pozorován vliv potravy na saxagliptin. Tento léčivý přípravek lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Interakce s dalšími léčivými přípravky Kombinace saxagliptin/dapagliflozin: Nebyly provedeny žádné studie interakcí fixní kombinace saxagliptinu/dapagliflozinu a jiných léčivých přípravků. Tyto studie byly provedeny s jednotlivými aktivními složkami.

Saxagliptin: V podmínkách in vitro neinhiboval saxagliptin a jeho hlavní metabolit CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ani 3A4 ani neindukoval CYP1A2, 2B6, 2C9 nebo 3A4.

Dapagliflozin: V podmínkách in vitro dapagliflozin neinhiboval cytochrom P450 (CYP) 1A2,

• CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2,
• CYP2B6 a CYP3A4. Z tohoto důvodu se neočekává, že dapagliflozin mění metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy. Absorpce

Saxagliptin: Saxagliptin je po perorálním podání nalačno rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu jsou dosaženy za 2 resp. 4 hodiny (Tmax) po podání. Hodnoty Cmax a AUC pro saxagliptin a jeho hlavní metabolit se proporcionálně zvyšují s dávkou saxagliptinu a tato závislost byla pozorována v dávkách až 400 mg. Po podání jednotlivé perorální dávky saxagliptinu 5 mg zdravým subjektům byla průměrná hodnota AUC v plazmě 78 ng.h/ml, resp. 214 ng.h/ml pro saxagliptin, resp. jeho hlavní metabolit. Odpovídající plazmatické koncentrace pro Cmax byly 24 ng/ml, resp. 47 ng/ml. Intraindividuální koeficienty variability pro Cmax a AUC saxagliptinu byly menší než 12 %.

Dapagliflozin: Dapagliflozin je po perorálním podání rychle a dobře absorbován. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je obvykle dosaženo za 2 hodiny po podání nalačno. Geometrické střední hodnoty Cmax a AUCτ pro dapagliflozin v ustáleném stavu po podání dávky 10 mg dapagliflozinu jednou denně jsou 158 ng/ml resp. 628 ng h/ml. Absolutní perorální biologická dostupnost dapagliflozinu po podání dávky 10 mg je 78 %.

Distribuce

Saxagliptin:Vazba saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu v lidském séru na proteiny v podmínkách in vitro je zanedbatelná. Nepředpokládá se, že změny koncentrací proteinů krve při různých onemocněních, např. poškození ledvin nebo jater, ovlivňují chování saxagliptinu v organizmu. Distribuční objem saxagliptinu 205 l.

Dapagliflozin: Dapagliflozin je přibližně z 91 % vázán na bílkoviny. Vazba na bílkoviny se nezměnila při různých onemocněních (např. poorucha funkce ledvin nebo jater). Průměrný distribuční objem dapagliflozinu v ustáleném stavu je 118 l.

Biotransformace Saxagliptin: Biotransformace saxagliptinu je primárně zprostředkována cytochromem P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Hlavní aktivní metabolit saxagliptinu, 5-OH-saxagliptin, je též selektivním reverzibilním a kompetitivním inhibitorem DPP-4 s poloviční účinností ve srovnání se saxagliptinem. Dapagliflozin: Dapagliflozin je extenzivně metabolizován, primárně na dapagliflozin 3-O-glukoronid, který je neaktivním metabolitem. Dapagliflozin 3-O-glukuronid nebo jiné metabolity nepřispívají k účinku na snižování hladiny glukózy. Tvorba dapagliflozinu 3-O-glukuronidu je zprostředkována UGT1A9, enzymem přítomným v játrech a ledvinách a CYP zprostředkovaný metabolismus je minoritní cestou clearance u člověka. Eliminace Saxagliptin: Průměrný plazmatický terminální poločas (t1/2) pro saxagliptin a hlavní metabolit

saxagliptinu je 2,5, resp. 3,1 hodiny a průměrná t1/2hodnota inhibice plazmatické DPP-4 je 26,9 hodiny. Saxagliptin je vylučován ledvinami a játry. Po podání jednotlivé dávky 50 mg 14C-saxagliptinu bylo v moči detekováno 24 %, resp. 36 %, resp. 75 % dávky jako saxagliptin, hlavní

metabolit a celková radioaktivita. Průměrná renální clearance saxagliptinu (asi 230 ml/min) byla vyšší než průměrná odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (asi 120 ml/min), což předpokládá částečnou aktivní renální sekreci.

Dapagliflozin: Průměrný plazmatický terminální poločas (t1/2) pro dapagliflozin je 12,9 hodin po

podání jednotlivé perorální dávky 10 mg dapagliflozinu zdravým subjektům. Průměrná celková systémová clearance dapagliflozinu podaného intravenózně je 207 ml/min. Dapagliflozin a jeho metabolity jsou primárně vylučovány močí, méně než 2 % jako nezměněný dapagliflozin.

Linearita Saxagliptin: Hodnoty Cmaxa AUC pro saxagliptin a jeho hlavního metabolitu se proporcionálně zvyšují s dávkou saxagliptinu. Po opakovaném podání jednou denně v jakékoli dávce nebyla pozorována kumulace saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu. Nebyla pozorována závislost clearance saxagliptinu a jeho hlavního metabolitu na dávce a na čase po 14denním podávání saxagliptinu jednou denně v dávkovém rozmezí 2,5 až 400 mg. Dapagliflozin: Expozice dapagliflozinu se zvyšuje proporcionálně se zvyšující se dávkou dapagliflozinu v rozsahu 0,1 až 500 mg a jeho farmakokinetika se s časem nemění po opakovaném dávkování denně po dobu až 24 týdnů. Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin Saxagliptin: Po podání jednotlivé dávky saxagliptinu subjektům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (nebo ESRD) klasifikovanou na základě clearance kreatininu byly hodnoty AUC pro saxagliptin 1,2krát, resp. 2,1krát, resp. 4,5krát vyšší než hodnoty AUC u subjektů s normální funkcí ledvin. Hodnoty AUC 5-OH-saxagliptinu byly rovněž zvýšené. Stupeň poruchy funkce ledvin neovlivnil Cmax saxagliptinu ani jeho hlavního metabolitu.

Dapagliflozin: V ustáleném stavu (20 mg dapagliflozinu jednou denně po dobu 7 dnů) měly subjekty s diabetem 2. typu a lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (určeno podle clearance iohexolu z plazmy) průměrnou systémovou expozici dapagliflozinu o 32 %, resp. 60 %, resp. 87 % vyšší než subjekty s diabetem 2. typu a normální funkcí ledvin. 24hodinová exkrece glukózy v ustáleném stavu byla velmi závislá na funkci ledvin a 85, 52, 18, resp. 11 g glukózy/den bylo vyloučeno u pacientů s diabetem 2. typu, s normální funkcí ledvin, lehkou poruchou, středně těžkou poruchou, resp. těžkou poruchou funkce ledvin. Vliv hemodialýzy na expozici dapagliflozinu není znám.

Porucha funkce jater Saxagliptin: U pacientů s lehkou (Child-Pugh Class A), středně těžkou (Child-Pugh Class B) nebo těžkou (Child-Pugh Class C) poruchou funkce jater došlo ke 1,1; 1,4; resp 1,8násobnému zvýšení expozice saxagliptinu resp. k 22%, 7%, resp. 33% zvýšení expozice BMS–510849 ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater.

Dapagliflozin: U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh Class A a B), byly průměrné hodnoty Cmax a AUC pro dapagliflozin až o 12 %, resp. 36 % vyšší ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh Class C) byly průměrné hodnoty Cmax a AUC pro dapagliflozin o 40 %, resp. 67 % vyšší než u zdravých pacientů.

Starší pacienti Saxagliptin: Starší pacienti (65-80 let) měli asi o 60 % vyšší hodnotu AUC pro saxagliptin než mladší pacienti (18-40 let). Tento rozdíl se nepovažuje za klinicky relevantní, a proto se nedoporučuje upravovat dávku saxagliptinu pouze na základě věku.

Dapagliflozin: Neexistuje klinicky významný nárůst expozice na základě věku až do 70 let. Nicméně lze očekávat zvýšenou expozici vzhledem k poklesu funkce ledvin v souvislosti s věkem. Pro stanovení závěrů týkajících se expozice u pacientů > 70 let nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Pohlaví Saxagliptin: Ženy vykazovaly přibližně o 25 % vyšší hodnoty systémové expozice u saxagliptinu. Nebyly pozorovány klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice saxagliptinu mezi muži a ženami.

Dapagliflozin: Průměrná hodnota AUCss pro dapagliflozin u žen je odhadem přibližně o 22 % vyšší než u mužů.

Rasa Saxagliptin: Rasa pravděpodobně není statisticky významnou proměnnou s ohledem na zdánlivou clearance saxagliptinu a jeho metabolitu.

Dapagliflozin: Neexistují klinicky relevantní rozdíly v systémové expozici mezi bělochy, černochy nebo Asiaty.

Tělesná hmotnost Saxagliptin: Tělesná hmotnost neměla nebo měla malý klinicky nevýznamný vliv na expozici saxagliptinu. Ženy měly přibližně o 25 % vyšší hodnoty systémové expozice pro saxagliptin, ale tento rozdíl se nepovažuje za klinicky relevantní.

Dapagliflozin: Expozice dapagliflozinu se snižuje s rostoucí tělesnou hmotností. Z tohoto důvodu mohou pacienti s nízkou tělesnou hmotností vykazovat poněkud vyšší expozici a pacienti s vysokou tělesnou hmotností poněkud nižší expozici. Rozdíly v expozici však nejsou považovány za klinicky významné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje saxagliptinu a dapagliflozinu získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

U opic rodu cynomolgus vyvolal saxagliptin reverzibilní kožní léze (strupovitost, ulcerace a nekrózy) na periferních částech těla (ocas, prsty, šourek, a/nebo nos). Hladina, při které se nevytvoří žádná léze (NOEL), je 1krát, resp. 2krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u člověka při doporučené dávce 5 mg/den (RHD). Klinická relevance kožních lézí není známá a kožní léze nebyly pozorovány u člověka.

• U všech druhů zvířat byl hlášen výskyt imunologicky podmíněné minimální, neprogredující lymfoidní hyperplazie sleziny, lymfatických uzlin a kostní dřeně při expozici 7krát převyšující RHD.

Saxagliptin vykazoval gastrointestinální toxicitu u psů, včetně krvavé/mukoidní stolice a enteropatie ve vyšších dávkách při NOEL 4krát, resp. 2krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. jeho hlavnímu metabolitu u člověka při RHD. Vliv na tělesnou hmotnost mláďat byl patrný až do 92. dne, resp. 120. dne od narození u samic, resp. samců.

samic, resp. samců. Reprodukční a vývojová toxicita Byl pozorován vliv saxagliptinu na plodnost u samců a samic laboratorních potkanů při vysokém dávkování s počínajícími známkami toxicity. Saxagliptin nebyl teratogenní v žádné studované dávce

• u laboratorních potkanů a u králíků. Ve vysokých dávkách u laboratorních potkanů způsobuje saxagliptin malé a reverzibilní zpoždění osifikace fetální pánve a snížení hmotnosti plodu (v přítomnosti mateřské toxicity) při NOEL 303krát, resp. 30krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u člověka při RHD. U králíků byl tento účinek limitován na menší změny skeletu pozorované pouze v dávkách toxických pro matku (NOEL 158krát, resp. 224krát vyšší než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u člověka při RHD). Ve studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj u laboratorních potkanů způsoboval saxagliptin snížení hmotnosti

mláďat v dávkách toxických pro matku, při NOEL 488krát, resp. 45krát vyšších než je expozice saxagliptinu, resp. hlavnímu metabolitu u člověka při RHD. Vliv na tělesnou hmotnost mláďat byl pozorován až do 92. dne resp. 120. dne od narození u samic, resp. u samců.

Přímé podání dapagliflozinu odstaveným mladým laboratorním potkanům a nepřímá expozice

• v pokročilých stádiích březosti (období odpovídající 2. a 3. trimestru těhotenství u lidí s ohledem na vyzrálost ledvin) a laktace jsou každá zvlášť spojeny s vyšším výskytem a/nebo závažností dilatace ledvinných pánviček a ledvinných tubulů mláďat.

Ve studii s mláďaty byly u všech dávek hlášeny dilatace ledvinové pánvičky a tubulů (spolu se zvýšením hmotnosti ledviny a makroskopickým zvětšením ledviny v závislosti na dávce), pokud byl dapagliflozin podáván laboratorním potkanům od 21. do 90. postnatálního dne. Expozice mláďat při nejnižší testované dávce byla ≥ 5krát vyšší než maximální doporučená dávka u člověka. V průběhu přibližně 1měsíční zotavovací fáze nedošlo zcela úplně k normalizaci dilatované ledvinové pánvičky a tubulů.

• V jiné studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj byly podávány dávky březím samicím od 6. gestačního dne až do 21. postnatálního dne a mláďata byla nepřímo exponována v děloze a v průběhu laktace. U dospělých potomků léčených samic byl pozorován zvýšený výskyt nebo závažnost dilatace ledvinných pánviček po podávání nejvyšší testované dávky (expozice dapagliflozinu u samic, resp. mláďat byla 1415krát, resp. 137krát vyšší než u člověka po podání maximální doporučené dávky [MRHD]). Další vývojová toxicita byla omezena na snížení hmotnosti mláďat závislé na podávané dávce a byla pozorována pouze u dávek ≥ 15 mg/kg/den (což představuje expozici mláďat, která ≥ 29krát převyšuje hodnoty u člověka při MRHD). Toxicita u samic byla zřejmá pouze u nejvyšší testované dávky a omezená na přechodné snížení tělesné hmotnosti a spotřebu potravy. Dávková úroveň, kdy nebyl zaznamenán žádný nežádoucí účinek z pohledu vývojové toxicity (NOAEL), odpovídá opakované systémové expozici samic, která převyšuje přibližně 19krát hodnotu expozice

• u člověka po podání MRHD. Ve studiích embryo-fetálního vývoje u králíků nezpůsobil dapagliflozin toxické účinky ani

• u mateřského organismu ani u plodů při jakékoli testované dávce; nejvyšší testovaná dávka odpovídala systémové expozici 1191násobku MRHD. U laboratorních potkanů neměl dapagliflozin embryoletální ani teratogenní účinek při expozicích až do 1141násobku MRHD u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E460i) Sodná sůl kroskarmelózy (E468) Laktóza Magnesium-stearát (E470b) Oxid křemičitý pro dentální použití (E551)

Potahová vrstva Polyvinylalkohol (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Oxid titaničitý (E171) Mastek (E553b) Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) Inkoust k potisku

Šelak Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC-Al blistr Velikost balení 14, 28 a 98 potahovaných tablet v kalendářních blistrech Velikost balení 30 potahovaných tablet v blistrech

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI AstraZeneca AB

• SE-151 85 Södertälje Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

• EU/1/16/1108/001 14 potahovaných tablet
• EU/1/16/1108/002 28 potahovaných tablet
• EU/1/16/1108/003 98 potahovaných tablet
• EU/1/16/1108/004 30 potahovaných tablet

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. července 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 19. května 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Švédsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Qtern 5 mg/10 mg potahované tablety saxagliptinum/dapagliflozinum

Jedna tableta obsahuje saxagliptini hydrochloridum odpovídající saxagliptinum 5 mg a dapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum 10 mg.

Obsahuje laktózu. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.

potahovaná tableta

14 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje Švédsko

• EU/1/16/1108/001 14 potahovaných tablet

• EU/1/16/1108/002 28 potahovaných tablet

• EU/1/16/1108/003 98 potahovaných tablet

• EU/1/16/1108/004 30 potahovaných tablet

Lot

qtern 5 mg/10 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Qtern 5 mg/10 mg tablety saxagliptinum/dapagliflozinum

AstraZeneca AB

EXP

Lot

Qtern 5 mg/10 mg tablety saxagliptinum/dapagliflozinum

AstraZeneca AB

EXP

Lot

Po Út St Čt Pá So Ne

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Qtern 5 mg/10 mg potahované tablety saxagliptinum/dapagliflozinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Qtern a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Qtern užívat

3. Jak se přípravek Qtern užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek Qtern uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Qtern a k čemu se používá

Qtern obsahuje léčivou látku saxagliptin a dapagliflozin. Obě patří do skupiny léčiv označovaných „perorální antidiabetika“. Tyto léčivé přípravky se užívají ústy k léčbě cukrovky.

Přípravek Qtern se používá k léčbě „diabetes mellitus 2. typu“ u dospělých pacientů (ve věku 18 let a starších). Pokud máte diabetes 2. typu, Vaše slinivka břišní nevytváří dostatek inzulinu nebo Vaše tělo není schopno vytvořený inzulin správně využít. To vede k vysokým hladinám cukru ve Vaší krvi. Dvě účinné látky přípravku Qtern fungují různým způsobem tak, že jednak kontroluje hladinu cukru ve Vaší krvi a druhá odstraňuje nadbytek cukru z Vašeho těla močí.

Přípravek Qtern se používá k léčbě cukrovky typu 2, jetliže:

• léčba samotným saxagliptinem nebo samotným dapagliflozinem spolu s metforminem a/nebo derivátem sulfonylmočoviny nestačí ke kontrole cukrovky.
• jste již léčeni saxagliptinem a dapagliflozinem v jednotlivých tabletách. Váš lékař může navrhnout, abyste přešel(a) na tento léčivý přípravek.

Je důležité, abyste dodržoval(a) dietní a pohybový režim, který Vám předal Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Qtern užívat

Neužívejte přípravek Qtern:

• jestliže jste alergický(á) na saxagliptin, dapagliflozin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).
• jestliže jste měl(a) závažnou alergickou reakci na jakékoli jiné podobné léky, které jste užíval(a) ke kontrole hladiny krevního cukru (například inhibitory DPP-4 jako je sitagliptin, linagliptin, alogliptin nebo inhibitory SGLT2 jako kanagliflozin, empagliflozin).

Neužívejte přípravek Qtern, pokud se kterýkoli z údajů výše vztahuje také na Vás. V případě, že si nejste jisti, poraďte se s lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat tento přípravek.

Upozornění a opatření Poraďte se s lékařem nebo lékárníkem předtím, než začnete užívat přípravek Qtern:

• jestliže máte nebo jste měl(a) onemocnění slinivky břišní zvané pankreatitida. Možné příznaky pankreatitidy jsou uvedeny v bodě 4.
• jestliže užíváte léky ke snížení krevního tlaku (antihypertenzíva) a měl(a) jste v minulosti nízký krevní tlak (hypotenzi). Další informace jsou uvedeny níže v bodě „Další léčivé přípravky a přípravek Qtern“.
• jestliže máte velmi vysoké hladiny cukru v krvi, které mohou způsobit dehydrataci (ztráta velkého množství tělních tekutin). Možné příznaky dehydratace jsou uvedeny v bodu 4. Informujte svého lékaře před tím, než začnete užívat přípravek Qtern, pokud máte některý z těchto příznaků.
• jestliže pociťujete nauzeu (pocit na zvracení), zvracíte, máte horečku, nebo nemůžete jíst či pít. Tyto příznaky mohou vyvolat dehydrataci. Lékař Vás může požádat, abyste přerušil(a) léčbu přípravkem Qtern do doby, než se zotavíte a tím se předejde dehydrataci organismu.
• jestliže máte středně těžkou nebo těžkou poruchu funkce jater.
• jestliže zaznamenáte rychlou ztrátu tělesné hmotnosti, pociťujete nucení na zvracení nebo zvracíte, bolest břicha, nadměrnou žízeň, rychlé a hluboké dýchání, zmatenost, neobvyklou ospalost nebo únavu, nasládlý vydechovaný vzduch, nasládlou nebo kovovou pachuť v ústech nebo změněnou vůni Vaší moči nebo potu, ihned kontaktujte lékaře nebo nejbližší nemocnici. Toto mohou být příznaky “diabetické ketoacidózy”- vzácné, ale závažné, občas život ohrožující komplikace cukrovky, která se projevuje zvýšenou hladinou “ketonových látek” ve Vaší moči nebo krvi při kontrolním vyšetřením. Riziko vzniku diabetické ketoacidózy může být zvýšeno při dlouhodobém hladovění, nadměrné konzumaci alkoholu, odvodnění organismu, při náhlém snížení dávky inzulinu, nebo zvýšenou spotřebou inzulinu při větším chirurgickém zákroku nebo při vážném onemocnění.
• jestliže máte „diabetes 1. typu“ kdy Vaše tělo nevytváří inzulin. Přípravek Qtern není určen k léčbě tohoto onemocnění.
• jestliže máte nebo jste měl(a) podezření, nebo jste prodělal(a) závažnou (alergickou) reakci. Příznaky závažné alergické reakce jsou uvedeny v bodě 4.
• jestliže často trpíte infekcemi močových cest.
• jestliže máte nebo jste měl(a) závažné onemocnění srdce.
• jestliže trpíte srdečním selháním nebo máte jiné rizikové faktory pro rozvoj srdečního selhání, jako je onemocnění ledvin. Lékař Vám popíše příznaky, které mohou mimo jiné zahrnovat: zvýšenou dušnost, rychlý nárůst tělesné hmotnosti a otoky kotníků. Měl(a) byste zavolat svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru okamžitě, jakmile zaznamenáte některý z těchto příznaků.
• jestliže máte silné bolesti kloubů.
• jestliže máte sníženou obranyschopnost organismu proti infekčním nemocem v důsledku, např. AIDS, nebo jste podstoupil(a) transplantaci orgánů.
• jestliže užíváte léky ke snížení hladiny krevního cukru, jako jsou například deriváty sulfonylmočoviny (viz „Další léčivé přípravky a přípravek Qtern“).

Pokud se výše uvedená omezení vztahují také na Vás (nebo si nejste jist(a)), poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou před tím, než začnete užívat přípravek Qtern.

Diabetické kožní léze (poškození kůže, jako jsou vředy) jsou častou komplikací onemocnění diabetem. Kožní vyrážka byla pozorována při samostatném podávání saxagliptinu a dapagliflozinu (viz bod 4). Je žádoucí, abyste pečoval(a) o pokožku a nohy podle doporučení, které Vám dal lékař nebo zdravotní sestra. Jestliže se u Vás objeví puchýře na kůži, kontaktujte svého lékaře, protože se může jednat o bulózní pemfigoid. Lékař Vám může doporučit, abyste ukončil(a) užívání přípravku Qtern.

Podobně jako u všech pacientů s diabetem je důležité i pro Vás pravidelně si kontrolovat stav chodidel a dodržovat další opatření ohledně péče o nohy, které Vám poradil Váš zdravotnický pracovník.

Pokud se u Vás rozvine kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, zarudnutí nebo otok genitálií nebo oblasti mezi genitáliemi a konečníkem provázených horečkou nebo celkovým pocitem nemoci, okamžitě to sdělte svému lékaři. Tyto příznaky by mohly být známkami vzácné, ale závažné nebo dokonce život ohrožující infekce zvané nekrotizující fasciitida perinea neboli Fournierova gangréna, při které dochází k rozpadu podkožní tkáně. Fournierovu gangrénu je třeba okamžitě léčit.

Funkce ledvin Vaše ledviny mají být vyšetřeny před léčbou a v průběhu léčby přípravkem Qtern. Během léčby tímto přípravkem bude lékař kontrolovat funkci Vašich ledvin jednou ročně nebo častěji, jestliže máte poruchu funkce ledvin.

Kontrolní vyšetření moči Vzhledem k tomu, jak přípravek Qtern účinkuje, bude Vaše moč v průběhu léčby pozitivní na cukr.

Děti a dospívající Přípravek Qtern se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let, protože u těchto pacientů nebyl hodnocen.

Další léčivé přípravky a přípravek Qtern Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste

• v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Informujte svého lékaře zejména:

• jestliže užíváte lék, který zvyšuje množství vody odstraňované z těla (diuretikum).

• jestliže užíváte další lék, který snižuje množství cukru v krvi, jako je derivát sulfonylmočoviny (například glimepirid). Lékař může snížit dávku tohoto dalšího léku, aby se předešlo nízké hladině cukru v krvi (hypoglykemie).

• jestliže užíváte léčivý přípravek obsahující lithium, protože Qtern může snižovat obsah lithia v krvi.

• jestliže užíváte léky s obsahem následujících léčivých látek, neboť to může mít vliv na vylučování přípravku Qtern z těla. Lékař Vám může poradit, abyste během užívání těchto léků častěji kontroloval(a) hladinu cukru v krvi.

• karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin. Tyto léky se mohou užívat k léčbě záchvatů křečí nebo chronické bolesti.

• dexametazon – steroidní léčivo. Tento lék je určen k léčbě zánětů různých částí těla a orgánů.

• rifampicin. Toto antibiotikum je určeno k léčbě infekcí, např. tuberkulózy.

• ketokonazol. Tento lék může být použit k léčbě plísňových infekcí.

• diltiazem. Tento lék se užívá k léčbě anginy pectoris (bolesti na hrudi) a ke snížení krevního tlaku.

Pokud se výše uvedená omezení vztahují také na Vás (nebo si nejste jistý(á)), poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou před tím, než začnete užívat přípravek Qtern.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Podávání tohoto přípravku v průběhu těhotenství se nedoporučuje a Váš lékař může požadovat, abyste přestala užívat Qtern, pokud otěhotníte. Poraďte se se svým lékařem o nejlepším způsobu, jak kontrolovat hladinu cukru v krvi v průběhu těhotenství.

Neužívejte přípravek Qtern v průběhu kojení. Není známo, zda tento přípravek přechází do lidského mateřského mléka u lidí. Pokud kojíte nebo byste chtěla kojit, poraďte se se svým lékařem ještě před tím, než začnete užívat tento přípravek.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neočekává se, že by užívání přípravku Qtern ovlivňovalo schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje. Pokud máte závratě, když užíváte tento přípravek, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné stroje. Užívání tohoto přípravku společně s dalším přípravkem, který snižuje hladinu cukru v krvi, jako je derivát sulfonylmočoviny, může vést k přílišnému snížení hladiny cukru

• v krvi (hypoglykemie). Hypoglykemie se vyznačuje příznaky jako je třes, pocení a změny vidění, což může ovlivnit schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Qtern obsahuje laktózu Qtern obsahuje laktózu (mléčný cukr). Pokud Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Qtern obsahuje sodík Přípravek Qtern obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Qtern užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Kolik tablet užívat

• Doporučená dávka přípravku je jedna tableta jednou denně. Užívání tohoto přípravku
• Tabletu spolkněte celou a zapijte polovinou sklenky vody.
• Tabletu můžete užít s jídlem nebo mimo jídlo.
• Tabletu můžete užít kdykoliv v průběhu dne. Snažte se užívat tabletu každý den ve stejnou denní dobu. To Vám pomůže, abyste nezapomínal(a).

Lékař Vám může předepsat přípravek Qtern spolu s dalšími přípravky na snížení hladiny cukru v krvi. Pamatujte na to, abyste užíval(a) i tyto další přípravky, jak Vám řekl lékař. Tím napomůžete k dosažení nejlepšího výsledku s ohledem na Vaše zdraví.

Dieta a pohybová aktivita I v době, kdy budete užívat tento přípravek, je stále nutné ke kontrole cukrovky dodržovat dietní a pohybová doporučení. Je tedy důležité, abyste dodržoval(a) rady, které Vám dal ohledně diety a pohybové aktivity Váš lékař, lékárník nebo zdravotní sestra. Zvláště důležité je, abyste v průběhu léčby přípravkem Qtern dodržoval(a) dietu určenou pro diabetiky ke kontrole tělesné hmotnosti.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Qtern, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Qtern než jste měl(a), informujte o tom svého lékaře nebo jděte přímo do nemocnice. Vezměte si balení přípravku s sebou.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Qtern Co máte dělat, pokud jste zapomněl(a) užít tabletu.

• Pokud je to 12 hodin nebo méně od doby, kdy jste měli užít svou dávku, užijte tabletu přípravku Qtern hned, jakmile to zjistíte. Další dávku užijte již normálně v obvyklou denní dobu.
• Pokud je to více než 12 hodin od doby, kdy jste měli užít svou dávku, vynechte zapomenutou dávku. Další dávku užijte již normálně v obvyklou denní dobu.
• Nezdvojnásobujte následující dávku přípravku Qtern, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Qtern Nepřestávejte užívat přípravek Qtern bez předchozí porady s lékařem. Pokud nebudete užívat tento přípravek, hladina cukru v krvi se může zvýšit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, nebo lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Přestaňte užívat přípravek Qtern a navštivte svého lékaře co nejdříve, pokud si všimnete kteréhokoliv z následujících závažných nežádoucích účinků:

• Příznaky závažné alergické reakce (anafylaktická reakce, angioedém), které se vyskytují vzácně (může se objevit až u 1 z 1000 lidí) a mohou zahrnovat:

• vyrážku

• vystouplé červené skvrny na kůži (kopřivka)

• otok tváře, rtů, jazyka a krku, který může vyvolat dýchací nebo polykací obtíže.

Lékař Vám může předepsat léky k léčbě alergické reakce a jiný lék k léčbě cukrovky.

• Pankreatitida (zánět slinivky břišní), pozorovaná méně často (může se objevit až u 1 ze 100 lidí). Mezi příznaky patří silná a vytrvalá bolest břicha (v oblasti žaludku), která se může šířit až do zad, doprovázená pocitem na zvracení a zvracením, neboť může jít o projevy zánětu slinivky břišní (pankreatitidy).

• Infekce močových cest, pozorované často (může se objevit až u 1 z 10 lidí). Dále jsou uvedeny příznaky závažné infekce močových cest:

• horečka a/nebo zimnice

• pocit pálení při močení

• bolest v zádech nebo boku. Pokud si všimnete krve v moči, byť se jedná o méně častý příznak, informujte o tom ihned svého lékaře.

• Nízka hladina cukru v krvi (hypoglykemie) pozorovaná často (může se objevit až u 1 z 10 lidí), při užívání tohoto přípravku spolu s dalšími léky na cukrovku, které způsobují hypoglykemii. Dále jsou uvedeny příznaky nízké hladiny cukru v krvi:

• třes, pocení, pocit velké úzkosti, zrychlený tep

• pocit hladu, bolest hlavy, změny vidění

• změna nálady nebo pocit zmatenosti. Váš lékař Vám poradí, jak zvládnout nízkou hladinu cukru v krvi a co dělat v případě, že se objeví některý z příznaků uvedený výše.

• Diabetická ketoacidóza, pozorovaná vzácně. Dále jsou uvedeny příznaky diabetické ketoacidózy (viz bod 2 „Upozornění a opatření“):

• zvýšené hladiny „ketonových látek“ v moči nebo v krvi

• rychlá ztráta tělesné hmotnosti

• nucení na zvracení nebo zvracení

• bolest břicha

• pocit velké žízně

• rychlé a hluboké dýchání

• zmatenost

• neobvyklá ospalost nebo únava

• nasládlý vydechovaný vzduch, nasládlá nebo kovová pachuť v ústech nebo změněná vůně Vaší moči nebo potu.

K těmto příznakům může dojít bez ohledu na výši hladiny glukózy v krvi. Váš lékař Vás může požádat, abyste dočasně nebo trvale ukončil(a) léčbu přípravkem Qtern.

• Nekrotizující fasciitida perinea neboli Fournierova gangréna, závažná infekce měkkých tkání genitálií nebo oblasti mezi genitáliemi a konečníkem, pozorována velmi vzácně (může se objevit až u 1 z 10 000 lidí).

Přestaňte užívat přípravek Qtern a navštivte svého lékaře co nejdříve, pokud si všimnete kteréhokoliv z výše uvedených závažných nežádoucích účinků.

Další nežádoucí účinky při užívání přípravku Qtern samostatně nebo v kombinaci s metforminem: Velmi časté

• infekce horních cest dýchacích zahrnující:

• infekce horních cest dýchacích nebo plic

• infekce vedlejších nosních dutin doprovázené pocity bolesti a tlaku za tváří a okem (sinusitida)

• zánět nosu a krku s příznaky nachlazení nebo bolesti v krku (nazofaryngitida)

Časté

• infekce pohlavních orgánů (moučnivka) penisu nebo pochvy (může se projevovat podrážděním, svěděním, neobvyklým výtokem nebo zápachem)
• bolest zad
• tvorba většího množství moči než obvykle nebo potřeba častějšího močení
• změny v množství cholesterolu nebo tuků ve Vaší krvi (v kontrolních testech)
• zvýšení množství červených krvinek ve Vaší krvi (v kontrolních testech)
• snížení hodnoty renální clearance kreatininu na počátku léčby (v kontrolních testech)
• závrať
• únava
• silné bolesti kloubů (artralgie)
• křeče v žaludku a dyspepsie (trávicí potíže)
• pocit na zvracení
• průjem
• zánět žaludku nebo střev obvykle způsobené infekcí (gastroenteritida)
• bolest hlavy, bolest svalů (myalgie)
• vyrážka Méně časté
• ztráta příliš velkého množství tekutiny z těla (dehydratace, příznaky mohou zahrnovat pocity sucha v ústech nebo lepení jazyka na patro, vylučování velmi malého množství moči nebo žádné močení nebo zrychlený srdeční tep)
• žízeň
• zácpa
• buzení v průběhu noci kvůli potřebě močení
• sucho v ústech
• pokles tělesné hmotnosti
• zvýšení kreatininu na počátku léčby (v laboratorních hodnotách krevních testů)
• zvýšení kreatininu nebo močoviny (v laboratorních hodnotách krevních testů)
• vyrážka na kůži s vystouplými pupínky, podráždění pokožky, nepříjemné svědění
• porucha dosažení a udržení erekce (erektilní dysfunkce)
• plísňové infekce
• alergické reakce
• svědění v oblasti genitálií (genitální nebo vulvovaginální svědění), nebo nepříjemné pocity při močení

Velmi vzácné

• zánět ledvin (tubulointersticiální nefritida) Není známo (četnost výskytu nelze z dostupných údajů určit)

• puchýře na pokožce (bulózní pemfigoid) Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Qtern uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a na krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Qtern obsahuje

• Léčivými látkami jsou saxagliptinum a dapagliflozinum.

Jedna tableta obsahuje saxagliptini hydrochloridum odpovídající saxagliptinum 5 mg a dapagliflozinum propandiolum monohydricum odpovídající dapagliflozinum 10 mg.

• Dalšími složkami jsou:
• Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza (E460i), sodná sůl kroskarmelózy (E468) (viz bod 2 „Přípravek Qtern obsahuje sodík“), laktóza (viz bod 2 "Přípravek Qtern obsahuje laktózu"), magnesium-stearát (E470b), oxid křemičitý pro dentální použití (E551).
• Potahová vrstva: polyvinylalkohol (E1203), makrogol 3350 (E1521), oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), žlutý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172).
• Inkoust k potisku: šelak, hlinitý lak indigokarmínu (E132).

Jak přípravek Qtern vypadá a co obsahuje toto balení Qtern 5 mg/10 mg potahované tablety jsou světle hnědé až hnědé bikonvexní 0,8 cm kulaté potahované tablety, na jedné straně označeny modrým inkoustem “5/10” a na druhé straně “1122”.

Qtern 5 mg/10 mg potahované tablety jsou dostupné v hliníkových blistrech o velikosti balení 14, 28 nebo 98 potahovaných tablet v kalendářním blistru a jako 30 potahovaných tablet v blistru.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci AstraZeneca AB

• SE-151 85 Södertälje Švédsko

Výrobce AstraZeneca AB Gärtunavägen

• SE-152 57 Södertälje Švédsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 2 44 55 000

Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 2 106871500

España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 85 808 9900

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

Sverige AstraZeneca AB Tel: +46 8 553 26 000

United Kingdom (Northern Ireland) AstraZeneca UK Ltd Tel: +44 1582 836 836

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com