RECARBRIO

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg prášek pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg imipenemu ve formě monohydrátu imipenemu, 500 mg cilastatinu ve formě sodné soli cilastatinu a 250 mg relebaktamu ve formě monohydrátu relebaktamu.

Pomocná látka se známým účinkem Celkové množství sodíku v jedné injekční lahvičce je 37,5 mg (1,6 mmol).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro infuzní roztok. Bílý až světle žlutý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Recarbrio je indikován u dospělých a pediatrických pacientů od narození k:

• léčbě nozokomiální pneumonie (HAP), včetně ventilátorové pneumonie (VAP) (viz body 4.4 a 5.1).

• léčbě bakteriemie, která se vyskytuje ve spojení s HAP nebo VAP nebo u které existuje podezření na souvislost s nimi.

• léčbě infekcí vyvolaných aerobními gramnegativními organismy s omezenými terapeutickými možnostmi (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Je nutno dbát doporučených postupů pro správné používání antibakteriálních látek.

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Doporučuje se, aby přípravek Recarbrio byl použit k léčbě infekcí vyvolaných aerobními gramnegativními organismy u pacientů s omezenými terapeutickými možnostmi pouze po poradě s lékařem s odpovídajícími zkušenostmi s léčbou infekčních onemocnění.

Dávkování Tabulka 1 ukazuje doporučenou intravenózní dávku u dospělých pacientů s clearance kreatininu (CrCl) ≥ 90 ml/min a tabulka 2 ukazuje doporučenou intravenózní dávku u pediatrických pacientů (od narození do < 18 let) s normální funkcí ledvin (viz body 4.4 a 5.1).

Tabulka 1: Doporučené dávky u dospělých pacientů s CrCl ≥ 90 ml/min*,†

Tabulka 2: Doporučené dávky u pediatrických pacientů s normální funkcí ledvin*

Doporučená délka léčby u pediatrických pacientů s HAP/VAP je stejná jako u dospělých. U léčby infekcí způsobených aerobními gramnegativními organismy u pediatrických pacientů s omezenými terapeutickými možnostmi má být délka léčby stanovena dle uvážení předepisujícího lékaře. Viz bod 5.1.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin Dospělí pacienti s CrCl nižší než 90 ml/min vyžadují snížení dávky imipenemu/cilastatinu/relebaktamu tak, jak je uvedeno v tabulce 3. U pacientů s proměnlivou funkcí ledvin je nutno monitorovat CrCl.

Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 30 kg s eGFR nižší než 90 ml/min/1,73 m2 vyžadují snížení dávky imipenemu/cilastatinu/relebaktamu tak, jak je uvedeno v tabulce 3. Imipenem/cilastatin/relebaktam se nedoporučuje u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg a poruchou funkce ledvin.

• Tabulka 3: Doporučené intravenózní dávky u dospělých pacientů s CrCl < 90 ml/min

• a u pediatrických pacientů (s tělesnou hmotností alespoň 30 kg) s eGFR < 90 ml/min/1,73 m2

Dospělým pacientům s CrCl nižší než 15 ml/min a pediatrickým pacientům (s tělesnou hmotností alespoň 30 kg) s eGFR nižší než 15 ml/min/1,73 m2 nemá být imipenem/cilastatin/relebaktam podán, pokud není do 48 hodin zahájena hemodialýza. O použití imipenemu/cilastatinu/relebaktamu u pacientů podstupujících peritoneální dialýzu nejsou dostačující informace.

Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Starší populace

• U starších pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost imipenemu/cilastatinu/relebaktamu u dětí s tělesnou hmotností nižší než 30 kg s poruchou funkce ledvin, u dětí s tělesnou hmotností nižší než 2 kg, nebo u předčasně narozených dětí (méně než 37. gestační týden věku) nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Intravenózní infuze. Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jakoukoli jinou antibakteriální látku ze skupiny karbapenemů.

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažná kožní reakce) na jakýkoli jiný typ antibakteriální látky ze skupiny beta-laktamů (např. peniciliny, cefalosporiny nebo monobaktamy) (viz bod 4.4).

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce

• U pacientů léčených betalaktamy byly hlášeny závažné a příležitostně fatální hypersenzitivní (anafylaktické) reakce (viz body 4.3 a 4.8).

Výskyt těchto reakcí je pravděpodobnější u jedinců s polyvalentní alergií v anamnéze. Před zahájením léčby imipenemem/cilastatinem/relebaktamem je nutno pečlivě prošetřit předchozí hypersenzitivní reakce na karbapenemy, peniciliny, cefalosporiny, jiné betalaktamy a další alergeny. Pokud se alergická reakce na imipenem/cilastatin/relebaktam objeví, musí se léčba ihned ukončit. Závažné anafylaktické reakce vyžadují urgentní léčbu. Funkce jater

Během léčby imipenemem/cilastatinem/relebaktamem má být pečlivě sledována funkce jater kvůli riziku hepatální toxicity (jako je zvýšení hladin aminotransferáz, jaterní selhání a fulminantní hepatitida) (viz bod 4.8).

Použití u pacientů s onemocněním jater: u pacientů s již existujícími onemocněními jater má být během léčby imipenemem/cilastatinem/relebaktamem monitorována funkce jater. Není nutná úprava dávky (viz bod 4.2).

Centrální nervový systém (CNS) Během léčby imipenemem/cilastatinem, byly hlášeny nežádoucí účinky na CNS, jako jsou záchvaty, stavy zmatenosti a myoklonická aktivita, zvláště při překročení doporučených dávek imipenemu. Tyto reakce byly nejčastěji hlášeny u pacientů s onemocněními CNS (např. mozkovými lézemi nebo záchvaty křečí v anamnéze) a/nebo zhoršenou funkcí ledvin. Zvláštní pozornost je třeba věnovat neurologickým příznakům nebo křečím u dětí se známými rizikovými faktory pro záchvaty, nebo léčených současně přípravky, které snižují práh pro záchvaty křečí. Zvýšený potenciál k záchvatům křečí v důsledku interakce s kyselinou valproovou Současné podávání imipenemu/cilastatinu/relebaktamu a kyseliny valproové/heminatrium-valproátu se nedoporučuje. U pacientů, jejichž záchvaty křečí jsou dobře kontrolovány kyselinou valproovou nebo heminatrium-valproátem, je k léčbě infekcí nutno zvážit jiné antibakteriální látky, než jsou karbapenemy. Pokud je podávání tohoto přípravku nezbytné, je nutno zvážit doplňkovou antikonvulzní terapii (viz bod 4.5). Průjem související s bakterií Clostridioides difficile (CDAD)

• U imipenemu/cilastatinu/relebaktamu byl hlášen průjem související s bakterií Clostridioides difficile (Clostridioides difficile associated diarrhoea - CDAD). Závažnost CDAD se může pohybovat mezi lehkým průjmem a fatální kolitidou. O CDAD se musí uvažovat u všech pacientů, kteří během podávání imipenemu/cilastatinu/relebaktamu nebo po něm mají průjem (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že byl hlášen výskyt CDAD i po více než 2 měsících po podání antibakteriálních látek, je nutná pečlivá anamnéza.

Pokud je podezření na CDAD nebo byla tato diagnóza potvrzena, je nutno zvážit ukončení léčby imipenemem/cilastatinem/relebaktamem a podávání specifické léčby proti C. difficile. Léčivé přípravky inhibující peristaltiku se nesmějí podávat.

Pacienti s CrCl ≥ 150 ml/min Jak bylo zjištěno při farmakokineticko-farmakodynamické analýze, dávka imipenemu/cilastatinu/relebaktamu doporučená pro pacienty s CrCl ≥ 90 ml/min nemusí být dostatečná pro léčbu pacientů s HAP nebo VAP a s CrCl > 250 ml/min nebo pacientů s cIAI nebo cUTI a CrCl > 150 ml/min. U těchto pacientů má být zváženo použití jiné léčby.

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2). Pro doporučené použití imipenemu/cilastatinu/relebaktamu u pacientů podstupujících peritoneální dialýzu nejsou k dispozici dostatečné informace. Omezení klinických údajů

Z klinických studií byli vyloučeni pacienti, kteří byli imunokompromitovaní, včetně těch s neutropenií.

Nozokomiální pneumonie, včetně ventilátorové pneumonie

• V jedné studii nozokomiální pneumonie, včetně ventilátorové pneumonie, mělo 6,2 % (33/535) pacientů na začátku bakteriemii.

Pacienti s omezenými terapeutickými možnostmi Použití imipenemu/cilastatinu/relebaktamu k léčbě pacientů s infekcemi vyvolanými aerobními gramnegativními organismy, kteří mají omezené terapeutické možnosti, je založeno na zkušenostech s imipenemem/cilastatinem, farmakokineticko-farmakodynamické analýze imipenemu/cilastatinu/relebaktamu a na omezených údajích z randomizované klinické studie, ve které bylo 21 hodnotitelných pacientů léčeno imipenemem/cilastatinem/relebaktamem a 10 hodnotitelných pacientů bylo léčeno kolistinem a imipenemem/cilastatinem na infekce vyvolané organismy necitlivými na imipenem.

Omezení spektra antibakteriální aktivity Imipenem není účinný proti meticilin rezistentním bakteriím Staphylococcus aureus (MRSA) a Staphylococcus epidermidis (MRSE) ani proti Enterococcus faecium. Pokud je známo nebo existuje podezření, že tyto patogeny přispívají k infekčnímu procesu, je nutno použít jiné nebo další antibakteriální látky. Inhibiční spektrum relebaktamu zahrnuje beta-laktamázy třídy A (jako jsou beta-laktamázy s rozšířeným spektrem (ESBL; extended-spectrum beta-lactamase) a karbapenemázy produkované bakterií Klebsiella pneumoniae (KPC; Klebsiella pneumoniae carbapenemase)) a beta-laktamázy třídy C, včetně pseudomonádami indukované cefalosporinázy (PDC; Pseudomonas-derived cephalosporinase). Relebaktam neinhibuje karbapenemázy třídy D, jako je oxacilináza-48 (OXA-48; Oxacillinase-48), ani metalo-beta-laktamázy třídy B jako je New Delhi metalo-beta-laktamáza (NDM; New Delhi metallo-beta-lactamase) a VIM metalo-beta-laktamáza (VIM; Verona integron-encoded metallo-beta-lactamase) (viz bod 5.1). Necitlivé organismy

Použití imipenemu/cilastatinu/relebaktamu může vést k přerůstání necitlivých organismů, což může vyžadovat přerušení léčby nebo jiná odpovídající opatření.

Antiglobulinový test (Coombsův test) sérokonverze Během léčby imipenemem/cilastatinem/relebaktamem se může vyvinout pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův test (viz bod 4.8). Pomocné látky se známým účinkem Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje celkem 37,5 mg sodíku v jedné injekční lahvičce (1,6 mmol), což odpovídá 1,9 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. To je nutno vzít v úvahu při podávání přípravku Recarbrio pacientům na dietě s kontrolovaným obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ganciklovir

• U pacientů, kteří současně s imipenemem/cilastatinem, dostávali ganciklovir, byly hlášeny generalizované záchvaty. Ganciklovir se nemá používat současně s imipenemem/cilastatinem/relebaktamem, ledaže by potenciální přínosy převážily nad riziky.

Kyselina valproová Kazuistiky uvedené v literatuře ukázaly, že současné podávání karbapenemů, včetně imipenemu/cilastatinu, pacientům léčeným kyselinou valproovou nebo heminatrium-valproátem vede ke snížení koncentrací kyseliny valproové. Koncentrace kyseliny valproové mohou v důsledku této interakce poklesnout pod terapeutické rozmezí, čímž se zvýší riziko výskytu náhlých záchvatů. I když mechanismus této interakce není znám, údaje ze studií in vitro a na zvířatech naznačují, že karbapenemy mohou inhibovat hydrolýzu glukuronidového metabolitu kyseliny valproové (VPA-g) zpět na kyselinu valproovou, a tím snížit sérové koncentrace kyseliny valproové. Současné užívání imipenemu/cilastatinu/relebaktamu a kyseliny valproové/heminatrium-valproátu se nedoporučuje (viz bod 4.4). Perorální antikoagulancia

Současné podávání antibakteriálních látek s warfarinem může zesilovat jeho antikoagulační účinky. Během současného podávání antibiotik a perorálních antikoagulancií a krátce po něm se doporučuje adekvátně monitorovat INR.

Klinické studie lékových interakcí

Klinická studie lékových interakcí prokázala, že expozice imipenemu a relebaktamu se nezvyšují klinicky významnou měrou, pokud se imipenem/cilastatin/relebaktam podává současně s prototypovým inhibitorem OAT probenecidem, což ukazuje na nepřítomnost klinicky významných

lékových interakcí zprostředkovaných OAT. Současné podávání imipenemu/cilastatinu a probenecidu zvyšuje plazmatickou hladinu a poločas cilastatinu, i když ne v klinicky významném rozsahu. Proto je možné tento přípravek podávat současně s inhibitory OAT.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníTěhotenství

Odpovídající a dobře kontrolované studie používání imipenemu, cilastatinu nebo relebaktamu u těhotných žen neexistují.

Studie imipenemu/cilastatinu na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu u opic (viz bod 5.3). Potenciální riziko u člověka není známo. Studie relebaktamu na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky týkající se reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Přípravek Recarbrio se v těhotenství má používat pouze pokud potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko pro plod. Kojení Imipenem a cilastatin se v malých množstvích vylučují do mateřského mléka. Není známo, zda se relebaktam vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné údaje u zvířat prokázaly exkreci relebaktamu do mléka u potkanů (více údajů viz bod 5.3).

Nelze vyloučit riziko pro kojeného novorozence/kojené dítě. Musí být rozhodnuto, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Recarbrio, s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

Fertilita K dispozici nejsou dostupné žádné údaje získané u lidí ohledně potenciálního účinku imipenemu/cilastatinu nebo relebaktamu na fertilitu mužů nebo žen. Studie na zvířatech na škodlivé účinky imipenemu/cilastatinu nebo relebaktamu na fertilitu neukazují (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Recarbrio má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby imipenemem/cilastatinem, byly hlášeny nežádoucí účinky na CNS, jako jsou záchvaty, stavy zmatenosti a myoklonická aktivita, zvláště při překročení doporučených dávek imipenemu (viz bod 4.4). Proto je při řízení nebo obsluze strojů nutná opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějším nežádoucím účinkem (≥ 2 %) u dospělých pacientů léčených imipenem/cilastatinem plus relebaktamem ve sdružených klinických studiích fáze 2 pro komplikované intraabdominální infekce (cIAI) a komplikované infekce močových cest (cUTI), včetně pyelonefritidy, (n=431) byl průjem. Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky (≥ 2 %) u pacientů léčených přípravkem Recarbrio ve studii fáze 3 pro HAP nebo VAP (n=266) byly průjem, zvýšení hladiny alaninaminotransferázy a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během klinických studií fáze 2 (imipenem/cilastatin plus relebaktam zahrnujících 431 pacientů) a v klinických studiích fáze 3 (Recarbrio zahrnujících 266 pacientů) a v klinických studiích s imipenemem/cilastatinem nebo v rámci zkušenosti po uvedení na trh s imipenemem/cilastatinem (viz tabulka 4).

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence. Kategorie frekvencí jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není

známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 4: Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Pediatrická populace Bezpečnost imipenemu/cilastatinu/relebaktamu byla hodnocena v jedné klinické studii fáze 2/3

• u pediatrických účastníků od narození do méně než 18let (viz bod 5.1). Do ramene s imipenemem/cilastatinem/relebaktamem bylo zařazeno a léčeno 85 účastníků, z nichž bylo 10 dospívajících, 31 dětí ve věku 6 až méně než 12 let, 21 ve věku od 2 do méně než 6 let, 15 ve věku od 3 měsíců do méně než 2 let a 8 ve věku od narození (donošených dětí) do méně než 3 měsíců. Na základě těchto údajů byly nežádoucí reakce obecně srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V případě předávkování je třeba přípravek Recarbrio vysadit, léčit podle symptomů a zahájit obecnou podpůrnou léčbu. Imipenem, cilastatin a relebaktam lze odstranit hemodialýzou. Ohledně použití hemodialýzy při léčbě předávkování nejsou k dispozici žádné klinické informace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy, ATC kód: J01DH56

Mechanismus účinku Baktericidní aktivita imipenemu je důsledkem inhibice proteinů vážících penicilin (penicillin binding proteins - PBPs), což vede k inhibici syntézy peptidoglykanové buněčné stěny. Cilastatin omezuje renální metabolizaci imipenemu a nemá žádnou antibakteriální aktivitu. Relebaktam je non-beta-laktamový inhibitor beta-laktamáz Amblerovy třídy A a třídy C, včetně karbapenemázy třídy A bakterie Klebsiella pneumoniae (KPC) a beta-laktamáz s rozšířeným spektrem (ESBLs), a beta-laktamáz třídy C (AmpC-type) včetně cefalosporinázy získané z pseudomonád (Pseudomonas-Derived Cephalosporinase - PDC). Relebaktam neinhibuje enzymy třídy B (metalo-beta-laktamázy) ani karbapenemázy třídy D. Relebaktam nemá antibakteriální aktivitu. Rezistence Mechanismy rezistence u gramnegativních bakterií, o nichž je známo, že ovlivňují imipenem/relebaktam, zahrnují vytváření metalo-beta-laktamáz nebo oxacilináz s karbapenemázovou aktivitou. Exprese jistých alel beta-laktamázy třídy A nazývané guyanská beta-laktamáza s rozšířeným spektrem (Guiana extended-spectrum beta-lactamase - GES) a nadměrná exprese PDC spojené se ztrátou vstupního porinu pro imipenem OprD mohou přinášet rezistenci na imipenem/relebaktam

• u P. aeruginosa. Exprese efluxních pump u bakterie P. aeruginosa nemá vliv na aktivitu ani imipenemu, ani relebaktamu. Mechanismus bakteriální rezistence, který by mohl snížit antibakteriální aktivitu imipenemu/relebaktamu u Enterobacterales, zahrnuje mutace porinu ovlivňující permeabilitu vnější membrány. Antibakteriální aktivita v kombinaci s dalšími antibakteriálními látkami

Studie in vitro neprokázaly antagonismus mezi imipenemem/relebaktamem a amikacinem, azithromycinem, aztreonamem, kolistinem, gentamicinem, levofloxacinem, linezolidem, tigecyklinem, tobramycinem ani vankomycinem.

Hranice testování citlivosti Interpretační kritéria MIC (minimální inhibiční koncentrace) pro testování citlivosti pro imipenemrelebaktam byla stanovena Evropským výborem pro testování citlivosti na antimikrobiální látky (EUCAST) a jsou uvedena zde: https://example.com concentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Bylo prokázáno, že nejlepším korelátem účinnosti je doba, po kterou plazmatické koncentrace nevázaného imipenemu přesahují minimální inhibiční koncentraci imipenemu/relebaktamu (% fT > MIC). Indexem, který nejlépe predikuje aktivitu relebaktamu, byl stanoven poměr 24hodinové AUC nevázaného relebaktamu v plazmě k minimální inhibiční koncentraci imipenemu/relebaktamu (fAUC / MIC).

Klinická účinnost proti specifickým patogenům Účinnost byla prokázána v klinických studiích proti patogenům uvedeným pro každou indikaci, které byly citlivé na imipenem a relebaktam in vitro: Nozokomiální pneumonie, včetně ventilátorové pneumonie Gramnegativní mikroorganismy

• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Studie in vitro naznačují, že následující patogeny mohou být citlivé na imipenem a relebaktam při absenci získaného mechanismu rezistence.

Gramnegativní aerobní mikroorganismy

• Acinetobacter calcoaceticus baumannii komplex
• Citrobacter spp. (včetně C. freundii a C. koseri)
• Enterobacter spp. (včetně E. asburiae a E. cloacae)
• Escherichia coli
• Klebsiella spp. (včetně K. aerogenes, K. oxytoca a K. pneumoniae)
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Gramnegativní anaerobní mikroorganismy

• Bacteroides spp. (včetně B. fragilis)
• Fusobacterium spp. (včetně F. nucleatum a F. necrophorum)
• Prevotella spp. (včetně P. melaninogenica, P. bivia a P. buccae)

Grampozitivní aerobní mikroorganismy

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé na meticilin)
• Skupina viridujících streptokoků (včetně S. anginosus a S. constellatus) Studie in vitro ukazují, že následující druhy nejsou citlivé na imipenem a relebaktam:

Gramnegativní aerobní mikroorganismy

• Legionella spp.
• Stenotrophomonas maltophilia

Pediatrická populace Přípravek Recarbrio byl hodnocen v otevřené, randomizované, aktivně kontrolované klinické studii fáze 2/3 u 115 pediatrických účastníků od narození (donošených dětí) do méně než 18let s HAP/VAP (n=6), cUTI (n=55) nebo cIAI (n=54), která zahrnovala celkem 85 pacientů léčených imipenemem/cilastatinem/relebaktamem a 28 pacientů léčených aktivní kontrolou. Minimální délka antibiotické léčby byla 5 dnů pro cIAI a cUTI nebo 7 dnů pro HAP/VAP, až do maximální délky 14 dnů. Účastníkům s cUTI nebo cIAI v rameni s imipenemem/cilastatinem/relebaktamem bylo povoleno přejít na následnou (step-down) volitelnou perorální léčbu po alespoň 3 dnech intravenózní léčby imipenemem/cilastatinem/relebaktamem. Primárním cílem bylo posoudit bezpečnost a snášenlivost a všechny statistické analýzy byly deskriptivní. Účinnost v pediatrické populaci je stanovena na základě dosažení podobných systémových expozic jako u dospělých.

Při časném sledování (EFU; early follow-up), 7 až 14 dní po ukončení léčby, dosáhlo příznivé klinické odpovědi (vyléčení nebo trvale vyléčení) 70,6 % (60/85) pediatrických účastníků v rameni s imipenemem/cilastatinem/relebaktamem, ve srovnání se 75 % (21/28) ve srovnávacím rameni (v modifikované populaci podle původního léčebného záměru (modified ITT; modified Intention-ToTreat). Příznivé klinické odpovědi při pozdní kontrole (LFU, late follow-up) dosáhlo 69,4 % (59/85) účastníků a při kontrole 7 až 14 dní po návštěvě EFU 75,0 % (21/28) účastníků.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry imipenemu, cilastatinu a relebaktamu v rovnovážném stavu u zdravých dospělých s normální funkcí ledvin (CrCl 90 ml/min nebo vyšší) po opakovaných 30minutových intravenózních infuzích 500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu + 250 mg relebaktamu podávaných každých 6 hodin jsou shrnuty v tabulce 5. Farmakokinetické parametry imipenemu a relebaktamu

• v ustáleném stavu u pacientů s cIAI nebo cUTI a HAP nebo VAP s normální funkcí ledvin (90 ml/min ≤ CrCl < 150 ml/min) po opakovaných 30minutových intravenózních infuzích 500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu + 250 mg relebaktamu podávaných každých 6 hodin jsou shrnuty

• v tabulkách 6, resp. 7. Při jednorázovém a opakovaném podání v důsledku minimální akumulace byly farmakokinetické parametry podobné.

Hodnoty Cmax a AUC imipenemu, cilastatinu a relebaktamu se zvyšují úměrně dávce. Eliminační poločasy (t½) imipenemu, cilastatinu a relebaktamu jsou na dávce nezávislé.

• Tabulka 5: Rovnovážné geometrické průměrné hodnoty (geometrický variační koeficient v %) plazmatických farmakokinetických parametrů imipenemu, cilastatinu a relebaktamu po opakovaných intravenózních 30minutových infuzích 500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu/250 mg relebaktamu každých 6 hodin u zdravých dospělých

• Tabulka 6: Rovnovážné geometrické průměrné hodnoty (geometrický variační koeficient v %) plazmatických farmakokinetických parametrů imipenemu a relebaktamu založené na modelu populační farmakokinetiky po opakovaných intravenózních 30minutových infuzích přípravku Recarbrio (500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu/250 mg relebaktamu) každých 6 hodin

u dospělých pacientů s cIAI nebo cUTI s CrCl 90 ml/min nebo vyšší

Tabulka 7: Rovnovážné geometrické průměrné hodnoty (geometrický variační koeficient v %)plazmatických farmakokinetických parametrů imipenemu a relebaktamu založené na modelupopulační farmakokinetiky po opakovaných intravenózních 30minutových infuzích přípravkuRecarbrio (500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu/250 mg relebaktamu) každých 6 hodinu dospělých pacientů s HAP nebo VAP a s CrCl 90 ml/min nebo vyšší

Distribuce Vazba imipenemu a cilastatinu na proteiny lidské plazmy je přibližně 20% resp. 40%. Vazba relebaktamu na proteiny lidské plazmy je přibližně 22% a je nezávislá na koncentraci. Distribuční objem imipenemu, cilastatinu a relebaktamu v rovnovážném stavu u subjektů po opakovaných dávkách infundovaných po dobu 30 minut každých 6 hodin je 24,3 l; 13,8 l; resp. 19,0 l. Penetrace do tekutiny plicní epiteliální výstelky (ELF) vyjádřená jako poměr celkové expozice v ELF k plazmatické koncentraci volného léčiva byla 55% u imipenemu a 54% u relebaktamu. Biotransformace Imipenem, pokud se podává samotný, se metabolizuje v ledvinách dehydropeptidázou-I, což vede k nízkým hladinám imipenemu (v průměru 15-20 % dávky) zjištěným v lidské moči. Cilastatin, inhibitor tohoto enzymu, účinně brání renálnímu metabolismu, takže pokud se imipenem a cilastatin podávají současně, dosáhne se odpovídajících hladin imipenemu (přibližně 70 % dávky) v moči, což umožní antibakteriální aktivitu. Cilastatin se eliminuje hlavně močí jako nezměněné mateřské léčivo (přibližně 70-80 % dávky), přičemž 10 % dávky se zachytí jako N-acetylovaný metabolit, který má inhibiční aktivitu proti dehydropeptidáze-I srovnatelnou s mateřským léčivem. Relebaktam se odstraňuje primárně renální exkrecí jako nezměněné mateřské léčivo (více než 90 % dávky) a je minimálně metabolizován. Nezměněný relebaktam byla jediná s léčivem související složka detekovaná v lidské plazmě. Eliminace Imipenem, cilastatin a relebaktam se vylučují hlavně ledvinami. Po opakovaném podání 500 mg imipenemu, 500 mg cilastatinu a 250 mg relebaktamu zdravým mužským subjektům bylo zjištěno přibližně 63 % podané dávky imipenemu a 77 % podané dávky cilastatinu v nezměněné formě v moči. Renální exkrece imipenemu a cilastatinu zahrnuje jak glomerulární filtraci, tak aktivní tubulární sekreci. Více než 90 % podané dávky relebaktamu se močí vyloučilo nezměněno. Průměrná hodnota renální clearance relebaktamu je 135 ml/min, což je blízko plazmatické clearance (148 ml/min), což ukazuje na téměř úplnou eliminaci relebaktamu renální cestou. Renální clearance nenavázaného relebaktamu je větší než rychlost glomerulární filtrace, což naznačuje, že vedle glomerulární filtrace se renální eliminace účastní i aktivní tubulární sekrece, která přispívá přibližně 30 % z celkové clearance.

Linearita/nelinearita Farmakokinetika relebaktamu je lineární v dávkovém rozmezí 25 až 1 150 mg studovaném při jednorázovém intravenózním podání a dávkovém rozmezí 50 až 625 mg studovaném při opakovaném intravenózním podání každých 6 hodin po dobu až 7 dní. Po opakovaných 30minutových intravenózních infuzích relebaktamu (50 až 625 mg) podávaných současně s 500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu každých 6 hodin po dobu až 7 dní zdravým mužům s normální funkcí ledvin byla pozorována minimální akumulace imipenemu, cilastatinu nebo relebaktamu. Enzymy metabolizující léčiva

Studie hodnotící potenciál imipenemu nebo cilastatinu interagovat s enzymy CYP450 nebyly provedeny.

Relebaktam in vitro v klinicky relevantních koncentracích v mikrozomech z lidských jater neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Relebaktam in vitro v lidských hepatocytech nevykazoval žádný potenciál k indukci CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Není proto pravděpodobné, že by relebaktam na cestách zprostředkovaných CYP vyvolával klinické lékové interakce. Imipenem, cilastatin a relebaktam se eliminují primárně renální exkrecí v nezměněné formě, přičemž metabolizace je méně významnou cestou. Proto není pravděpodobné, že by přípravek Recarbrio byl předmětem lékových interakcí, pokud se podává s inhibitory nebo induktory CYP. Membránové transportéry

Relebaktam in vitro v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje následující jaterní a renální transportéry: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K ani BSEP.

Relebaktam se aktivně secernuje do moči. Není substrátem transportérů OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 ani MRP4, ale je substrátem transportérů OAT3, OAT4, MATE1 a MATE2K. Aktivní tubulární sekrece přispívá k celkové clearance relebaktamu pouze z přibližně 30 %, proto se předpokládá, že rozsah lékových interakcí v důsledku inhibice tubulárních transportérů bude mít minimální klinický význam, což bylo potvrzeno klinickou studií lékové interakce mezi probenecidem a přípravkem Recarbrio (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

• V klinické farmakokinetické studii a populační farmakokinetické analýze byly u imipenemu, cilastatinu a relebaktamu pozorovány klinicky významné rozdíly v expozici (AUC) v závislosti na rozsahu poruchy funkce ledvin.

• V klinické studii u dospělých byly v porovnání se zdravými pacienty s normální funkcí ledvin geometrické průměrné hodnoty AUC imipenemu až 1,4krát vyšší při lehké poruše funkce ledvin, 1,5krát vyšší při středně těžké poruše funkce ledvin a 2,5krát vyšší při těžké poruše funkce ledvin. Příslušné geometrické průměrné hodnoty AUC cilastatinu byly vyšší až 1,6krát, 1,9krát, resp. 5,6krát. Geometrické průměrné hodnoty AUC relebaktamu byly v porovnání se zdravými pacienty s normální funkcí ledvin až 1,6krát vyšší při lehké poruše funkce ledvin, 2,2krát vyšší při středně těžké poruše ledvin a 4,9krát vyšší při těžké poruše funkce ledvin. U pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu (ESRD) na hemodialýze jsou imipenem, cilastatin a relebaktam hemodialýzou účinně odstraňovány.

K udržení systémové expozice podobné jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s poruchou funkce ledvin doporučuje úprava dávky. Pacienti s onemocněním ledvin v terminálním stádiu na hemodialýze mají přípravek Recarbrio dostávat po hemodialýze (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater Imipenem, cilastatin a relebaktam se primárně odstraňují ledvinami, proto není pravděpodobné, že by porucha funkce jater měla na expozice přípravku Recarbrio nějaký vliv (viz bod 4.2).

Staršípacienti/pohlaví Ve studii vlivu věku/pohlaví a v populační farmakokinetické analýze nebyly u imipenemu, cilastatinu ani relebaktamu na základě věku nebo pohlaví, s výjimkou vlivu renálních funkcí, žádné klinicky významné rozdíly v expozici (AUC) pozorovány (viz bod 4.2).

Rasa Do klinických studií byl zařazen pouze omezený počet nebělošských pacientů, nicméně žádný velký vliv rasy na farmakokinetiku imipenemu, cilastatinu ani relebaktamu se nepředpokládá.

Pediatrická populace Farmakokinetické parametry imipenemu a relebaktamu v ustáleném stavu u pediatrických pacientů (od narození až méně než 18let) s HAP/VAP, cUTI nebo cIAI po podání doporučených pediatrických dávkovacích režimů jsou shrnuty v tabulce 8. Populační farmakokinetické analýzy a simulace dosažení cílových expozic u pediatrických pacientů s HAP/VAP, cUTI nebo cIAI ukázaly, že doporučené pediatrické dávkovací režimy pro pacienty od narození do méně než 18let s normální funkcí ledvin vedly obecně k podobným systémovým expozicím jako u dospělých s normální funkcí ledvin, kterým byla podána dávka 1,25 g imipenemu/cilastatinu/relebaktamu. Tyto analýzy, včetně předpokladu proporcionálního vlivu poruchy funkce ledvin u dospělých a pediatrických pacientů, rovněž předpovídají, že doporučené úpravy dávek pro pacienty s tělesnou hmotností alespoň 30 kg s eGFR nižší než 90 ml/min/1,73 m2 vedou k systémovým expozicím podobným jako u dospělých pacientů (viz bod 4.2).

Úpravy dávek jsou doporučeny pro pediatrické pacienty od narození do méně než 18let s tělesnou hmotností alespoň 30 kg s eGFR nižší než 90 ml/min/1,73 m2 (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici dostatečné informace pro doporučení úpravy dávky u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg a poruchou funkce ledvin.

Tabulka 8: Rovnovážné geometrické průměrné hodnoty (geometrický variační koeficient v %)plazmatických farmakokinetických parametrů

Imipenem Relebaktam AUC0-24h (µM.h)

Tělesná

Věk

Cmax (µM)

t1/2 (h)

Cl (l/h/kg)

AUC0-24h (µM.h)

Cmax (µM)

t1/2 (h)

Cl (l/h/kg)

hmotnost

<18 let (n=38)

662 (38,8)

116 (23,3)

1,67 (26,6)

0,235 (25,9)

428 (45)

61,1 (27,2)

1,85 (26,3)

0,156 (28,7)

≥30 kg

≥3 měsíce a <18 let (n=66)

715 (27,4)

104 (15,1)

1,37 (19,6)

0,28 (24,2)

474 (49,9)

57,2 (23,2)

1,57 (29,2)

0,182 (32,8)

<30 kg

Od narození

749 (21,6)

111 (13,2)

1,55 (20,3)

0,201 (20,1)

545 (44,5)

59,9 (21,6)

2,09 (39,4)

0,119 (35,3)

až <3 měsíce (n=27)

<30 kg

AUC0 - 24h= plocha pod křivkou průběhu koncentrace v čase od 0 do 24 hodin; Cmax = maximální koncentrace; t1/2 = eliminační poločas; Cl = plazmatická clearance normalizovaná na tělesnou hmotnost

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Imipenem/cilastatin Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na zvířatech prokázaly, že toxicita navozená imipenemem, jako samostatnou složkou, byla omezena na ledviny. Současné podávání cilastatinu s imipenemem v poměru 1:1 u králíků a opic zabránilo nefrotoxickým účinkům imipenemu. Dostupné důkazy naznačují, že cilastatin brání nefrotoxicitě zabráněním vstupu imipenemu do tubulárních buněk.

• V teratologické studii na březích samicích makaka jávského (Cynomolgus) vedlo podávání imipenemu/sodné soli cilastatinu v dávkách 40/40 mg/kg/den (bolusovou intravenózní injekcí) k mateřské toxicitě včetně emeze, nechutenství, úbytku tělesné hmotnosti, průjmu, abortu

• a v některých případech k úhynu. Pokud se dávky imipenemu/sodné soli cilastatinu (přibližně 100/100 mg/kg/den nebo přibližně 3násobek doporučené denní intravenózní dávky pro člověka) podávaly březím samicím makaka jávského v intravenózní infuzi rychlostí, která napodobovala klinické použití u lidí, byla mateřská intolerance minimální (občasná emeze), nedošlo k žádnému úhynu matek, nebyly přítomny důkazy teratogenity, ale v porovnání s kontrolními skupinami došlo ke zvýšení ztrát embryí (viz bod 4.6).

Dlouhodobé studie na zvířatech k vyhodnocení karcinogenního potenciálu imipenemu/cilastatinu nebyly provedeny.

Relebaktam Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, reprodukční toxicity nebo genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity nebyly s relebaktamem provedeny. Relebaktam podávaný kojícím potkanům intravenózně v dávce 450 mg/kg/den (GD 6 až LD 14) byl vylučován do mléka v koncentraci přibližně 5 % z plazmatické koncentrace u matky. Studie na zvířatech ukazují, že relebaktam podávaný samostatně způsobil renální tubulární degeneraci

• u opic při expozici AUC 7krát vyšší než expozice AUC u maximální doporučené dávky pro člověka (maximum recommended human dose – MRHD). Renální tubulární degenerace se ukázala jako reverzibilní po vysazení dávek. Není žádný důkaz nefrotoxicity při expozicích AUC menších nebo rovných 3násobku expozice AUC u člověka při maximální doporučené dávce pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Hydrogenuhličitan sodný
• 6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

• 6.3 Doba použitelnosti Suchý prášek 30 měsíců.

Po rekonstituci a naředění Naředěné roztoky se musí použít okamžitě. Časový interval mezi začátkem rekonstituce a koncem intravenózní infuze nemá přesáhnout dvě hodiny.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení 20ml skleněná injekční lahvička s 20mm pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem. Tento léčivý přípravek je dodáván v baleních po 25 injekčních lahvičkách.
• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Recarbrio je dodáván jako suchý prášek v jednodávkové injekční lahvičce, který se musí před intravenózní infuzí rekonstituovat a dále naředit za použití aseptické techniky, jak je popsáno dále:

Dospělí pacienti

K přípravě infuzního roztoku musí být obsah injekční lahvičky přenesen do 100 ml odpovídajícího infuzního roztoku (viz body 6.2 a 6.3): roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Za

výjimečných okolností, kdy roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nelze z klinických důvodů použít, lze místo toho použít 5% roztok glukózy. Berte v potaz, že předplněné infuzní vaky jsou přeplněné a pro získání správné koncentrace je důležité zajistit, aby se v tomto kroku použilo přesně 100 ml rozpouštědla, pokud se podává pouze část obsahu infuzního vaku (např.

• v případě pediatrického dávkování podle tělesné hmotnosti).

• Odeberte z odpovídajícího infuzního vaku 20 ml (2krát 10 ml) rozpouštědla a obsah injekční lahvičky rekonstituujte s použitím 10 ml rozpouštědla. Rekonstituovaná suspenze se nesmí podat přímou intravenózní infuzí.

• Po rekonstituci injekční lahvičku důkladně protřepejte a vzniklou suspenzi přeneste do zbývajících 80 ml v infuzním vaku.

• Do injekční lahvičky přidejte dalších 10 ml infuzního rozpouštědla a důkladně protřepejte, aby se zajistilo, že se přenese celý obsah injekční lahvičky; před podáním infuze opakujte přenos vzniklé suspenze do infuzního roztoku. Výslednou směsí třepejte, dokud nebude čirá.

Dospělí pacienti s poruchou funkce ledvin a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 30 kg s poruchou funkce ledvin Podává se dávka přípravku Recarbrio snížená podle pacientovy CrCl nebo eGFR, stanovená podle tabulky 9.

• Podle pokynů pro dospělé pacienty výše připravte 100 ml infuzního roztoku.
• Zvolte objem (ml) konečného infuzního roztoku potřebný k podání odpovídající dávky přípravku Recarbrio, jak je uvedeno v tabulce 9.

Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností 2 kg až méně než 30 kg s normální funkcí ledvin

• Připravte 100 ml infuzního roztoku podle výše uvedeného postupu pro dospělé pacienty.

• Objem konečného infuzního roztoku (o koncentraci 12,5 mg/ml) k podání se vypočítá podle tělesné hmotnosti pacienta takto:

• o Objem infuze (ml) = (tělesná hmotnost (kg) x 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/ml

• o Poznámka: Celý objem infuzního vaku (100 ml) nebude potřeba.

• Přeneste vypočtený objem infuze z připravených 100 ml roztoku do infuzního vaku vhodné velikosti nebo infuzní stříkačky.

• Objem infuze podávejte po dobu 60 minut infuzí nebo infuzní pumpou.

Tabulka 9: Příprava roztoku přípravku Recarbrio pro intravenózní infuzi u dospělýcha pediatrických pacientů (s tělesnou hmotností alespoň 30 kg)

Barva rekonstituovaných roztoků přípravku Recarbrio se pohybuje od bezbarvé po žlutou. Barevné variace v tomto rozmezí nemají vliv na účinnost přípravku. V případě, že to roztok a jeho obal umožňují, musí být parenterálně podávané léčivé přípravky před podáním vizuálně zkontrolovány s ohledem na výskyt pevných částic a změnu barvy. Pokud zjistíte změnu barvy nebo viditelné částice, přípravek zlikvidujte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Kompatibilní léčivé přípravky Fyzikální kompatibilita přípravku Recarbrio s vybranými injikovatelnými léčivými přípravky byla hodnocena ve dvou běžně dostupných rozpouštědlech v infuzním setu tvaru Y. Kompatibilní léčivé přípravky s odpovídajícím kompatibilním rozpouštědlem (tj. 5% injekční roztok glukózy nebo 0,9% injekční roztok chloridu sodného) jsou uvedeny níže. Přípravek Recarbrio se nesmí podávat současně stejnou intravenózní linkou (neboli kanylou) s jinými léčivými přípravky, které nejsou na níže uvedeném seznamu, protože nejsou k dispozici žádné údaje o kompatibilitě. Ohledně potvrzení kompatibility současného podávání si přečtěte příslušné informace o současně podávaném léčivém přípravku/současně podávaných léčivých přípravcích. Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků zmíněných níže.

Seznam kompatibilních injikovatelných léčivých přípravků kpoužití s 5% injekčním roztokem glukózy nebo 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného jako rozpouštědly

• dexmedetomidin

• dopamin

• epinefrin

• fentanyl

• heparin

• midazolam

• norepinefrin

• fenylefrin

Kompatibilní materiály intravenózních vaků a infuzních setů

Přípravek Recarbrio je kompatibilní s následujícími materiály intravenózních vaků a infuzních setů. Žádné jiné materiály infuzních vaků ani infuzních setů, než jsou uvedeny dále, se nesmí používat.

Materiály intravenózních vaků Polyvinylchlorid (PVC) a polyolefin (polypropylen a polyethylen)

Materiály intravenózních infuzních setů (s kanylami) PVC + Di-(2-ethylhexyl)ftalát (DEHP) a polyethylenem (PE) vyložené PVC

Inkompatibilní léčivé přípravky Přípravek Recarbrio pro infuzní roztok je fyzikálně inkompatibilní s propofolem v 5% roztoku glukózy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1420/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. února 2020

Datum posledního prodloužení registrace: 19. září 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

FAREVA Mirabel Route de Marsat Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Francie

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg prášek pro infuzní roztok imipenem/cilastatin/relebaktam

Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg imipenemu ve formě monohydrátu imipenemu, 500 mg cilastatinu ve formě sodné soli cilastatinu a 250 mg relebaktamu ve formě monohydrátu relebaktamu.

Obsahuje hydrogenuhličitan sodný. Další podrobnosti naleznete v příbalové informaci.

Prášek pro infuzní roztok 25 injekčních lahviček

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Intravenózní podání po naředění.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Ohledně použitelnosti rekonstituovaného přípravku si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

EU/1/19/1420/001

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg prášek pro infuzní roztok imipenem/cilastatin/relebaktam i.v. podání po naředění intravenózní podání po naředění

EXP

Lot

MSD

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg prášek pro infuzní roztok

imipenem/cilastatin/relebaktam

Přečtěte si pozorně tuto příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Recarbrio a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Recarbrio podán
3. Jak se přípravek Recarbrio podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Recarbrio uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Recarbrio a k čemu se používá

Přípravek Recarbrio je antibiotikum. Obsahuje léčivé látky imipenem, cilastatin a relebaktam. Přípravek Recarbrio se používá u dospělých a dětí (od narození do méně než 18let) k léčbě:

• určitých bakteriálních infekcí plic (pneumonie)
• infekcí krve souvisejících s infekcemi plic zmíněnými výše
• infekcí způsobených bakterií, kterou nejsou jiná antibiotika schopná usmrtit

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Recarbrio podán

Přípravek Recarbrio Vám nesmí být podán, pokud:

• jste alergický(á) na imipenem, cilastatin, relebaktam nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
• jste alergický(á) na karbapenemová antibiotika
• jste někdy v minulosti prodělal(a) závažnou alergickou reakci na penicilinová nebo cefalosporinová antibiotika

Pokud se Vás něco z výše uvedeného týká, přípravek Recarbrio Vám nesmí být podán. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se před tím, než Vám bude přípravek Recarbrio podán, se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.

Upozornění a opatření Před tím, než Vám bude přípravek Recarbrio podán, se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou pokud:

• jste alergický(á) na jakékoli léky – především antibiotika
• jste někdy v minulosti měl(a) křeče (záchvaty křečí)
• se někdy v minulosti u Vás po lécích vyskytly stavy zmatenosti nebo jste měl(a) svalové záškuby
• užíváte lék obsahující kyselinu valproovou
• jste někdy v minulosti měl(a) během užívání antibiotik průjem
• máte problémy s ledvinami – lékař Vám může snížit dávku

Pokud se objeví během doby, kdy je Vám přípravek Recarbrio podáván, alergická reakce, křeče (záchvaty křečí), průjem nebo pokud se vyvinou problémy s ledvinami, sdělte to ihned svému lékaři (viz bod 3).

Děti a dospívající Nepodávejte tento léčivý přípravek dětem s poruchou funkce ledvin s tělesnou hmotností nižší než 30 kg, dětem s tělesnou hmotností nižší než 2 kg nebo předčasně narozeným dětem (méně než

37. gestační týden). To proto, že není známo, zda je tento lék u těchto pacientů bezpečný. Další léčivé přípravky a přípravek Recarbrio Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, především pokud užíváte:

• léky obsahující ganciklovir, používaný k léčbě některých virových infekcí
• léky obsahující kyselinu valproovou nebo heminatrium-valproát, obvykle používané k léčbě epilepsie, bipolární poruchy nebo migrény
• léky regulující krevní srážlivost, jako je warfarin

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než Vám bude tento přípravek podán.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Recarbrio může vést k závratím, třesu nebo může vyvolat křeče nebo záchvaty křečí. To může mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Přípravek Recarbrio obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 37,5 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné injekční lahvičce. To odpovídá přibližně 2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku pro dospělého a je nutno to vzít v úvahu, pokud jste na dietě s nízkým obsahem sodíku.

3. Jak se přípravek Recarbrio podává

Obvyklá dávka přípravku pro dospělé je jedna injekční lahvička (obsahující 500 mg imipenemu, 500 mg cilastatinu a 250 mg relebaktamu) každých 6 hodin. Podává se infuzí přímo do žíly („nitrožilní infuze“). Infuze bude trvat 30 minut.

Lékař nebo zdravotní sestra určí správnou dávku a dobu infuze pro Vaše dítě na základě jejich věku a tělesné hmotnosti.

Pokud máte problémy s ledvinami, může Vám lékař dávku snížit. Léčba obvykle trvá mezi 5 až 14 dny v závislosti na typu infekce a na tom, jak na léčbu reagujete. Jestliže jste dostal(a) více přípravku Recarbrio, než jste měl(a)

Přípravek Recarbrio Vám podá lékař nebo zdravotní sestra, takže není pravděpodobné, že byste dostal(a) nesprávnou dávku. Jestliže máte podezření, že Vám bylo podáno příliš velké množství přípravku Recarbrio, ihned to sdělte Vašemu lékaři nebo zdravotní sestře.

Jestliže jste přestal(a) dostávat přípravek Recarbrio Jestliže si myslíte, že Vám nebyla dávka přípravku Recarbrio podána, ihned to sdělte Vašemu lékaři nebo zdravotní sestře.

• Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky Neprodleně informujte svého lékaře, jestliže zaznamenáte některý z následujících závažných nežádoucích účinků – lék se musí vysadit:

• alergické reakce – příznaky mohou zahrnovat kopřivku, otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, potíže s dýcháním nebo polykáním
• závažné kožní reakce (např. závažná vyrážka, olupování kůže nebo puchýře)

Další nežádoucí účinky Časté: (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

• pocit na zvracení, zvracení, průjem
• výsledky krevních testů mohou ukázat změny v játrech
• výsledky krevních testů mohou ukázat zvýšení počtu některých krvinek nazývaných „eozinofily“
• výsledky krevních testů mohou ukázat zvýšení počtu některých bílých krvinek
• vyrážka
• zánět a bolest způsobené vznikem sraženiny v žíle Méně časté: (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
• kopřivka
• svědění kůže
• křeče (záchvaty) a problémy s nervovým systémem, jako je třes
• zmatenost
• vidění, slyšení nebo cítění věcí, které neexistují (halucinace)
• závrať, ospalost
• nízký krevní tlak
• výsledky krevních testů mohou ukázat změny v ledvinách
• výsledky krevních testů mohou ukázat snížení počtu červených krvinek, bílých krvinek a krevních destiček
• výsledky krevních testů mohou ukázat zvýšení počtu krevních destiček
• abnormální funkce ledvin, jater a krve zjištěné krevními testy
• bolest nebo zarudnutí nebo vznik zduření v místě aplikace přípravku
• horečka
• výsledky krevního testu (nazývaného Coombsův test) prokazující protilátky, které mohou způsobit anémii tím, že ničí červené krvinky Vzácné: (mohou postihnout až 1 z 1 000 osob)
• plísňová infekce (kandidóza)
• změny chuti
• onemocnění mozku, pocit mravenčení (brnění), lokalizovaný třes
• ztráta sluchu
• zbarvení zubů a/nebo jazyka
• zánět tlustého střeva s těžkým průjmem (kolitida)
• nízký počet bílých krvinek, což může tělu ztěžovat boj s infekcemi
• zánět jater
• selhání jater
• snížená funkce ledvin
• změny v množství moči, změny v barvě moči
• otok kůže
• bolestivá vyrážka s příznaky podobnými chřipce
• zarudnutí a olupování kůže

Velmi vzácné: (mohou postihnout až 1 z 10 000 osob)

• zánět žaludku nebo tenkého střeva (gastroenteritida)
• anémie z důvodu zničení červených krvinek, což vede k příznakům jako únava, bledost kůže
• bolest hlavy
• zhoršení vzácného onemocnění spojeného se svalovou slabostí (zhoršení myasthenia gravis)
• závratě (vertigo)
• ušní šelest (tinitus)
• nepravidelný tep, zesílený nebo zrychlený tep
• nepříjemný pocit na hrudi, ztížené dýchání, abnormálně zrychlené a povrchové dýchání, bolest v horní části páteře
• bolest v krku
• zčervenání, zmodrání obličeje a rtů, změny struktury kůže, nadměrné pocení
• zvýšená tvorba slin
• zánět střeva s krvavým průjmem (hemoragická kolitida)
• bolest břicha
• pálení žáhy
• červený oteklý jazyk, nadměrný růst běžných výstupků na jazyku projevující se „chlupatým“ vzhledem jazyka
• závažná ztráta funkce jater v důsledku zánětu (fulminantní hepatitida)
• bolest několika kloubů
• svědění pochvy u žen
• slabost, nedostatek energie Není známo: (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)
• neklid
• nezvyklé pohyby
• žloutenka (zežloutnutí kůže a očního bělma)
• krevní test ukazující zvýšení hladiny látky nazývané laktátdehydrogenáza (LDH), což může být známkou poškození tkáně

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Recarbrio uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte tento léčivý přípravek v krabičce, aby byl chráněn před světlem. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Recarbrio obsahuje

• Léčivými látkami jsou imipenem, cilastatin a relebaktam. Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg imipenemu, 500 mg cilastatinu a 250 mg relebaktamu.
• Pomocnou látkou je hydrogenuhličitan sodný.

Jak přípravek Recarbrio vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek Recarbrio je bílý až světle žlutý prášek dodávaný k přípravě infuzního roztoku ve skleněných injekčních lahvičkách. Velikost balení je 25 injekčních lahviček.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci Výrobce

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

FAREVA Mirabel Route de Marsat, Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 [email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 [email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France

MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland

Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Italia

MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) [email protected]

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) [email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 [email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland

MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 [email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------>

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Přípravek Recarbrio je dodáván jako suchý prášek v jednodávkové injekční lahvičce, který se musí před intravenózní infuzí rekonstituovat a dále naředit za použití aseptické techniky, jak je popsáno dále:

Dospělí pacienti K přípravě infuzního roztoku musí být obsah injekční lahvičky přenesen do 100 ml odpovídajícího infuzního roztoku (viz body 6.2 a 6.3 souhrnu údajů o přípravku): roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Za výjimečných okolností, kdy roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nelze z klinických důvodů použít, lze místo toho použít 5% roztok glukózy. Berte

• v potaz, že předplněné infuzní vaky jsou přeplněné a pro získání správné koncentrace je důležité zajistit, aby se v tomto kroku použilo přesně 100 ml rozpouštědla, pokud se podává pouze část obsahu infuzního vaku (např. v případě pediatrického dávkování podle tělesné hmotnosti).

• Odeberte z odpovídajícího infuzního vaku 20 ml (2krát 10 ml) rozpouštědla a obsah injekční lahvičky rekonstituujte s použitím 10 ml rozpouštědla. Rekonstituovaná suspenze se nesmí podat přímou intravenózní infuzí.

• Po rekonstituci injekční lahvičku důkladně protřepejte a vzniklou suspenzi přeneste do zbývajících 80 ml v infuzním vaku.

• Do injekční lahvičky přidejte dalších 10 ml infuzního rozpouštědla a důkladně protřepejte, aby se zajistilo, že se přenese celý obsah injekční lahvičky; před podáním infuze opakujte přenos vzniklé suspenze do infuzního roztoku. Výslednou směsí třepejte, dokud nebude čirá.

Dospělí pacienti s poruchou funkce ledvin a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností alespoň 30 kg s poruchou funkce ledvin Podává se dávka přípravku Recarbrio snížená podle pacientovy CrCl nebo eGFR, stanovená podle tabulky níže.

• Podle pokynů pro dospělé pacienty výše připravte 100 ml infuzního roztoku.
• Zvolte objem (ml) konečného infuzního roztoku potřebný k podání odpovídající dávky přípravku Recarbrio, jak je uvedeno v tabulce níže.

Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností 2 kg až méně než 30 kg s normální funkcí ledvin

• Připravte 100 ml infuzního roztoku podle výše uvedeného postupu pro dospělé pacienty.

• Objem konečného infuzního roztoku (o koncentraci 12,5 mg/ml) k podání se vypočítá podle tělesné hmotnosti pacienta takto:

• o Objem infuze (ml) = (tělesná hmotnost (kg) x 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/ml

• o Poznámka: Celý objem infuzního vaku (100 ml) nebude potřeba.

• Přeneste vypočtený objem infuze z připravených 100 ml roztoku do infuzního vaku vhodné velikosti nebo infuzní stříkačky.

• Objem infuze podávejte během 60 minut infuzí nebo infuzní pumpou.

Příprava roztoku přípravku Recarbrio pro intravenózní infuzi u dospělých a pediatrických pacientů (s tělesnou hmotností alespoň 30 kg)

Barva rekonstituovaných roztoků přípravku Recarbrio se pohybuje od bezbarvé po žlutou. Barevné variace v tomto rozmezí nemají vliv na účinnost přípravku. V případě, že to roztok a jeho obal umožňují, musí být parenterálně podávané léčivé přípravky před podáním vizuálně zkontrolovány s ohledem na výskyt pevných částic a změnu barvy. Pokud zjistíte změnu barvy nebo viditelné částice, přípravek zlikvidujte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Kompatibilní léčivé přípravky Fyzikální kompatibilita přípravku Recarbrio s vybranými injikovatelnými léčivými přípravky byla hodnocena ve dvou běžně dostupných rozpouštědlech v infuzním setu tvaru Y. Kompatibilní léčivé přípravky s odpovídajícím kompatibilním rozpouštědlem (tj. 5% injekční roztok glukózy nebo 0,9% injekční roztok chloridu sodného) jsou uvedeny níže. Přípravek Recarbrio se nesmí podávat současně stejnou intravenózní linkou (neboli kanylou) s jinými léčivými přípravky, které nejsou na níže uvedeném seznamu, protože nejsou k dispozici žádné údaje o kompatibilitě. Ohledně potvrzení kompatibility současného podávání si přečtěte příslušné informace o současně podávaném léčivém přípravku/současně podávaných léčivých přípravcích. Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků zmíněných níže. Seznam kompatibilních injikovatelných léčivých přípravků k použití s 5% injekčním roztokem glukózy nebo 0,9% injekčním roztokem chloridu sodného jako rozpouštědly

• dexmedetomidin
• dopamin
• epinefrin
• fentanyl
• heparin
• midazolam
• norepinefrin
• fenylefrin

Kompatibilní materiály intravenózních vaků a infuzních setů Přípravek Recarbrio je kompatibilní s následujícími materiály intravenózních vaků a infuzních setů. Žádné jiné materiály infuzních vaků ani infuzních setů, než jsou uvedeny dále, se nesmí používat. Materiály intravenózních vaků Polyvinylchlorid (PVC) a polyolefin (polypropylen a polyethylen) Materiály intravenózních infuzních setů (s kanylami) PVC + Di-(2-ethylhexyl)ftalát (DEHP) a polyethylenem (PE) vyložené PVC Inkompatibilní léčivé přípravky Infuzní roztok přípravku Recarbrio je fyzikálně inkompatibilní s propofolem v 5% roztoku glukózy nebo v 0,9% roztoku chloridu sodného.

Po rekonstituci a naředění Naředěné roztoky se musí použít okamžitě. Časový interval mezi začátkem rekonstituce a koncem intravenózní infuze nemá přesáhnout dvě hodiny.