RINVOQ

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

RINVOQ 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním RINVOQ 30 mg tablety s prodlouženým uvolňováním RINVOQ 45 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍRINVOQ 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje hemihydrát upadacitinibu odpovídající 15 mg upadacitinibu.

RINVOQ 30 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje hemihydrát upadacitinibu odpovídající 30 mg upadacitinibu. RINVOQ 45 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje hemihydrát upadacitinibu odpovídající 45 mg upadacitinibu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMATableta s prodlouženým uvolňováním.RINVOQ 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Nachové podlouhlé bikonvexní tablety s prodlouženým uvolňováním o velikosti 14 × 8 mm s potiskem „a15“ na jedné straně.

RINVOQ 30 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Červené podlouhlé bikonvexní tablety s prodlouženým uvolňováním o velikosti 14 × 8 mm s potiskem „a30“ na jedné straně. RINVOQ 45 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Žluté až skvrnitě žluté podlouhlé bikonvexní tablety s prodlouženým uvolňováním o velikosti

• 14 × 8 mm s potiskem „a45“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Revmatoidní artritida Přípravek RINVOQ je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy

• u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí nebo intolerancí na jedno nebo více chorobu

• modifikujících antirevmatik (DMARD). Přípravek RINVOQ lze použít v monoterapii nebo

• v kombinaci s methotrexátem. Psoriatická artritida

Přípravek RINVOQ je indikován k léčbě aktivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí nebo intolerancí na jedno nebo více DMARD. Přípravek RINVOQ lze použít v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem.

Axiální spondylartritida Neradiografická axiální spondylartritida (nr-axSpA)

Přípravek RINVOQ je indikován k léčbě aktivní neradiografické axiální spondylartritidy u dospělých pacientů s objektivními známkami zánětu vyjádřenými elevací C-reaktivního proteinu (CRP) a/nebo nálezem na magnetické rezonanci (MRI), kteří nedosáhli dostatečné odpovědi na léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID).

Ankylozující spondylitida (AS, radiografická axiální spondylartritida)

Přípravek RINVOQ je indikován k léčbě aktivní ankylozující spondylitidy u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na konvenční léčbu.

Obrovskobuněčná arteriitida Přípravek RINVOQ je indikován k léčbě obrovskobuněčné arteriitidy u dospělých pacientů. Atopická dermatitida Přípravek RINVOQ je indikován k léčbě středně těžké až těžké atopické dermatitidy u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let, kteří jsou kandidáty pro systémovou léčbu. Ulcerózní kolitida Přípravek RINVOQ je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou s nedostatečnou odpovědí, se ztrátou odpovědi nebo intolerancí na konvenční nebo biologický přípravek. Crohnova choroba Přípravek RINVOQ je indikován k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou s nedostatečnou odpovědí, se ztrátou odpovědi nebo intolerancí na konvenční nebo biologický přípravek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba upadacitinibem má být zahájena lékaři se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou stavů, pro které je upadacitinib indikován, a má probíhat pod jejich dohledem.

Dávkování Revmatoidní artritida, psoriatická artritida a axiální spondylartritida Doporučená dávka upadacitinibu je 15 mg jednou denně.

• U pacientů s axiální spondylartritidou, u kterých nebylo dosaženo klinické odpovědi po 16 týdnech léčby, se má zvážit ukončení léčby. U některých pacientů s počáteční částečnou odpovědí může následně dojít ke zlepšení při pokračování léčby po 16 týdnech. Obrovskobuněčná arteriitida

Doporučená dávka upadacitinibu je 15 mg jednou denně v kombinaci s postupným snižováním dávky kortikosteroidů. Monoterapie upadacitinibem nemá být používána k léčbě akutních relapsů (viz bod 4.4).

Vzhledem k chronické povaze obrovskobuněčné arteriitidy lze po vysazení kortikosteroidů pokračovat v monoterapii upadacitinibem v dávce 15 mg jednou denně. Léčba trvající déle než 52 týdnů má být řízena aktivitou onemocnění, hodnocením lékaře a volbou pacienta.

Atopická dermatitida

Doporučená dávka upadacitinibu je 15 mg nebo 30 mg jednou denně na základě individuálních potřeb pacienta:

• Dávka 15 mg je doporučená u pacientů s vyšším rizikem výskytu žilní tromboembolie (VTE), závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) a malignit (viz bod 4.4).

• Dávka 30 mg jednou denně je vhodná u pacientů s vysokou zátěží způsobenou nemocí, u kterých není vyšší riziko výskytu VTE, MACE a malignit (viz bod 4.4), nebo u pacientů s nedostatečnou léčebnou odpovědí na dávku 15 mg jednou denně.

• U dospívajících (ve věku od 12 do 17 let) s tělesnou hmotností nejméně 30 kg je doporučená dávka 15 mg. Pokud pacient neodpovídá adekvátně na léčbu 15 mg jednou denně, může být dávka zvýšena na 30 mg jednou denně.

• Pro udržení odpovědi má být použita nejnižší účinná dávka.

• U pacientů ve věku 65 let a starších je doporučená dávka 15 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Současná lokální léčba Upadacitinib lze používat s lokálně podávanými kortikosteroidy nebo bez nich. Na citlivých místech, jako jsou obličej, krk a intertriginózní a genitální oblasti, lze používat lokální inhibitory kalcineurinu.

• U pacientů, u kterých se neprojeví žádné známky terapeutického přínosu po 12 týdnech léčby, je nutno zvážit ukončení léčby upadacitinibem. Ulcerózní kolitida

Zahájení léčby Doporučená úvodní dávka upadacitinibu je 45 mg jednou denně po dobu 8 týdnů. U pacientů,

• u kterých není dosaženo dostatečného terapeutického přínosu do 8. týdne, se může pokračovat s léčbou upadacitinibem v dávce 45 mg jednou denně po dobu dalších 8 týdnů (viz bod 5.1). Podávání upadacitinibu musí být ukončeno u všech pacientů, u kterých se do 16. týdne neprojeví žádné známky terapeutického přínosu.

Udržovací léčba Doporučená udržovací dávka upadacitinibu je 15 mg nebo 30 mg jednou denně podle individuálních potřeb pacienta:

• Dávka 15 mg je doporučená u pacientů s vyšším rizikem výskytu VTE, MACE a malignit (viz bod 4.4).

• Dávka 30 mg jednou denně je vhodná u určitých pacientů, např. pacientů s vysokou zátěží způsobenou nemocí nebo vyžadujících 16týdenní zahajovací léčbu, u kterých není vyšší riziko výskytu VTE, MACE a malignit (viz bod 4.4), nebo u pacientů, u kterých nebylo dosaženo dostatečného terapeutického přínosu při dávce 15 mg jednou denně.

• Pro udržení odpovědi má být použita nejnižší účinná dávka.

• U pacientů ve věku 65 let a starších je doporučená dávka 15 mg jednou denně (viz bod 4.4).

• U pacientů s odpovědí na léčbu upadacitinibem může být dávka kortikosteroidů snížena a/nebo jejich podávání přerušeno v souladu se standardní péčí. Crohnova choroba

Zahájení léčby Doporučená úvodní dávka upadacitinibu je 45 mg jednou denně po dobu 12 týdnů. U pacientů,

• u kterých nebylo dosaženo dostatečného terapeutického přínosu po 12týdenním úvodním období, lze zvážit prodloužení úvodní léčby dávkou 30 mg jednou denně po dobu dalších 12 týdnů. U těchto pacientů má být podávání upadacitinibu ukončeno, pokud se po 24 týdnech léčby neprojeví žádné známky terapeutického přínosu.

Udržovací léčba Doporučená udržovací dávka upadacitinibu je 15 mg nebo 30 mg jednou denně podle individuálních potřeb pacienta:

• Dávka 15 mg je doporučená u pacientů s vyšším rizikem výskytu VTE, MACE a malignit (viz bod 4.4).

• Dávka 30 mg jednou denně může být vhodná u pacientů s vysokou zátěží způsobenou nemocí, u kterých není vyšší riziko výskytu VTE, MACE a malignit (viz bod 4.4), nebo u pacientů, u kterých nebylo dosaženo dostatečného terapeutického přínosu při dávce 15 mg jednou denně.

• Pro udržení odpovědi má být použita nejnižší účinná dávka.

• U pacientů ve věku 65 let a starších je doporučená udržovací dávka 15 mg jednou denně (viz bod 4.4).

• U pacientů s odpovědí na léčbu upadacitinibem může být dávka kortikosteroidů snížena a/nebo jejich podávání přerušeno v souladu se standardní péčí. Interakce

Pro pacienty s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou, kteří jsou současně léčeni silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (např. ketokonazol, klarithromycin), je doporučená úvodní dávka 30 mg jednou denně a doporučená udržovací dávka 15 mg jednou denně (viz bod 4.5).

Zahájení léčby Léčba nemá být zahajována u pacientů s celkovým počtem lymfocytů (ALC) < 0,5 x 109 buněk/l, celkovým počtem neutrofilů (ANC) < 1 x 109 buněk/l nebo s hladinou hemoglobinu (Hb) < 8 g/dl (viz body 4.4 a 4.8). Přerušení léčby Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce, léčba má být přerušena, dokud není infekce zvládnuta. Pro zvládnutí laboratorních abnormalit může být nutné přerušení dávkování, jak je popsáno

• v tabulce 1.

Tabulka 1 Laboratorní hodnoty a pokyny pro monitorování

Zvláštní skupiny Starší pacienti

Revmatoidní artritida, psoriatická artritida a axiální spondylartritida Údaje u pacientů ve věku 75 let a starších jsou omezené (viz bod 4.4).

Atopická dermatitida

• U atopické dermatitidy se u pacientů ve věku 65 let a starších nedoporučují dávky vyšší než 15 mg jednou denně (viz body 4.4 a 4.8). Ulcerózní kolitida a Crohnova choroba

• U ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby se pro udržovací léčbu pacientů ve věku 65 let a starších nedoporučují dávky přípravku vyšší než 15 mg jednou denně (viz body 4.4 a 4.8). Bezpečnost a účinnost upadacitinibu u pacientů ve věku 75 let a starších nebyla dosud stanovena. Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.

• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou pro podávání upadacitinibu k dispozici omezené údaje (viz bod 5.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin mají upadacitinib užívat se zvýšenou opatrností, jak je popsáno v tabulce 2. Užívání upadacitinibu nebylo studováno u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stadiu, a proto se jeho použití u těchto pacientů nedoporučuje.

Tabulka 2 Doporučená dávka pro těžkou poruchu funkce ledvina

Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou (skóre A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (skóre B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Upadacitinib nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater (skóre C dle Childa a Pugha) (viz bod 4.3). Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku RINVOQ u dětí mladších 12 let s atopickou dermatitidou nebyly stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje.

Bezpečnost a účinnost přípravku RINVOQ u dětí a dospívajících ve věku od 0 do 18 let s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou, axiální spondylartritidou, ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou nebyly dosud stanoveny. K dispozici nejsou žádné údaje.

Použití přípravku RINVOQ v indikaci obrovskobuněčné arteriitidy u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání Přípravek RINVOQ se užívá perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla a může se užívat kdykoli během dne. Tablety se polykají vcelku a nemají se dělit, drtit ani kousat, aby bylo zajištěno správné podání celé dávky.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Aktivní tuberkulóza (TBC) nebo aktivní závažné infekce (viz bod 4.4).
• Těžká porucha funkce jater (viz bod 4.2).
• Těhotenství (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití u pacientů ve věku 65 let a starších Vzhledem ke zvýšenému riziku výskytu MACE, malignit, závažných infekcí a mortality z různých příčin u pacientů ve věku 65 let a starších, jak bylo pozorováno v rozsáhlé randomizované studii

tofacitinibu (jiný inhibitor Janusovy kinázy (JAK)), se má upadacitinib u těchto pacientů používat, pouze pokud nejsou k dispozici žádné jiné vhodné alternativy léčby.

• U pacientů ve věku 65 let a starších existuje při užívání upadacitinibu v dávce 30 mg jednou denně zvýšené riziko výskytu nežádoucích účinků. V důsledku toho je doporučená dávka pro dlouhodobé používání u této populace pacientů 15 mg jednou denně (viz body 4.2 a 4.8). Imunosupresivní léčivé přípravky

Kombinace s jinými silnými imunosupresivy, jako jsou azathioprin, 6-merkaptopurin, cyklosporin, takrolimus a biologické DMARD nebo jiné inhibitory JAK, nebyla v klinických studiích hodnocena a nedoporučuje se, protože nelze vyloučit riziko aditivní imunosuprese.

Závažné infekce

• U pacientů užívajících upadacitinib byly hlášeny závažné a někdy fatální infekce. Nejčastější závažné infekce hlášené u upadacitinibu zahrnovaly pneumonii (viz bod 4.8) a flegmonu. U pacientů užívajících upadacitinib byly hlášeny případy bakteriální meningitidy a sepse. Mezi oportunními infekcemi byly při léčbě upadacitinibem hlášeny tuberkulóza, multidermatomální herpes zoster, orální/jícnová kandidóza a kryptokokóza.

Upadacitinib nemá být podáván pacientům s aktivní závažnou infekcí, včetně lokalizovaných infekcí (viz bod 4.3).

Zvažte rizika a přínosy léčby před zahájením léčby upadacitinibem u pacientů:

• s chronickou nebo rekurentní infekcí
• kteří měli tuberkulózu
• s anamnézou závažné nebo oportunní infekce
• kteří pobývali nebo cestovali v oblastech endemické tuberkulózy nebo endemických mykóz, nebo
• se základními onemocněními, které je mohou predisponovat k infekci.

Pacienty je třeba během léčby a po léčbě upadacitinibem pečlivě sledovat s ohledem na vývoj známek a příznaků infekce. Léčba upadacitinibem má být přerušena, pokud se u pacienta rozvine závažná nebo oportunní infekce. Pacient, u kterého se během léčby upadacitinibem objeví nová infekce, má být podroben rychlému a úplnému diagnostickému vyšetření vhodnému pro pacienty s oslabeným imunitním systémem. Je třeba zahájit vhodnou antimikrobiální léčbu, pacient musí být pečlivě sledován a léčba upadacitinibem má být přerušena, pokud pacient na antimikrobiální léčbu nereaguje. Léčba upadacitinibem může být opětovně zahájena, jakmile je infekce zvládnuta.

Vyšší výskyt závažných infekcí byl pozorován u upadacitinibu v dávce 30 mg oproti upadacitinibu

• v dávce 15 mg.

Vzhledem k vyššímu výskytu infekcí u starších osob a v diabetické populaci obecně je třeba při léčbě starších osob a pacientů s diabetem postupovat opatrně. U pacientů ve věku 65 let a starších se má upadacitinib používat, pouze pokud nejsou k dispozici žádné jiné vhodné alternativy léčby (viz bod 4.2).

Tuberkulóza

Před zahájením léčby upadacitinibem mají být pacienti vyšetřeni na přítomnost tuberkulózy (TBC). Upadacitinib nesmí být podáván pacientům s aktivní TBC (viz bod 4.3). U pacientů s dříve neléčenou latentní TBC nebo u pacientů s přítomností rizikových faktorů infekce TBC je zapotřebí zvážit antituberkulózní léčbu ještě před zahájením léčby upadacitinibem.

Při rozhodování o tom, zda je zahájení antituberkulózní léčby pro daného pacienta vhodné, je doporučena konzultace s lékařem se zkušenostmi s léčbou TBC.

Pacienti mají být sledováni, zda se u nich nevyskytují známky a příznaky TBC, a to včetně pacientů, kteří měli před zahájením léčby negativní test na latentní infekci TBC.

Reaktivace viru

• V klinických studiích byla hlášena reaktivace viru, včetně případů reaktivace viru herpes (např. herpes zoster) (viz bod 4.8). Riziko onemocnění herpes zoster se zdá být vyšší u japonských pacientů léčených upadacitinibem. Pokud se u pacienta vyvine herpes zoster, má být zváženo přerušení léčby upadacitinibem, dokud není epizoda vyřešena.

Před zahájením a během léčby upadacitinibem má být provedeno vyšetření na virovou hepatitidu a má být monitorována reaktivace. Pacienti, kteří měli pozitivní protilátky proti hepatitidě C a přítomnost RNA viru hepatitidy C, byli z klinických studií vyloučeni. Pacienti, kteří byli pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo na přítomnost DNA viru hepatitidy B, byli z klinických studií vyloučeni. Pokud je během podávání upadacitinibu detekována DNA viru hepatitidy B, má být provedena konzultace s jaterním specialistou.

Očkování O reakci na očkování živými vakcínami u pacientů užívajících upadacitinib nejsou k dispozici žádné údaje. Podání živých atenuovaných vakcín během léčby upadacitinibem nebo bezprostředně před ní se nedoporučuje. Před zahájením léčby upadacitinibem je doporučeno, aby pacienti absolvovali všechna očkování, včetně profylaktického očkování proti pásovému oparu, v souladu s platnými pokyny pro očkování (viz bod 5.1). Maligní onemocnění

• U pacientů užívajících inhibitory JAK, včetně upadacitinibu, byly hlášeny případy výskytu lymfomu a malignit.
• V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii tofacitinibu (jiný inhibitor JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byl u tofacitinibu v porovnání s inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) pozorován vyšší výskyt malignit, zejména karcinomu plic, lymfomu a nemelanomového kožního nádoru (NMSC).

Vyšší výskyt malignit byl pozorován u upadacitinibu v dávce 30 mg oproti upadacitinibu v dávce

• 15 mg.

• U pacientů ve věku 65 let a starších, pacientů, kteří jsou současní nebo bývalí dlouhodobí kuřáci, nebo

• u pacientů s jinými rizikovými faktory malignity (např. malignita v současnosti nebo malignita

• v anamnéze) se má upadacitinib používat, pouze pokud nejsou dostupné žádné jiné vhodné alternativy léčby. Nemelanomové kožní nádory (NMSC)

• U pacientů léčených upadacitinibem byl hlášen výskyt NMSC (viz bod 4.8). Vyšší výskyt NMSC byl pozorován u upadacitinibu v dávce 30 mg oproti upadacitinibu v dávce 15 mg. U všech pacientů, zejména u těch s rizikovými faktory pro vznik kožního nádoru, se doporučuje pravidelné kožní vyšetření.

Hematologické abnormality

• U ≤ 1 % pacientů v klinických studiích (viz bod 4.8) byl hlášen celkový počet neutrofilů (ANC) < 1 × 109 buněk/l, celkový počet lymfocytů (ALC) < 0,5 × 109 buněk/l a hemoglobin < 8 g/dl.

• U pacientů s ANC < 1 × 109 buněk/l, ALC < 0,5 × 109 buněk/l nebo hemoglobinem < 8 g/dl pozorovaných během rutinních vyšetření pacientů (viz bod 4.2) nemá být léčba zahajována nebo má být dočasně přerušena. Gastrointestinální perforace

• V klinických studiích a z postmarketingových zdrojů byly hlášeny případy divertikulitidy a gastrointestinální perforace (viz bod 4.8). Upadacitinib má být používán s opatrností u pacientů s rizikem gastrointestinální perforace (např.

• u pacientů s probíhající divertikulitidou, s divertikulitidou v anamnéze nebo u pacientů užívajících nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), kortikosteroidy nebo opioidy). U pacientů s aktivní Crohnovou chorobou existuje zvýšené riziko výskytu perforace střeva. Pacienti, u kterých se nově objeví břišní známky a příznaky, mají být okamžitě vyšetřeni z důvodu včasné identifikace divertikulitidy nebo gastrointestinální perforace. Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody

• V klinických studiích s upadacitinibem byly pozorovány příhody MACE.

• V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii tofacitinibu (jiný inhibitor JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byl u tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorován vyšší výskyt MACE, definovaných jako kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu (IM) bez fatálních následků a cévní mozková příhoda bez fatálních následků.

• U pacientů ve věku 65 let a starších, pacientů, kteří jsou současní nebo bývalí dlouhodobí kuřáci,

• a u pacientů s aterosklerotickou kardiovaskulární nemocí v anamnéze nebo s jinými kardiovaskulárními rizikovými faktory v anamnéze se má upadacitinib používat, pouze pokud nejsou dostupné žádné jiné vhodné alternativy léčby. Lipidy

Léčba upadacitinibem byla spojena se zvýšením lipidových parametrů v závislosti na dávce, včetně celkového cholesterolu, cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinů (LDL) a cholesterolu s vysokou hustotou lipoproteinů (HDL) (viz bod 4.8). Zvýšení hladiny LDL cholesterolu bylo sníženo na úroveň před léčbou jako odpověď na terapii pomocí statinů, ačkoli důkazy jsou omezené. Účinek zvýšení těchto lipidových parametrů na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl stanoven (viz v bodu 4.2 pokyny pro monitorování).

Zvýšení jaterních aminotransferáz Léčba upadacitinibem byla ve srovnání s placebem spojena se zvýšeným výskytem zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). Jaterní aminotransferázy musí být vyhodnoceny na začátku léčby a poté v rámci rutinních vyšetření pacienta. K identifikaci potenciálních případů poškození jater vyvolaných léky je doporučeno urychlené vyšetření příčiny zvýšení jaterních enzymů. Pokud je během rutinního vyšetření pacienta pozorováno zvýšení hodnoty ALT nebo AST a existuje podezření na poškození jater vyvolané léky, léčba upadacitinibem má být přerušena, dokud tato diagnóza není vyloučena.

Žilní tromboembolie

• V klinických hodnoceních s upadacitinibem byly pozorovány případy hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE).

• V rozsáhlé randomizované aktivně kontrolované studii tofacitinibu (jiný inhibitor JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou ve věku 50 let a starších s alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byl u tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorován vyšší výskyt VTE

• v závislosti na dávce, včetně DVT a PE.

• U pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo rizikovými faktory pro malignity (viz také

• bod 4.4 Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody a Maligní onemocnění) se má upadacitinib používat, pouze pokud nejsou dostupné žádné jiné vhodné alternativy léčby.

• U pacientů se známými rizikovými faktory pro VTE kromě kardiovaskulárních rizikových faktorů nebo rizikových faktorů pro malignity má být upadacitinib podáván se zvýšenou opatrností. Mezi rizikové faktory pro VTE kromě kardiovaskulárních rizikových faktorů nebo rizikových faktorů pro malignity jsou zahrnuty výskyt VTE v minulosti, velká operace, kterou pacient podstupuje, imobilizace, použití kombinované hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční léčba a hereditární koagulopatie. Pacienti mají být během léčby upadacitinibem pravidelně vyšetřováni, aby bylo možné posoudit změny rizika výskytu VTE. Pacienti se známkami a příznaky VTE mají být okamžitě vyšetřeni a u pacientů s podezřením na VTE má být léčba upadacitinibem přerušena bez ohledu na výši dávky. Okluze retinální žíly

• U pacientů léčených inhibitory JAK, včetně upadacitinibu, byla hlášena okluze retinální žíly. Pacienti musí být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví příznaky naznačující okluzi retinální žíly, okamžitě vyhledali lékařskou péči. Hypersenzitivní reakce

• U pacientů užívajících upadacitinib byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, jako jsou anafylaxe a angioedém. Pokud se objeví klinicky významná hypersenzitivní reakce, podávání upadacitinibu musí být přerušeno a musí být zahájena vhodná léčba (viz body 4.3 a 4.8). Hypoglykemie u pacientů léčených s diabetem

• U pacientů léčených s diabetem byly po zahájení léčby inhibitory JAK, včetně upadacitinibu, hlášeny případy hypoglykemie. V případě výskytu hypoglykemie může být nutná úprava dávky antidiabetických léčivých přípravků. Zbytky léku ve stolici

• U pacientů užívajících upadacitinib se objevily zprávy o zbytcích léku ve stolici nebo ve vývodu ze stomie. Většina hlášení popisovala anatomické (např. ileostomie, kolostomie, resekce střeva) nebo funkční gastrointestinální stavy se zkrácenou dobou průchodu gastrointestinálním traktem. Pacienti mají být poučeni, aby se v případě opakovaného výskytu reziduí léku obrátili na svého lékaře. Pacienti mají být klinicky sledováni a v případě nedostatečné terapeutické odpovědi má být zvážena alternativní léčba. Obrovskobuněčná arteriitida

Monoterapie upadacitinibem nemá být používána k léčbě akutních relapsů, protože účinnost v této situaci nebyla prokázána. Kortikosteroidy mají být podávány podle lékařského zhodnocení a doporučených postupů.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Možnost ovlivnění farmakokinetiky upadacitinibu jinými léčivými přípravky

Upadacitinib je metabolizován především prostřednictvím CYP3A4. Proto mohou být plazmatické expozice upadacitinibu ovlivněny léčivými přípravky, které silně inhibují nebo indukují CYP3A4.

Souběžné podávání s inhibitory CYP3A4

Expozice upadacitinibu je zvýšena při současném podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klarithromycin a grapefruit). V klinické studii vedlo současné podávání upadacitinibu s ketokonazolem k 70% zvýšení Cmax upadacitinibu a 75% zvýšení jeho AUC. Upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně má být používán s opatrností u pacientů, kteří jsou dlouhodobě léčeni silnými inhibitory CYP3A4. Upadacitinib v dávce 30 mg jednou denně se nedoporučuje používat u pacientů s atopickou dermatitidou, kteří jsou dlouhodobě léčeni silnými inhibitory CYP3A4. U pacientů s ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4, je doporučená úvodní dávka 30 mg jednou denně a doporučená udržovací dávka je 15 mg jednou denně (viz bod 4.2). Při dlouhodobém užívání je třeba zvážit alternativy silných inhibitorů CYP3A4. Během léčby upadacitinibem je třeba se vyhnout pokrmům a nápojům obsahujícím grapefruit.

Souběžné podávání s induktory CYP3A4

Expozice upadacitinibu je snížena při současném podávání se silnými induktory CYP3A4 (jako jsou rifampicin a fenytoin), což může vést ke sníženému terapeutickému účinku upadacitinibu. V klinické studii vedlo současné podávání upadacitinibu po opakovaných dávkách rifampicinu (silný induktor CYP3A) k přibližně 50% snížení Cmax upadacitinibu a 60% snížení jeho AUC. Pokud je upadacitinib podáván současně se silnými induktory CYP3A4, je třeba u pacientů sledovat změny aktivity onemocnění.

Methotrexát a léčivé přípravky ovlivňující pH (např. antacida nebo inhibitory protonové pumpy) nemají žádný vliv na plazmatické expozice upadacitinibu.

Možnost ovlivnění farmakokinetiky jiných léčivých přípravků upadacitinibem Opakované podávání upadacitinibu v dávkách 30 mg nebo 45 mg jednou denně zdravým jedincům mělo omezený účinek na plazmatické expozice midazolamu (citlivý substrát pro CYP3A) (24–26% snížení AUC a Cmax midazolamu), což naznačuje, že dávky 30 mg nebo 45 mg upadacitinibu jednou denně mohou mít slabý indukční účinek na CYP3A. V klinické studii bylo AUC rosuvastatinu sníženo o 33 % a atorvastatinu o 23 %, a Cmax rosuvastatinu po opakovaném podání dávky 30 mg upadacitinibu jednou denně zdravým jedincům bylo sníženo o 23 %. Upadacitinib neměl žádný relevantní účinek na Cmax atorvastatinu ani na plazmatické expozice ortohydroxyatorvastatinu (hlavní aktivní metabolit atorvastatinu). Opakované podávání denních dávek upadacitinibu 45 mg zdravým jedincům vedlo k omezenému zvýšení AUC dextromethorfanu (citlivý substrát CYP2D6) o 30 % a Cmax dextromethorfanu o 35 %, což značí, že upadacitinib v dávce 45 mg jednou denně má slabý inhibiční účinek na CYP2D6. U substrátů CYP3A, substrátů CYP2D6, rosuvastatinu nebo atorvastatinu se při současném podávání s upadacitinibem nedoporučuje žádná úprava dávky. Upadacitinib nemá žádné relevantní účinky na plazmatické expozice ethinylestradiolu, levonorgestrelu, methotrexátu nebo léčivých přípravků, které jsou substráty pro metabolismus prostřednictvím CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 nebo CYP2C19.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojeníŽeny ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a 4 týdny po poslední dávce upadacitinibu. Pediatričtí pacienti ženského pohlaví a/nebo jejich rodiče/pečovatelé mají být informováni, aby kontaktovali ošetřujícího lékaře, pokud dostanou první menstruaci během užívání upadacitinibu.

Těhotenství Údaje o podávání upadacitinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Upadacitinib byl teratogenní u potkanů a králíků s účinky na kosti u plodů potkanů a na srdce u plodů králíků při expozici in utero. Upadacitinib je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Pokud pacientka během užívání upadacitinibu otěhotní, rodiče mají být informováni o možném riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se upadacitinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování upadacitinibu do mléka (viz

• bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Upadacitinib se v období kojení nemá podávat. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání upadacitinibu.

Fertilita Účinek upadacitinibu na lidskou fertilitu nebyl hodnocen. Studie na zvířatech nenaznačují účinky s ohledem na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Upadacitinib může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože se během léčby přípravkem RINVOQ mohou objevit závratě a vertigo (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

• V placebem kontrolovaných klinických studiích zabývajících se revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou a axiální spondylartritidou byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 2 % pacientů v alespoň jedné z indikací s nejvyšší mírou mezi uvedenými indikacemi) upadacitinibu v dávce 15 mg infekce horních cest dýchacích (19,5 %), zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi (CPK) (8,6 %), zvýšení alaninaminotransferázy (4,3 %), bronchitida (3,9 %), nauzea (3,5 %), neutropenie (2,8 %), kašel

• (2,2 %), zvýšení aspartátaminotransferázy (2,2 %) a hypercholesterolemie (2,2 %).

• V placebem kontrolovaných klinických studiích zabývajících se atopickou dermatitidou byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 2 % pacientů) upadacitinibu v dávce 15 mg nebo 30 mg infekce horních dýchacích cest (25,4 %), akné (15,1 %), herpes simplex (8,4 %), bolest hlavy (6,3 %), zvýšení

CPK v krvi (5,5 %), kašel (3,2 %), folikulitida (3,2 %), bolest břicha (2,9 %), nauzea (2,7 %), neutropenie (2,3 %), pyrexie (2,1 %) a chřipka (2,1 %).

• V placebem kontrolovaných klinických studiích zahajovací a udržovací léčby ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 3 % pacientů) upadacitinibu v dávce 45 mg, 30 mg nebo 15 mg infekce horních cest dýchacích (19,9 %), pyrexie (8,7 %), zvýšení CPK v krvi (7,6 %), anemie (7,4 %), bolest hlavy (6,6 %), akné (6,3 %), herpes zoster (6,1 %), neutropenie (6,0 %), vyrážka (5,2 %), pneumonie (4,1 %), hypercholesterolemie (4,0 %), bronchitida

• (3,9 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (3,9 %), únava (3,9 %), folikulitida (3,6 %), zvýšená hladina alaninaminotransferázy (3,5 %), herpes simplex (3,2 %) a chřipka (3,2 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly závažné infekce (viz bod 4.4).

Bezpečnostní profil upadacitinibu se při dlouhodobé léčbě u všech indikací obecně podobal bezpečnostnímu profilu v placebem kontrolované fázi.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující seznam nežádoucích účinků vychází ze zkušeností získaných v klinických studiích

• a v postmarketingovém období. Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). Frekvence v tabulce 3 vycházejí z vyšších četností nežádoucích účinků hlášených

• u přípravku RINVOQ v klinických studiích zabývajících se revmatickým onemocněním (15 mg), atopickou dermatitidou (15 mg a 30 mg), ulcerózní kolitidou (15 mg, 30 mg a 45 mg) nebo Crohnovou chorobou (15 mg, 30 mg a 45 mg). Pokud byly u jednotlivých indikací pozorovány významné rozdíly ve frekvenci, jsou uvedeny v poznámkách pod tabulkou.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky

Popis vybraných nežádoucích účinků Revmatoidní artritida Infekce

• V placebem kontrolovaných klinických studiích s doprovodnou léčbou DMARD byla frekvence infekce po dobu 12/14 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 27,4 % ve srovnání s 20,9 % ve skupině s placebem. Ve studiích s methotrexátem (MTX) byla frekvence infekce po dobu 12/14 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu v monoterapii 19,5 % ve srovnání s 24,0 % ve skupině s MTX. Celkový dlouhodobý výskyt infekcí ve skupině s 15 mg upadacitinibu ve všech pěti klinických studiích fáze 3 (2 630 pacientů) byl 93,7 příhod na 100 pacientoroků.

• V placebem kontrolovaných klinických studiích s doprovodnou léčbou DMARD byla frekvence závažné infekce po dobu 12/14 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 1,2 % ve srovnání s 0,6 % ve skupině s placebem. Ve studiích kontrolovaných MTX byla frekvence závažné infekce během 12/14 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu v monoterapii 0,6 % ve srovnání s 0,4 % ve skupině s MTX. Celkový dlouhodobý výskyt závažných infekcí ve skupině s 15 mg upadacitinibu ve všech pěti klinických studiích fáze 3 byl 3,8 příhod na 100 pacientoroků. Nejčastější závažnou infekcí byla pneumonie. Výskyt závažných infekcí zůstal stabilní i při dlouhodobé expozici. Oportunní infekce (kromě tuberkulózy)

• V placebem kontrolovaných klinických studiích s doprovodnou léčbou DMARD byla frekvence výskytu oportunních infekcí po dobu 12/14 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 0,5 % ve srovnání s 0,3 % ve skupině s placebem. Ve studiích kontrolovaných MTX nebyly žádné případy oportunní infekce po dobu 12/14 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu v monoterapii a 0,2 % ve skupině s MTX. Celkový dlouhodobý výskyt oportunních infekcí ve skupině s 15 mg upadacitinibu ve všech pěti klinických studiích fáze 3 byl 0,6 příhod na 100 pacientoroků.

Dlouhodobý výskyt herpes zoster ve skupině s 15 mg upadacitinibu ve všech pěti klinických studiích fáze 3 byl 3,7 příhod na 100 pacientoroků. Většina případů herpes zoster zahrnovala jediný dermatom a nebyla závažná.

Zvýšení jaterních aminotransferáz

• V placebem kontrolovaných studiích s doprovodnou léčbou DMARD bylo po dobu až 12/14 týdnů pozorováno zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≥ 3násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) při nejméně jednom měření u 2,1 % a 1,5 % pacientů léčených dávkou 15 mg upadacitinibu ve srovnání s 1,5 % a 0,7 % pacientů léčených placebem. Z 22 případů zvýšení jaterních aminotransferáz byla většina asymptomatická a přechodná.

Ve studiích kontrolovaných MTX bylo po dobu 12/14 týdnů pozorováno zvýšení ALT a AST ≥ 3× ULN při nejméně jednom měření u 0,8 % a 0,4 % pacientů léčených dávkou 15 mg upadacitinibu, ve srovnání s 1,9 % a 0,9 % u pacientů léčených MTX.

Vzorec a výskyt zvýšení ALT/AST zůstaly v průběhu času stabilní, včetně dlouhodobých prodloužených studií. Zvýšení hodnot lipidů Léčba dávkou 15 mg upadacitinibu byla spojena se zvýšením lipidových parametrů, včetně celkového cholesterolu, triacylglycerolů, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. Poměr LDL/HDL zůstal beze změny. Zvýšení bylo pozorováno po 2 až 4 týdnech léčby a zůstalo při dlouhodobé léčbě stabilní.

• U pacientů v kontrolovaných studiích s výchozími hodnotami pod stanovenými limity bylo pozorováno, že se následující frekvence pacientů posouvají nad stanovené limity nejméně jednou během 12/14 týdnů (včetně pacientů, kteří měli izolované zvýšené hodnoty):

• Celkový cholesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % ve skupině s 15 mg upadacitinibu vs. 31 % ve skupině s placebem

• LDL cholesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42 % ve skupině s 15 mg upadacitinibu vs. 19 % ve skupině s placebem

• HDL cholesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89 % ve skupině s 15 mg upadacitinibu vs. 61 % ve skupině s placebem

• Triacylglyceroly ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25 % ve skupině s 15 mg upadacitinibu vs. 15 % ve skupině s placebem

Kreatinfosfokináza

• V placebem kontrolovaných studiích s doprovodnou léčbou DMARD bylo po dobu 12/14 týdnů pozorováno zvýšení hodnot CPK. Zvýšení CPK > 5× ULN bylo hlášeno u 1,0 % ve skupině s 15 mg upadacitinibu a 0,3 % pacientů s placebem v průběhu 12/14 týdnů. Většina zvýšení > 5× ULN byla přechodná a nevyžadovala ukončení léčby. Průměrné hodnoty CPK se zvýšily za 4 týdny s průměrným zvýšením 60 U/l ve 12. týdnu a poté zůstaly stabilní na zvýšené hodnotě včetně prodloužené terapie. Neutropenie

• V placebem kontrolovaných studiích s doprovodnou léčbou DMARD po dobu až 12/14 týdnů došlo ke snížení počtu neutrofilů pod 1 x 109 buněk/l při nejméně jednom měření u 1,1 % pacientů ve skupině s 15 mg upadacitinibu a u < 0,1 % pacientů ve skupině s placebem. V klinických studiích byla léčba přerušena v reakci na pokles ANC < 1 x 109 buněk/l (viz bod 4.2). Průměrné počty neutrofilů se snížily během 4 až 8 týdnů. Snížení počtu neutrofilů zůstalo v průběhu doby stabilní na nižší hodnotě, než byla výchozí hodnota, a to i při prodloužené terapii.

Psoriatická artritida

Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou léčených upadacitinibem v dávce 15 mg konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s revmatoidní artritidou. U pacientů léčených upadacitinibem v kombinaci s léčbou MTX ve srovnání s pacienty léčenými v monoterapii byl pozorován vyšší výskyt závažných infekcí (2,6 příhod na 100 pacientoroků, resp. 1,3 příhod na 100 pacientoroků) a zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (frekvence výskytu zvýšení ALT stupně 3 a vyššího 1,4 %, resp. 0,4 %).

Axiální spondylartritida

Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s aktivní axiální spondylartritidou léčených upadacitinibem v dávce 15 mg konzistentní s bezpečnostním profilem pozorovaným u pacientů s revmatoidní artritidou. Nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní zjištění.

Obrovskobuněčná arteriitida

Celkově byl bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s obrovskobuněčnou arteriitidou léčených upadacitinibem v dávce 15 mg konzistentní se známým bezpečnostním profilem upadacitinibu.

Závažné infekce

• V placebem kontrolované klinické studii byla frekvence závažných infekcí po dobu 52 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 5,7 % a 10,7 % ve skupině s placebem. Dlouhodobá frekvence závažných infekcí ve skupině s 15 mg upadacitinibu byla 2,9 příhod na 100 pacientoroků. Oportunní infekce (kromě tuberkulózy)

• V placebem kontrolované klinické studii byla frekvence oportunních infekcí (kromě tuberkulózy a herpes zoster) po dobu 52 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 1,9 % a 0,9 % ve skupině s placebem. Dlouhodobá frekvence oportunních infekcí (kromě tuberkulózy a herpes zoster) ve skupině s 15 mg upadacitinibu byla 0,6 příhod na 100 pacientoroků.

• V placebem kontrolované klinické studii byla frekvence herpes zoster po dobu 52 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 5,3 % a 2,7 % ve skupině s placebem. Dlouhodobá frekvence herpes zoster ve skupině s 15 mg upadacitinibu byla 4,1 příhod na 100 pacientoroků. Atopická dermatitida Infekce

• V placebem kontrolované fázi klinických studií byla frekvence infekce po dobu 16 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 39 % a ve skupině s 30 mg upadacitinibu 43 % ve srovnání s 30 % ve skupině s placebem. Dlouhodobá frekvence infekcí ve skupinách s 15 mg a 30 mg upadacitinibu byla 98,5 a 109,6 příhod na 100 pacientoroků.

• V placebem kontrolovaných klinických studiích byla frekvence závažné infekce po dobu 16 týdnů ve skupině s 15 mg upadacitinibu 0,8 % a ve skupině s 30 mg upadacitinibu 0,4 % ve srovnání s 0,6 % ve skupině s placebem. Dlouhodobá frekvence závažných infekcí ve skupinách s 15 mg a 30 mg upadacitinibu byla 2,3 a 2,8 příhod na 100 pacientoroků. Oportunní infekce (kromě tuberkulózy)

• V placebem kontrolované fázi klinických studií zahrnovaly všechny hlášené oportunní infekce (kromě TBC a herpes zoster) herpetický ekzém. Frekvence herpetického ekzému po dobu 16 týdnů byla ve skupině s 15 mg upadacitinibu 0,7 % a ve skupině s 30 mg upadacitinibu 0,8 % ve srovnání s 0,4 % ve skupině s placebem. Dlouhodobá frekvence herpetického ekzému ve skupinách s 15 mg a 30 mg

upadacitinibu byla 1,6 a 1,8 příhod na 100 pacientoroků. U upadacitinibu v dávce 30 mg byl hlášen jeden případ ezofageální kandidózy.

Dlouhodobá frekvence herpes zoster ve skupinách s 15 mg a 30 mg upadacitinibu byla 3,5 a 5,2 příhod na 100 pacientoroků. Většina příhod herpes zoster zahrnovala jediný dermatom a nebyla závažná.

Laboratorní abnormality

Na dávce závislé změny zvýšení ALT a/nebo zvýšení AST (≥ 3× ULN), lipidových parametrů, hodnot CPK (> 5× ULN) a neutropenie (ANC < 1 x 109buněk/l) spojené s léčbou upadacitinibem byly podobné těm, které byly pozorovány v klinických studiích zabývajících se revmatickým onemocněním.

Po 16. týdnu bylo ve studiích zabývajících se atopickou dermatitidou pozorováno malé zvýšení LDL cholesterolu. V 52. týdnu bylo průměrné zvýšení LDL cholesterolu oproti výchozí hodnotě 0,41 mmol/l u upadacitinibu v dávce 15 mg a 0,56 mmol/l u upadacitinibu v dávce 30 mg.

Ulcerózní kolitida

Celkový bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s ulcerózní kolitidou byl obecně konzistentní s profilem pozorovaným u pacientů s revmatoidní artritidou.

Byla pozorována vyšší míra výskytu herpes zoster v 16týdenním období zahájení léčby oproti 8týdennímu období zahájení léčby.

Infekce

• V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby byla frekvence infekce v průběhu 8 týdnů ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg 20,7 % ve srovnání se skupinou s placebem, kde byla tato frekvence 17,5 %. V placebem kontrolované studii udržovací léčby byla frekvence infekce v průběhu 52 týdnů ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg 40,4 % a ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg 44,2 % ve srovnání se skupinou s placebem, kde byla tato frekvence 38,8 %. Dlouhodobá četnost výskytu infekcí u upadacitinibu v dávce 15 mg byla 64,5 příhod na 100 pacientoroků a v dávce 30 mg 77,8 příhod na 100 pacientoroků.

• V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby byla frekvence závažné infekce v průběhu 8 týdnů ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg i ve skupině s placebem 1,3 %. V průběhu 8týdenní prodloužené léčby upadacitinibem v dávce 45 mg nebyly pozorovány žádné další závažné infekce. V placebem kontrolované studii udržovací léčby byla frekvence závažné infekce v průběhu 52 týdnů ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg 3,6 % a ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg 3,2 % ve srovnání se skupinou s placebem, kde byla tato frekvence 3,3 %. Dlouhodobá četnost výskytu závažných infekcí ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg byla 3,0 příhod na 100 pacientoroků a ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg 4,6 příhod na 100 pacientoroků. Nejčastěji hlášenou závažnou infekcí v zahajovací a udržovací fázi byla pneumonie způsobená covid19. Oportunní infekce (kromě tuberkulózy)

• V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby v průběhu 8 týdnů byla frekvence oportunní infekce (kromě tuberkulózy a herpes zoster) ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg 0,4 % a ve skupině s placebem 0,3 %. V průběhu 8týdenní prodloužené léčby upadacitinibem v dávce 45 mg nebyly pozorovány žádné další oportunní infekce (kromě tuberkulózy a herpes zoster). V placebem kontrolované studii udržovací léčby v průběhu 52 týdnů byla frekvence oportunní infekce (kromě tuberkulózy a herpes zoster) ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg 0,8 % a ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg 0,8 % ve srovnání se skupinou s placebem, kde byla tato frekvence 0,8 %. Dlouhodobá četnost výskytu oportunních infekcí (kromě tuberkulózy a herpes zoster) ve

skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg byla 0,3 příhod na 100 pacientoroků a ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg 0,6 příhod na 100 pacientoroků.

• V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby v průběhu 8 týdnů byla frekvence herpes zoster ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg 0,6 % a ve skupině s placebem 0 %. V průběhu 16týdenní léčby upadacitinibem v dávce 45 mg byla frekvence herpes zoster 3,9 %. V placebem kontrolované studii udržovací léčby v průběhu 52 týdnů byla frekvence herpes zoster ve skupině s upadacitinibem

• v dávce 15 mg 4,8 % a ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg 5,6 % ve srovnání se skupinou s placebem, kde byla tato frekvence 0 %. Dlouhodobá četnost výskytu herpes zoster ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg byla 4,5 příhod na 100 pacientoroků a ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg 7,2 příhod na 100 pacientoroků. Gastrointestinální perforace

• V placebem kontrolovaném udržovacím období byla gastrointestinální perforace hlášena u 1 pacienta s placebem (1,5 na 100 pacientoroků) a nebyla hlášena u žádného pacienta s upadacitinibem v dávce 15 mg nebo 30 mg. V dlouhodobé prodloužené studii hlásil příhody 1 pacient léčený upadacitinibem v dávce 15 mg (0,1 na 100 pacientoroků) a 1 pacient léčený upadacitinibem v dávce 30 mg (< 0,1 na 100 pacientoroků). Laboratorní abnormality

V klinických studiích zahajovací léčby a udržovací léčby byly laboratorní změny ve zvýšení ALT a/nebo zvýšení AST (≥ 3 x ULN), hodnotách CPK (> 5 x ULN) a neutropenii (ANC < 1 x 109 buněk/l) spojené s léčbou upadacitinibem obecně podobné změnám pozorovaným v klinických studiích revmatického onemocnění a atopické dermatitidy. Pro tyto laboratorní parametry byly pozorovány změny závislé na dávce související s léčbou upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg.

V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby trvající až 8 týdnů došlo ke snížení počtu lymfocytů pod hodnotu 0,5 x 109 buněk/l v minimálně jednom měření u 2,0 % pacientů ve skupině

• s upadacitinibem v dávce 45 mg a u 0,8 % pacientů ve skupině s placebem. V placebem kontrolované studii udržovací léčby trvající 52 týdnů došlo ke snížení počtu lymfocytů pod hodnotu 0,5 x 109 buněk/l v minimálně jednom měření u 1,6 % pacientů ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg, u 1,2 % pacientů ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg, a u 0,8 % pacientů ve skupině s placebem. V klinických studiích byla léčba přerušena v reakci na hodnotu ALC < 0,5 x 109buněk/l (viz bod 4.2). Během léčby upadacitinibem nebyly v průběhu času pozorovány žádné výrazné změny průměrného počtu lymfocytů.

Zvýšení lipidových parametrů bylo pozorováno v 8. týdnu léčby upadacitinibem v dávce 45 mg a zůstalo obecně stabilní při dlouhodobé léčbě upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg. U pacientů v placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby s výchozími hodnotami pod stanovenými mezními hodnotami byly pozorovány následující frekvence pacientů, u nichž došlo k posunu nad stanovené mezní hodnoty alespoň jednou během 8 týdnů (včetně pacientů, kteří měli izolované zvýšené hodnoty):

• Celkový cholesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg oproti 11 % ve skupině s placebem
• LDL cholesterol ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg oproti 9 % ve skupině s placebem
• HDL cholesterol ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg oproti 36 % ve skupině s placebem
• Triacylglyceroly ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg oproti 4 % ve skupině s placebem

Crohnova choroba

Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů s Crohnovou chorobou léčených upadacitinibem byl obecně konzistentní se známým bezpečnostním profilem upadacitinibu.

Závažné infekce

V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby byla frekvence závažných infekcí v průběhu 12 týdnů 1,9 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg a 1,7 % ve skupině s placebem. V placebem kontrolované studii udržovací léčby byla frekvence závažných infekcí během 52 týdnů 3,2 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 15 mg a 5,7 % ve skupině s upadacitinibem v dávce 30 mg oproti 4,5 % ve skupině s placebem. Dlouhodobý výskyt závažných infekcí ve skupinách s upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg u pacientů, kteří reagovali na upadacitinib v dávce 45 mg jako zahajovací léčbu, byl 5,1, resp. 7,3 příhod na 100 pacientoroků. Nejčastěji hlášenou závažnou infekcí v zahajovacích a udržovacích studiích byla gastrointestinální infekce.

Gastrointestinální perforace

V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 zahajovací léčby v průběhu 12 týdnů byla gastrointestinální perforace hlášena u jednoho pacienta (0,1 %) léčeného upadacitinibem 45 mg a u žádného pacienta ve skupině s placebem. Mezi všemi pacienty léčenými upadacitinibem 45 mg (n=938) v průběhu zahajovacích studií byla gastrointestinální perforace hlášena u 4 pacientů (0,4 %).

V průběhu dlouhodobé placebem kontrolované studie byla gastrointestinální perforace hlášena v jednom případě v každé skupině – jeden pacient ve skupině s placebem (0,7 příhod na 100 pacientoroků), jeden pacient ve skupině s upadacitinibem 15 mg (0,4 příhod na 100 pacientoroků) a jeden pacient ve skupině s upadacitinibem 30 mg (0,4 příhod na 100 pacientoroků). Mezi všemi pacienty se záchrannou léčbou upadacitinibem 30 mg (n=336) byla gastrointestinální perforace hlášená u tří pacientů (0,8 příhod na 100 pacientoroků) v průběhu dlouhodobé léčby.

Laboratorní abnormality

V klinických studiích zahajovací a udržovací léčby byly laboratorní změny spočívající ve zvýšených hodnotách ALT a/nebo AST (≥ 3 × ULN), hodnotách CPK (> 5 × ULN), neutropenii (ANC < 1 × 109 buněk/l) a lipidových parametrech spojené s léčbou upadacitinibem obecně podobné těm, které byly pozorovány v klinických studiích revmatologických onemocnění, atopické dermatitidy a ulcerózní kolitidy. Byly zaznamenány na dávce závislé změny těchto laboratorních parametrů spojené s léčbou upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg.

V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby došlo v průběhu až 12 týdnů k poklesu počtu lymfocytů pod 0,5 × 109 buněk/l při alespoň jednom měření u 2,2 % pacientů ve skupině s upadacitinibem v dávce 45 mg a u 2,0 % pacientů ve skupině s placebem. V placebem kontrolované studii udržovací léčby došlo v průběhu až 52 týdnů k poklesu počtu lymfocytů pod 0,5 × 109 buněk/l alespoň v jednom měření u 4,6 %, 5,2 % a 1,8 % pacientů ve skupinách s upadacitinibem v dávce 15 mg, 30 mg, resp. s placebem. V klinických studiích byla léčba přerušena v reakci na hodnotu ALC < 0,5 × 109 buněk/l (viz bod 4.2). Během léčby upadacitinibem nebyly v průběhu času pozorovány žádné významné průměrné změny v počtu lymfocytů.

V placebem kontrolovaných studiích zahajovací léčby došlo v průběhu až 12 týdnů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 8 g/dl při alespoň jednom měření u 2,7 % pacientů ve skupině

• s upadacitinibem v dávce 45 mg a u 1,4 % pacientů ve skupině s placebem. V placebem kontrolované studii udržovací léčby došlo v průběhu až 52 týdnů k poklesu koncentrace hemoglobinu pod 8 g/dl alespoň v jednom měření u 1,4 %, 4,4 % a 2,8 % pacientů ve skupinách s upadacitinibem v dávce 15 mg, 30 mg, resp. s placebem. V klinických studiích byla léčba přerušena v reakci na hladinu Hb < 8 g/dl (viz bod 4.2). Během léčby upadacitinibem nebyly v průběhu času pozorovány žádné významné průměrné změny koncentrace hemoglobinu.

Starší pacienti Na základě omezených údajů u pacientů ve věku 65 let a starších s atopickou dermatitidou, ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou byla u dávky upadacitinibu 30 mg vyšší míra výskytu celkových nežádoucích účinků v porovnání s dávkou 15 mg (viz bod 4.4). Pediatrická populace Celkem 541 dospívajících ve věku od 12 do 17 let s atopickou dermatitidou bylo léčeno v globálních studiích fáze 3 (n=343) a v doplňkových substudiích pro dospívající (n=198), z nichž 264 bylo exponováno dávce 15 mg a 265 bylo exponováno dávce 30 mg. Bezpečnostní profil upadacitinibu v dávce 15 mg a 30 mg u dospívajících byl podobný jako u dospělých. Bezpečnost a účinnost dávky 30 mg u dospívajících se stále zkoumá. Při dlouhodobé expozici byl nežádoucí účinek léku – kožní papilom – hlášen u 3,4 % dospívajících pacientů s atopickou dermatitidou ve skupině s upadacitinibem 15 mg a u 6,8 % dospívajících pacientů s atopickou dermatitidou ve skupině s upadacitinibem 30 mg. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích byl upadacitinib podáván až do dávek, které jsou z hlediska denní AUC ekvivalentní dávce 60 mg s prodlouženým uvolňováním jednou denně. Nežádoucí účinky byly srovnatelné s účinky pozorovanými při nižších dávkách a nebyly identifikovány žádné specifické toxicity. Přibližně 90 % upadacitinibu v systémové cirkulaci je eliminováno během 24 hodin po podání (v rozmezí dávek hodnocených v klinických studiích). V případě předávkování se doporučuje

• u pacienta sledovat známky a příznaky nežádoucích účinků. Pacienty, u kterých se objeví nežádoucí účinky, je třeba léčit odpovídajícím způsobem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory Janusových kináz (JAK), ATC kód: L04AF03

Mechanismus účinku Upadacitinib je selektivní a reverzibilní inhibitor Janusovy kinázy (JAK). JAK jsou intracelulární enzymy, které přenášejí signály cytokinů nebo růstových faktorů zapojených do široké škály buněčných procesů, včetně zánětlivých odpovědí, hematopoézy a imunitních reakcí. Skupina enzymů JAK obsahuje čtyři členy, JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2, které ve dvojicích fosforylují a aktivují STAT (přenašeče signálu a aktivátory transkripce, angl. signal transducers and activators of transcription). Tato fosforylace poté moduluje genovou expresi a buněčnou funkci. JAK1 je důležitá u zánětlivých cytokinových signálů, zatímco JAK2 je důležitá pro maturaci erytrocytů a signály JAK3 hrají roli

• v imunitním dozoru a funkci lymfocytů.

V lidských buněčných testech upadacitinib přednostně inhibuje signalizaci pomocí JAK1 nebo JAK1/3 s funkční selektivitou oproti cytokinovým receptorům, které přenášejí signál prostřednictvím párů JAK2. Atopická dermatitida je způsobována zánětlivými cytokiny (včetně IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 a IFN-γ), které přenášejí signály dráhou JAK1. Inhibice JAK1 pomocí upadacitinibu snižuje přenos signálů mnoha mediátorů, jež způsobují známky a příznaky atopické dermatitidy, jako například ekzematoidní kožní léze a svědění. Zánětlivé cytokiny (primárně IL‑6, IL‑7, IL‑15 a IFN-γ)

přenášejí signály dráhou JAK1 a podílí se na vzniku zánětlivých onemocnění střev. Inhibice JAK1 upadacitinibem reguluje signalizaci JAK-dependentních cytokinů, která je základem zánětlivé zátěže a známek a příznaků zánětlivého onemocnění střev.

Farmakodynamické účinky Inhibice fosforylace STAT3 indukované IL-6 a STAT5 indukované IL-7

• U zdravých dobrovolníků vedlo podání upadacitinibu (ve formě s okamžitým uvolňováním) k inhibici fosforylace STAT3 indukované IL-6 (JAK1/JAK2) a STAT5 indukované IL-7 (JAK1/JAK3) v závislosti na dávce a koncentraci v krvi. Maximální inhibice byla pozorována za 1 hodinu po podání, na konci dávkovacího intervalu se vrátila na téměř výchozí hodnotu. Lymfocyty

• U pacientů s revmatoidní artritidou byla léčba upadacitinibem spojena s malým přechodným vzestupem průměrné hodnoty ALC od výchozího stavu do 36. týdne, přičemž s pokračující léčbou se hodnota ALC postupně vrátila na výchozí hodnotu nebo na úroveň jí blízkou. hsCRP

• U pacientů s revmatoidní artritidou byla léčba upadacitinibem již v 1. týdnu spojena, v porovnání s výchozími hodnotami, s poklesem průměrných hladin hsCRP, které zůstaly při pokračující léčbě zachovány. Vakcinační studie

Vliv upadacitinibu na humorální odpověď po podání adjuvované rekombinantní vakcíny proti pásovému oparu s glykoproteinem E byl hodnocen u 93 pacientů s revmatoidní artritidou léčených upadacitinibem v dávce 15 mg. 98 % pacientů užívalo současně methotrexát. 49 % pacientů užívalo na počátku studie perorální kortikosteroidy. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s uspokojivou humorální odpovědí definovanou jako ≥ 4násobné zvýšení koncentrace protilátek specifických vůči glykoproteinu E v 16. týdnu (4 týdny po 2. očkovací dávce) oproti hodnotám před očkováním. Očkování pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg vedlo k dostatečné humorální odpovědi u 79/90 pacientů (88 % [95% CI: 81,0; 94,5]) v 16. týdnu.

Vliv upadacitinibu na humorální odpověď po podání inaktivované pneumokokové polysacharidové konjugované vakcíny (13valentní, adsorbované) byl hodnocen u 111 pacientů s revmatoidní artritidou léčených upadacitinibem v dávce 15 mg (n=87) nebo 30 mg (n=24). Celkem 97 % pacientů (n=108) užívalo současně methotrexát. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s uspokojivou humorální odpovědí definovanou jako ≥ 2násobné zvýšení koncentrace protilátek oproti výchozí hodnotě do 4. týdne alespoň u 6 z 12 pneumokokových antigenů (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F a 23F). Výsledky ve 4. týdnu prokázaly uspokojivou humorální odpověď u 67,5 % (95% CI: 57,4; 77,5) pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a u 56,5 % (95% CI: 36,3; 76,8) pacientů léčených upadacitinibem v dávce 30 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost Revmatoidní artritida

Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v dávce 15 mg jednou denně byla hodnocena v pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích fáze 3 u pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidou, splňujících klasifikační kritéria ACR/EULAR 2010 (viz tabulka 4). Zúčastnit se mohli pacienti ve věku 18 let a starší. Při vstupu do studie byla vyžadována přítomnost alespoň 6 citlivých a 6 oteklých kloubů a důkaz systémového zánětu na základě zvýšení hodnot hsCRP. Čtyři studie zahrnovaly dlouhodobá prodloužení až na 5 let a jedna studie (SELECT-COMPARE) zahrnovala dlouhodobé prodloužení až na 10 let.

Primární analýza pro každou z těchto studií zahrnovala všechny randomizované subjekty, které dostaly alespoň 1 dávku upadacitinibu nebo placeba, a pro kategorické cílové parametry byla použita metoda imputace non-respondérů (non-responder imputation).

Ve studiích fáze 3 byla účinnost pozorovaná během podávání upadacitinibu v dávce 15 mg jednou denně obecně podobná účinnosti pozorované během podávání upadacitinibu v dávce 30 mg jednou denně.

Tabulka 4 Shrnutí klinických studií

Klinická odpověď Remise a nízká aktivita onemocnění

Ve studiích dosáhl významně vyšší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg nízké aktivity onemocnění (DAS28-CRP ≤ 3,2) a klinické remise (DAS28-CRP < 2,6) ve srovnání s placebem, MTX nebo adalimumabem (tabulka 5). Ve srovnání s adalimumabem bylo ve studii SELECT-COMPARE dosaženo ve 12. týdnu významně vyššího výskytu nízké aktivity onemocnění. Celkově byly nízká aktivita onemocnění i výskyt klinické remise konzistentní napříč skupinami pacientů s MTX i bez MTX. Po 3 letech zůstávalo 297/651 (45,6 %) pacientů na původně randomizované léčbě upadacitinibem v dávce 15 mg a 111/327 (33,9 %) na léčbě adalimumabem ve studii SELECT-COMPARE, a 216/317 (68,1 %) pacientů na původně randomizované léčbě upadacitinibem v dávce 15 mg a 149/315 (47,3 %) pacientů na léčbě MTX v monoterapii ve studii

SELECT-EARLY. U pacientů, kteří zůstali na původně stanovené léčbě, se udržela nízká aktivita onemocnění a klinická remise po dobu 3 let.

Odpověď ACR

Ve všech studiích dosáhlo odpovědi ACR20, ACR50 a ACR70 po 12 týdnech více pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg než pacientů léčených placebem, MTX nebo adalimumabem (tabulka 5). Nástup účinku byl rychlý ve všech sledovaných parametrech s větší odpovědí pozorovanou již v 1. týdnu pro ACR20. Byl pozorován setrvalý výskyt odpovědi (s MTX nebo bez MTX), přičemž odpovědi ACR20/50/70 byly u pacientů, kteří zůstali na původně stanovené léčbě, zachovány po dobu 3 let.

Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg, samotným nebo v kombinaci s csDMARD, vedla ke zlepšení jednotlivých složek ACR, včetně citlivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem a lékařem, HAQ-DI, hodnocení bolesti a hsCRP.

Tabulka 5 Odpověď na léčbu a remise

Radiografická odpověď

Inhibice progrese strukturálního poškození kloubů byla hodnocena pomocí modifikovaného celkového Sharpova skóre (mTSS; modified Total Sharp Score) a jeho složek, skóre erozí (erosion score) a skóre zúžení kloubního prostoru (joint space narrowing score) v týdnech 24/26 a 48. týdnu ve studii SELECT-EARLY a SELECT-COMPARE.

Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg vedla k významně větší inhibici progrese strukturálního poškození kloubů ve srovnání s placebem v kombinaci s MTX ve studii SELECT-COMPARE a jako monoterapie v porovnání s MTX ve studii SELECT-EARLY (tabulka 6). Analýzy skóre erozí a zúžení kloubního prostoru byly konzistentní s celkovým skóre. Podíl pacientů bez radiografické progrese (změna mTSS ≤ 0) byl v obou studiích významně vyšší u pacientů s dávkou 15 mg upadacitinibu. Inhibice progrese strukturálního poškození kloubů zůstala zachována až do 96. týdne v obou studiích

• u pacientů, kteří zůstali na původně stanovené léčbě upadacitinibem v dávce 15 mg (na základě dostupných výsledků u 327 pacientů ve studii SELECT-COMPARE a 238 pacientů ve studii SELECT-EARLY).

Tabulka 6 Radiografické změny

Odpovědi související s fyzickou funkcí a výsledky vztahující se ke zdraví

Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg, samotným nebo v kombinaci s csDMARD, vedla k významně většímu zlepšení fyzických funkcí ve srovnání se všemi komparátory, měřeno pomocí HAQ-DI (viz tabulka 7). Zlepšení HAQ-DI přetrvávalo u pacientů, kteří zůstali na původně stanovené léčbě upadacitinibem v dávce 15 mg, dle dostupných výsledků ze studií SELECT-COMPARE a SELECT-EARLY po dobu 3 let.

Tabulka 7 Průměrná změna oproti výchozímu stavu v HAQ-DIa, b

Ve studiích SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT a SELECT-COMPARE vedla léčba upadacitinibem v dávce 15 mg k významně většímu zlepšení průměrného trvání ranní kloubní ztuhlosti ve srovnání s placebem nebo MTX.

• V klinických studiích vykazovali pacienti, kteří byli léčeni upadacitinibem, významné zlepšení v jimi hlášené kvalitě života, která byla měřena pomocí Stručného formuláře průzkumu zdraví (SF-36)

• v souhrnu fyzické složky, ve srovnání s placebem a MTX. Pacienti léčení upadacitinibem navíc hlásili významné zlepšení únavy, která byla hodnocena pomocí Funkčního hodnocení skóre léčby chronických onemocnění – skóre únavy (FACIT-F), ve srovnání s placebem. Psoriatická artritida

Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v dávce 15 mg jednou denně byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných studiích fáze 3

• u pacientů ve věku 18 let nebo starších se středně těžkou až těžkou aktivní psoriatickou artritidou. Všichni pacienti měli aktivní psoriatickou artritidu po dobu nejméně 6 měsíců na základě klasifikačních kritérií pro psoriatickou artritidu (CASPAR), zahrnující alespoň 3 citlivé klouby a alespoň 3 oteklé klouby, a aktivní ložiskovou psoriázu nebo ložiskovou psoriázu v anamnéze.

• U obou studií byl primárním cílovým parametrem podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve

12. týdnu.

• Studie SELECT-PsA 1 byla 24týdenní studie u 1 705 pacientů, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na alespoň jedno nebiologické DMARD. Na počátku studie užívalo 1 393 (82 %) pacientů souběžně alespoň jedno nebiologické DMARD; 1 084 (64 %) pacientů dostávalo současně pouze MTX a 311 (18 %) pacientů bylo léčeno v monoterapii. Pacienti dostávali upadacitinib v dávce

• 15 mg nebo 30 mg jednou denně, adalimumab nebo placebo. Ve 24. týdnu byli všichni pacienti randomizovaní k podávání placeba převedeni na upadacitinib v dávce 15 mg nebo 30 mg jednou denně zaslepeným způsobem. Studie SELECT-PsA 1 zahrnovala dlouhodobé prodloužení až na 5 let.

• Studie SELECT-PsA 2 byla 24týdenní studie u 642 pacientů, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na alespoň jedno biologické DMARD. Na počátku studie užívalo 296 (46 %) pacientů souběžně alespoň jedno nebiologické DMARD; 222 (35 %) pacientů dostávalo současně pouze MTX a 345 (54 %) pacientů bylo léčeno v monoterapii. Pacienti dostávali upadacitinib v dávce 15 mg nebo 30 mg jednou denně nebo placebo. Ve 24. týdnu byli všichni pacienti randomizovaní k podávání placeba převedeni na upadacitinib v dávce 15 mg nebo 30 mg jednou denně zaslepeným způsobem. Studie SELECT-PsA 2 zahrnovala dlouhodobé prodloužení až na 3 roky. Klinická odpověď

• V obou studiích dosáhl ve 12. týdnu statisticky významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg odpovědi ACR20 ve srovnání s placebem (tabulka 8). Nástup účinku byl rychlý ve všech sledovaných parametrech s větší odpovědí pozorovanou již v 2. týdnu pro ACR20.

Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg vedla ve srovnání s placebem ke zlepšení jednotlivých složek ACR, včetně citlivých/bolestivých a oteklých kloubů, celkového hodnocení pacientem a lékařem, HAQ-DI, hodnocení bolesti a hsCRP.

Ve studii SELECT-PsA 1 dosáhl upadacitinib v dávce 15 mg non-inferiority ve srovnání s adalimumabem v podílu pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR20 ve 12. týdnu; superioritu vůči adalimumabu však nebylo možné prokázat.

• V obou studiích byly v primárních a klíčových sekundárních cílových parametrech pozorovány konzistentní odpovědi samostatně nebo v kombinaci s methotrexátem.

Účinnost upadacitinibu v dávce 15 mg byla prokázána bez ohledu na hodnocené podskupiny, včetně výchozího BMI, výchozího hsCRP a počtu předchozích nebiologických DMARD (≤ 1 nebo > 1).

Tabulka 8 Klinická odpověď ve studiích SELECT-PsA 1 a SELECT-PsA 2

Radiografická odpověď

Ve studii SELECT-PsA 1 byla inhibice progrese strukturálního poškození radiograficky hodnocena a vyjádřena jako změna oproti výchozímu stavu pomocí modifikovaného celkového Sharpova skóre (mTSS) a jeho složek, skóre erozí a skóre zúžení kloubního prostoru ve 24. týdnu.

Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg vedla ve 24. týdnu ve srovnání s placebem ke statisticky významné větší inhibici progrese strukturálního poškození kloubů (tabulka 9). Skóre erozí a zúžení kloubního prostoru byla konzistentní s celkovým skóre. Podíl pacientů bez radiografické progrese (změna mTSS ≤ 0,5) byl ve 24. týdnu ve srovnání s placebem v obou studiích vyšší u pacientů s dávkou 15 mg upadacitinibu.

Tabulka 9 Radiografické změny ve studii SELECT-PsA 1

Odpovědi související s fyzickou funkcí a výsledky vztahující se ke zdraví

Ve studii SELECT-PsA 1 vykazovali pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg statisticky významné zlepšení fyzické funkce oproti výchozímu stavu– hodnoceno pomocí HAQ-DI ve 12. týdnu (-0,42 [95% CI: -0,47; -0,37]) ve srovnání s placebem (-0,14 [95% CI: -0,18; -0,09]); zlepšení

• u pacientů léčených adalimumabem bylo -0,34 (95% CI: -0,38; -0,29). Ve studii SELECT-PsA 2 vykazovali pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg statisticky významné zlepšení oproti výchozímu stavu v dotazníku HAQ-DI ve 12. týdnu (-0,30 [95% CI: -0,37; -0,24]) ve srovnání s placebem (-0,10 [95% CI: -0,16; -0,03]). Zlepšení fyzické funkce bylo v obou studiích udrženo až do

56. týdne. Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí formuláře SF-36v2. V obou studiích došlo u pacientů užívajících upadacitinib v dávce 15 mg ve 12. týdnu ke statisticky významnému většímu zlepšení oproti výchozímu stavu ve skóre fyzické složky ve srovnání s placebem. Zlepšení oproti výchozímu stavu bylo v obou studiích udrženo až do 56. týdne.

• V obou studiích došlo u pacientů užívajících upadacitinib v dávce 15 mg ve 12. týdnu ve srovnání s placebem ke statisticky významnému zlepšení únavy oproti výchozímu stavu– měřeno pomocí skóre FACIT-F. Zlepšení oproti výchozímu stavu bylo v obou studiích udrženo až do 56. týdne.

Na počátku studie byla psoriatická spondylitida hlášena u 31 % pacientů ve studii SELECT-PsA 1 a u 34 % pacientů ve studii SELECT-PsA 2. U pacientů s psoriatickou spondylitidou léčených upadacitinibem v dávce 15 mg došlo ve 24. týdnu ve srovnání s placebem ke zlepšení oproti výchozímu stavu ve skóre indexu aktivity onemocnění BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index). Zlepšení oproti výchozímu stavu bylo v obou studiích udrženo až do 56. týdne. Axiální spondylartritida Neradiografická axiální spondylartritida

Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v dávce 15 mg jednou denně byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii u pacientů ve věku 18 let nebo starších s aktivní neradiografickou axiální spondylartritidou. Studie SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) byla 52týdenní, placebem kontrolovaná studie u 314 pacientů s aktivní neradiografickou axiální spondylartritidou s nedostatečnou odpovědí na nejméně dva NSAID nebo s intolerancí nebo kontraindikací NSAID. Pacienti museli mít objektivní známky zánětu vyjádřené elevací C-reaktivního proteinu (CRP) (definované jako > horní hranice normálních hodnot) a/nebo nálezem sakroilitidy na magnetické rezonanci (MRI) a současně žádný definitivní radiografický průkaz strukturálního poškození sakroiliakálních kloubů. Pacienti měli při screeningu a návštěvě na počátku studie aktivní onemocnění podle definice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 a dosahovali celkového skóre bolesti zad dle hodnocení pacientem (Patient's Assessment of Total Back Pain score) ≥ 4 na numerické škále NRS (numerical rating scale) 0–10. Na počátku léčby měli

pacienti příznaky neradiografické axiální spondylartritidy průměrně po dobu 9,1 roku a 29,1 % pacientů současně užívalo léčbu csDMARD. 32,9 % pacientů mělo nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na léčbu bDMARD. Pacienti dostávali upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně nebo placebo. V 52. týdnu byli všichni pacienti randomizovaní k podávání placeba převedeni na upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve

14. týdnu dosáhli odpovědi ASAS40 (podle pracovní skupiny Assessment of SpondyloArthritis international Society). Studie zahrnovala dlouhodobé prodloužení až na 2 roky. Z pacientů, kteří byli původně randomizováni k léčbě upadacitinibem, jich 75 % (117/156) ve studii SELECT-AXIS 2 (nraxSpA) pokračovalo v léčbě po dobu 2 let.

Klinická odpověď

Ve studii SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) dosáhl ve 14. týdnu významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg odpovědi ASAS40 ve srovnání s placebem (tabulka 10). Číselný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl pozorován ve všech časových bodech od 2. týdne až do 14. týdne.

Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg vedla ve 14. týdnu ve srovnání s placebem ke zlepšení jednotlivých složek ASAS (celkové hodnocení aktivity onemocnění pacientem, celkové hodnocení bolesti zad, zánět a funkce) a dalších parametrů aktivity onemocnění, včetně hsCRP.

Účinnost upadacitinibu v dávce 15 mg byla prokázána ve všech hodnocených podskupinách, včetně pohlaví, výchozího BMI, trvání symptomů neradiografické spondylartritidy, výchozí hodnoty hsCRP, nálezu sakroilitidy na MRI a předchozího užívání bDMARD.

Tabulka 10 Klinická odpověď ve studii SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

Účinnost byla podle cílových parametrů prezentovaných v tabulce 10 zachována po dobu dvou let. Odpovědi související s fyzickou funkcí a výsledky vztahující se ke zdraví

Pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg vykazovali významné zlepšení fyzických funkcí oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem – hodnoceno pomocí indexu BASFI ve 14. týdnu.

Pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg vykazovali ve 14. týdnu významné zlepšení celkové bolesti zad a noční bolesti zad ve srovnání s placebem.

Pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg vykazovali ve 14. týdnu ve srovnání s placebem významné zlepšení kvality života související se zdravím a celkového zdraví – na základě měření indexu zdraví podle ASQoL a ASAS.

Zlepšení indexu BASFI, celkové a noční bolesti zad, indexu zdraví podle ASQoL a ASAS bylo zachováno po dobu 2 let. Objektivní měření zánětu Známky zánětu byly hodnoceny pomocí MRI a vyjádřeny jako změna oproti výchozímu stavu ve skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pro sakroiliakální klouby. Ve

14. týdnu bylo u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg ve srovnání s placebem pozorováno významné zlepšení zánětlivých příznaků v sakroiliakálních kloubech. Zlepšení zánětu hodnocené podle MRI bylo zachováno po dobu 2 let. Ankylozující spondylitida (AS, radiografická axiální spondylartritida)

Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v dávce 15 mg jednou denně byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických, placebem kontrolovaných studiích

• u pacientů ve věku 18 let nebo starších s aktivní ankylozující spondylitidou na základě indexu aktivity onemocnění BASDAI ≥ 4 a celkového skóre bolesti zad dle hodnocení pacientem ≥ 4. Obě studie zahrnovaly dlouhodobé prodloužení až na 2 roky.

• Studie SELECT-AXIS 1 byla 14týdenní, placebem kontrolovaná studie u 187 pacientů s ankylozující spondylitidou s nedostatečnou odpovědí na nejméně dva NSAID nebo s intolerancí nebo kontraindikací NSAID a bez předchozí léčby biologickými DMARD. Na počátku studie měli pacienti příznaky ankylozující spondylitidy v průměru 14,4 let a přibližně 16 % pacientů současně užívalo csDMARD. Pacienti dostávali upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně nebo placebo. Ve 14. týdnu byli všichni pacienti randomizovaní k podávání placeba převedeni na upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří ve 14. týdnu dosáhli odpovědi ASAS40 (podle pracovní skupiny Assessment of SpondyloArthritis international Society).

• Studie SELECT-AXIS 2 (AS) byla 14týdenní, placebem kontrolovaná studie u 420 pacientů s ankylozující spondylitidou s předchozí expozicí bDMARD (léčba inhibitorem TNF nebo inhibitorem interleukinu-17 (IL-17) byla u 77,4 % pacientů neúčinná; u 30,2 % došlo k intoleranci; 12,9 % mělo předchozí expozici dvěma bDMARD bez problému s nedostatečnou účinností). Na počátku studie měli pacienti symptomy ankylozující spondylitidy po dobu průměrně 12,8 let a přibližně 31 % těchto pacientů současně užívalo léčbu csDMARD. Pacienti dostávali upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně nebo placebo. Ve 14. týdnu byli všichni pacienti randomizovaní k podávání placeba převedeni na upadacitinib v dávce 15 mg jednou denně. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří

ve 14. týdnu dosáhli odpovědi ASAS40 (podle pracovní skupiny Assessment of SpondyloArthritis international Society).

Z pacientů, kteří byli původně randomizováni k léčbě upadacitinibem, jich 72 % (67/93) ve studii

• SELECT-AXIS 1 a 77 % (163/211) ve studii SELECT-AXIS 2 (AS) pokračovalo v léčbě po dobu 2 let. Klinická odpověď

V obou studiích dosáhl ve 14. týdnu významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg odpovědi ASAS40 ve srovnání s placebem (tabulka 11). Číselný rozdíl mezi léčebnými skupinami v ASAS40 byl pozorován od 2. týdne ve studii SELECT-AXIS 1 a od 4. týdne ve studii

• SELECT-AXIS 2 (AS).

Léčba upadacitinibem v dávce 15 mg vedla ve 14. týdnu ve srovnání s placebem ke zlepšení jednotlivých složek ASAS (celkové hodnocení aktivity onemocnění pacientem, celkové hodnocení bolesti zad, zánět a funkce) a dalších parametrů aktivity onemocnění, včetně hsCRP.

Účinnost upadacitinibu v dávce 15 mg byla prokázána bez ohledu na hodnocené podskupiny, včetně pohlaví, výchozího BMI, trvání symptomů AS, výchozí hodnoty hsCRP a předchozího užívání bDMARD.

Tabulka 11 Klinická odpověď

V obou studiích byla účinnost podle cílových parametrů prezentovaných v tabulce 11 zachována po dobu 2 let.

Odpovědi související s fyzickou funkcí a výsledky vztahující se ke zdraví

Pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg vykazovali v obou studiích ve 14. týdnu významné zlepšení fyzických funkcí oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem – hodnoceno pomocí indexu BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index). Zlepšení podle indexu BASFI bylo zachováno po dobu 2 let.

Ve studii SELECT-AXIS 2 (AS) vykazovali pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg ve

14. týdnu ve srovnání s placebem významné zlepšení celkové bolesti zad a noční bolesti zad. Zlepšení celkové bolesti zad a noční bolesti zad bylo zachováno po dobu 2 let.

Ve studii SELECT-AXIS 2 (AS) vykazovali pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg ve

14. týdnu ve srovnání s placebem významné zlepšení kvality života související se zdravím a celkového zdraví – na základě měření indexu zdraví podle ASQoL a ASAS. Zlepšení indexu zdraví podle ASQoL a ASAS bylo zachováno po dobu 2 let.

Entezitida

Ve studii SELECT-AXIS 2 (AS) vykazovali pacienti s již přítomnou entezitidou (n=310), kteří byli léčeni upadacitinibem v dávce 15 mg, ve 14. týdnu ve srovnání s placebem významné zlepšení entezitidy – hodnoceno podle změny oproti výchozímu stavu ve skóre MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score). Zlepšení entezitidy bylo zachováno po dobu 2 let.

Mobilita páteře Ve studii SELECT-AXIS 2 (AS) vykazovali pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg ve

14. týdnu ve srovnání s placebem významné zlepšení mobility páteře – měřeno podle změny oproti výchozímu stavu v indexu BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). Zlepšení podle indexu BASMI bylo zachováno po dobu 2 let. Objektivní měření zánětu

Známky zánětu byly hodnoceny pomocí MRI a vyjádřeny jako změna oproti výchozímu stavu ve skóre SPARCC pro páteř. V obou studiích bylo ve 14. týdnu u pacientů léčených upadacitinibem

• v dávce 15 mg ve srovnání s placebem pozorováno významné zlepšení zánětlivých příznaků na páteři. Zlepšení zánětu hodnocené podle MRI bylo zachováno po dobu 2 let. Obrovskobuněčná arteriitida

Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v dávce 15 mg jednou denně byly hodnoceny ve studii SELECTGCA, která byla randomizovanou, dvojitě zaslepenou, multicentrickou, placebem kontrolovanou studií fáze 3 u pacientů ve věku 50 let a starších s nově vzniklou nebo relabující obrovskobuněčnou arteriitidou. SELECT-GCA byla 52týdenní studie, ve které 428 pacientů bylo randomizováno

• v poměru 2 : 1 : 1 a denně dostávalo buď upadacitinib v dávce 15 mg, upadacitinib v dávce 7,5 mg, nebo placebo. Všichni pacienti dostávali průvodní terapii kortikosteroidy (prednison nebo prednisolon). Skupiny léčené upadacitinibem dodržovaly předem specifikovaný režim postupného

snižování dávky kortikosteroidů s cílem dosáhnout 0 mg do 26 týdnů; skupina s placebem dodržovala předem stanovený režim postupného snižování dávky kortikosteroidů s cílem dosáhnout 0 mg do 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli setrvalé remise v 52. týdnu, jak je definováno absencí známek a příznaků obrovskobuněčné arteriitidy od 12. do 52. týdne a dodržováním protokolem stanoveného režimu postupného snižování dávky kortikosteroidů. Pacienti, kteří předčasně ukončili léčbu ve studii (upadacitinib nebo placebo) nebo u kterých chybělo hodnocení, byli klasifikováni jako pacienti, kteří neodpovídali na léčbu. Studie zahrnovala 52týdenní prodloužení, což znamená celkovou dobu trvání studie až 2 roky.

Klinická odpověď

Upadacitinib v dávce 15 mg a 26týdenní postupné snižování dávky kortikosteroidů prokázaly superioritu v dosažení setrvalé remise bez kortikosteroidů v 52. týdnu ve srovnání s placebem a 52týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů (tabulka 12). Výsledky pro jednotlivé složky setrvalé remise a setrvalé kompletní remise v 52. týdnu byly konzistentní s výsledky kompozitních cílových parametrů. V případě setrvalé remise v týdnu 52 (primární cílový parametr) bylo v každém rameni podobné procento pacientů klasifikováno jako pacienti, kteří neodpovídali na léčbu buď z důvodu předčasného ukončení léčby ve studii (placebo: 19,6 %; upadacitinib 15 mg: 20,1 %), nebo z důvodu chybějícího hodnocení (placebo: 0,9 %; upadacitinib 15 mg: 0,5 %).

Léčebné účinky v podskupinách (pohlaví, věk, rasa, předchozí podávání inhibitoru interleukinu-6, nově vzniklá nebo relabující obrovskobuněčná arteriitida, počáteční dávka kortikosteroidů a obrovskobuněčná arteriitida s onemocněním polymyalgia rheumatica nebo bez něho) byly v souladu s výsledky v celkové studované populaci.

• U významně nižšího podílu pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a s 26týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů došlo alespoň k jednomu vzplanutí obrovskobuněčné arteriitidy ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni placebem a s 52týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů až do 52. týdne. Kromě toho bylo riziko vzplanutí v rameni s upadacitinibem významně nižší ve srovnání s ramenem s placebem, měřeno dobou do prvního vzplanutí do 52. týdne (tabulka 12).

Tabulka 12 Klinická odpověď ve studii SELECT-GCA

Kumulativní dávka kortikosteroidů Mezi pacienty, kteří dokončili 52 týdnů následného sledování, byla kumulativní expozice kortikosteroidům v 52. týdnu významně nižší u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a s 26týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů ve srovnání s placebem a 52týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů (medián 1 615 mg vs. 2 882 mg). Porovnání kumulativní dávky kortikosteroidů mezi ramenem s upadacitinibem a ramenem s placebem je ovlivněno různými předem specifikovanými režimy postupného snižování dávky kortikosteroidů

• v rameni s upadacitinibem versus rameno s placebem. Výsledky související se zdravím

Únava byla hodnocena pomocí skóre FACIT-Fatigue. Pacienti léčení upadacitinibem v dávce 15 mg a 26týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů zaznamenali významně větší zlepšení oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem a 52týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů ve skóre FACIT-Fatigue v 52. týdnu (4,0; 95% CI: 1,33; 6,76).

Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí SF-36. Pacienti, kteří dostávali upadacitinib v dávce 15 mg a podstupovali 26týdenní postupné snižování dávky kortikosteroidů, zaznamenali významně větší zlepšení od výchozího stavu ve srovnání s placebem a 52týdenním postupným snižováním dávky kortikosteroidů v celkovém skóre fyzické složky SF-36 v 52. týdnu (3,75; 95% CI: 1,39; 6,11).

Atopická dermatitida

Účinnost a bezpečnost upadacitinibu v dávce 15 mg a 30 mg jednou denně byly hodnoceny ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, multicentrických studiích fáze 3 (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 a AD UP) u celkem 2 782 pacientů (ve věku od 12 let). Upadacitinib byl hodnocen

• u 542 (344 v primární analýze) dospívajících a 2 240 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (AD), která nebyla dostatečně kontrolována lokálně podávanou léčbou. Ve výchozím stavu museli mít pacienti všechny následující hodnoty: skóre Investigator‘s Global Assessment (vIGA AD) ≥ 3 při celkovém hodnocení AD (erytém, indurace/papulace a mokvání/tvorba strupů) na škále závažnosti od 0 do 4, skóre Eczema Area and Severity Index (EASI) ≥ 16 (kompozitní

skóre hodnotící rozsah a závažnost erytému, edému/papulace, exkoriací a lichenifikace na 4 různých místech těla), postižení plochy povrchu těla (BSA) ≥ 10 % a týdenní průměr Worst Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) ≥ 4.

Ve všech třech studiích dostávali pacienti po dobu 16 týdnů upadacitinib jednou denně v dávce 15 mg, 30 mg nebo placebo. Ve studii AD UP dostávali pacienti současně lokální kortikosteroidy (TCS). Po skončení dvojitě zaslepené fáze pokračovali pacienti, kteří byli původně randomizováni do skupin s upadacitinibem, v užívání stejné dávky až do 260. týdne. Pacienti ve skupině s placebem byli v 16. týdnu znovu randomizováni v poměru 1 : 1 k užívání upadacitinibu v dávce 15 mg nebo 30 mg až do

260. týdne. Výchozí charakteristiky

Ve studiích s monoterapií (MEASURE UP 1 a 2) mělo 50,0 % pacientů výchozí skóre vIGA-AD rovno 3 (středně těžké) a 50,0 % pacientů mělo výchozí skóre vIGA-AD rovno 4 (těžké). Průměrné výchozí skóre EASI bylo 29,3 a průměrný výchozí týdenní průměr Worst Pruritus NRS byl 7,3. Ve studii se současnou léčbou TCS (AD UP) mělo 47,1 % pacientů výchozí skóre vIGA-AD rovno 3 (středně těžké) a 52,9 % pacientů mělo výchozí skóre vIGA-AD rovno 4 (těžké). Průměrné výchozí skóre EASI bylo 29,7 a průměrný výchozí týdenní průměr Worst Pruritus NRS byl 7,2.

Klinická odpověď Studie s monoterapií (MEASURE UP 1 A MEASURE UP 2) a se současným podáváním TCS (AD UP) Výrazně vyšší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg nebo 30 mg dosáhl v porovnání s placebem v 16. týdnu skóre vIGA-AD 0 nebo 1, EASI 75 nebo zlepšení Worst Pruritus NRS o ≥ 4 body. Také bylo dosaženo rychlejšího zlepšení vzhledu kůže a svědění (viz tabulka 13). Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, kteří do 16. týdne dosáhli odpovědi EASI 75 oproti výchozímu stavu ve studií MEASURE UP 1 a průměrné procentuální změny skóre Worst Pruritus NRS oproti výchozímu stavu ve studii MEASURE UP 2.

Tabulka 13 Výsledky účinnosti upadacitinibu

• Obrázek 1 Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi EASI 75, a průměrná procentuální změna oproti výchozímu stavu ve skóre Worst Pruritus NRS ve studiích MEASURE UP 1 a 2

Podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi EASI 75

Průměrná procentuální změna oproti výchozímu stavu ve skóre Worst Pruritus NRS

Procentuální změna oproti výchozímu

Míra odpovědi (%) a 95% interval

stavu (%) a 95% CI

spolehlivosti

0-

• T

1 iT -°•,' T oT T o, T

• -o

-0T

• -10-
• -30-
• -40-
• -50-
• -60-

40-

• -90-
• -100-

T

-o 1 1 1 T 1-24

T•

T•

.,T• T• T• T• T• T• T* T• T• T• T• T

T T T T T T T T T T T T i

• 1 1

-1

1 -I

a 'I

0 2 4

10 12 14 16

Týdny Týdny Placebo Placebo

-0-

—M-

,—M-

RINVOQ 15 mg jednou denně RINVOQ 15 mg jednou denně RINVOQ 30 mg jednou denně RINVOQ 30 mg jednou denně

-A-

• *: p < 0,001 vs. placebo, bez kontroly multiplicity
• **: statisticky významné vs. placebo s p < 0,001

Účinky léčby v podskupinách (tělesná hmotnost, věk, pohlaví, rasa a předchozí systémová léčba imunosupresivy) byly v souladu s výsledky u celkové studované populace.

Výsledky v 16. týdnu se u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg nebo 30 mg udržely až do

52. týdne.

Kvalita života/výsledky hlášené pacientem

Tabulka 14 Výsledky hlášené pacienty léčenými upadacitinibem v 16. týdnu

Ulcerózní kolitida

Účinnost a bezpečnost upadacitinibu byly hodnoceny ve třech multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3: dvě replikované studie zahajovací léčby, UC‑1 (U‑ACHIEVE, Zahájení) a UC‑2 (U‑ACCOMPLISH), a studie udržovací léčby UC‑3 (U‑ACHIEVE, Udržování). Bezpečnost a účinnost upadacitinibu byly navíc hodnoceny v dlouhodobé prodloužené studii UC-4 (U-ACTIVATE).

Aktivita onemocnění byla založena na upraveném Mayo skóre (aMS, systém Mayo skóre s výjimkou celkového hodnocení lékařem), které se pohybuje v rozsahu 0 až 9 a má tři podskóre, která mohou být

• v rozmezí 0 (normální) až 3 (nejzávažnější): podskóre frekvence stolice (SFS), podskóre krvácení z konečníku (RBS) a podskóre centrálně kontrolované endoskopie (ES). Studie zahajovací léčby (UC‑1 a UC‑2)

Do studií UC-1 a UC-2 bylo randomizováno celkem 988 pacientů (473 a 515 pacientů), kteří dostávali upadacitinib v dávce 45 mg jednou denně nebo placebo po dobu 8 týdnů s poměrem přiřazení léčby 2 : 1 a byli zahrnuti do analýzy účinnosti. Všichni zařazení pacienti měli středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidu definovanou jako hodnotu aMS 5 až 9 s ES 2 nebo 3 a došlo u nich dříve k selhání léčby zahrnujícímu nedostatečnou odpověď, ztrátu odpovědi nebo intoleranci na předchozí konvenční a/nebo biologickou léčbu. Předchozí selhání léčby (minimálně 1 biologické léčby – předchozí selhání biologické léčby) bylo pozorováno u 52 % pacientů (246/473 ve studii UC-1) a u 51 % pacientů (262/515 ve studii UC-2). Předchozí selhání léčby (konvenční léčby, ale ne

biologické léčby – bez předchozího selhání biologické léčby) bylo pozorováno u 48 % pacientů (227/473 ve studii UC-1) a u 49 % pacientů (253/515 ve studii UC-2).

Na počátku studie UC-1 užívalo 39 % pacientů kortikosteroidy, 1,1 % pacientů methotrexát a 68 % pacientů aminosalicyláty. Na počátku studie UC-2 užívalo 37 % pacientů kortikosteroidy, 0,6 % pacientů methotrexát a 69 % pacientů aminosalicyláty. Během studií nebylo povoleno současné užívání thiopurinu. Aktivita onemocnění byla středně těžká (aMS ≥ 5, ≤ 7) u 61 % (studie UC-1) a 60 % (studie UC-2) pacientů a těžká (aMS > 7) u 39 % (studie UC-1) a 40 % (studie UC-2) pacientů.

Primárním cílovým parametrem byla klinická remise podle aMS v 8. týdnu. Tabulka 15 ukazuje primární a klíčové sekundární cílové parametry zahrnující klinickou odpověď, slizniční hojení, histologicko-endoskopické slizniční hojení a hluboké slizniční hojení.

Tabulka 15 Podíl pacientů splňujících primární a klíčové sekundární cílové parametry účinnostiv 8. týdnu ve studiích zahajovací léčby UC-1 a UC-2

Aktivita onemocnění a příznaky

Částečné upravené Mayo skóre (paMS) se skládá ze SFS a RBS. Symptomatická odpověď podle paMS je definována jako snížení o ≥ 1 bod a ≥ 30 % od výchozí hodnoty a snížení RBS o ≥ 1 nebo absolutní hodnota RBS ≤ 1. Statisticky významné zlepšení ve srovnání s placebem podle paMS bylo pozorováno již počátkem 2. týdne (studie UC-1: 60,1 % oproti 27,3 %, a studie UC-2: 63,3 % oproti 25,9 %).

Prodloužená zahajovací léčba

Celkem 125 pacientů ve studii UC-1 a studii UC-2, kteří nedosáhli klinické odpovědi po 8 týdnech léčby upadacitinibem v dávce 45 mg jednou denně, vstoupilo do 8týdenního otevřeného prodlouženého zahajovacího období. Po dalších 8 týdnech (celkem 16 týdnech) léčby upadacitinibem v dávce 45 mg jednou denně dosáhlo 48,3 % pacientů klinické odpovědi podle aMS. Z pacientů, kteří odpovídali na 16týdenní léčbu upadacitinibem v dávce 45 mg jednou denně, udrželo v 52. týdnu 35,7 % pacientů klinickou odpověď podle aMS a 19,0 % pacientů dosáhlo klinické remise podle aMS pomocí udržovací léčby upadacitinibem v dávce 15 mg, a 66,7 % pacientů udrželo v 52. týdnu klinickou odpověď podle aMS a 33,3 % pacientů dosáhlo klinické remise podle aMS pomocí udržovací léčby upadacitinibem v dávce 30 mg.

Studie udržovací léčby (UC-3)

Analýza účinnosti pro studii UC-3 byla hodnocena u 451 pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi podle aMS pomocí 8týdenní zahajovací léčby upadacitinibem v dávce 45 mg jednou denně. Pacienti byli randomizováni do skupiny dostávající upadacitinib v dávce 15 mg, 30 mg nebo placebo jednou denně po dobu až 52 týdnů.

Primárním cílovým parametrem byla klinická remise podle aMS v 52. týdnu. Tabulka 16 ukazuje klíčové sekundární cílové parametry zahrnující udržení klinické remise, klinickou remisi bez kortikosteroidů, slizniční hojení, histologicko-endoskopické slizniční hojení a hluboké slizniční hojení.

Tabulka 16 Podíl pacientů splňujících primární a klíčové sekundární cílové parametry účinnostiv 52. týdnu ve studii udržovací léčby UC-3

Příznaky onemocnění Symptomatické remise podle paMS definované jako SFS ≤ 1 a RBS = 0 bylo dosaženo v průběhu času

• až do 52. týdne u více pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg i v dávce 30 mg jednou denně v porovnání s placebem (obrázek 2).

Obrázek 2 Podíl pacientů se symptomatickou remisí podle částečného upraveného Mayo skórev průběhu času ve studii udržovací léčby UC-3

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

Procento pacientů s odpovědí

a 95% interval spolehlivosti

164,5 57,4

........1.................................... f .................i.............. i

117,5

0

Týdny

Placebo (n=149) UPA 15 mg jednou denně (n=148) UPA 30 mg jednou denně (n=154)

Endoskopické vyšetření Endoskopická remise (normalizace endoskopického vzhledu sliznice) byla definována jako ES 0.

• V 8. týdnu dosáhl endoskopické remise výrazně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce

45 mg jednou denně ve srovnání s placebem (studie UC-1: 13,7 % oproti 1,3 %, studie UC-2: 18,2 % oproti 1,7 %). Ve studii UC-3 dosáhl endoskopické remise v 52. týdnu výrazně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg jednou denně ve srovnání s placebem (24,2 % a 25,9 % oproti 5,6 %). Udržení slizničního hojení v 52. týdnu (ES ≤ 1 bez známek křehkosti) bylo pozorováno

• u výrazně většího podílu pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg jednou denně ve srovnání s placebem (61,6 % a 69,5 % oproti 19,2 %), a to u pacientů, kteří dosáhli slizničního hojení na konci zahajovací léčby. Kvalita života

Pacienti léčení upadacitinibem prokázali ve srovnání s placebem výrazně větší a klinicky významné zlepšení v kvalitě života související se zdravím měřené pomocí celkového skóre dotazníku zánětlivého střevního onemocnění (IBDQ; Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Zlepšení byla pozorována ve všech 4 oblastech: systémové příznaky (včetně únavy), sociální funkce, emoční funkce a střevní příznaky (včetně bolesti břicha a nutkání k urgentnímu vyprazdňování). Změny v celkovém skóre IBDQ v 8. týdnu oproti výchozímu stavu byly ve studii UC-1 u upadacitinibu v dávce 45 mg jednou denně 55,3 a u placeba 21,7 a ve studii UC-2 u upadacitinibu v dávce 45 mg jednou denně 52,2 a u placeba 21,1. Změny v celkovém skóre IBDQ v 52. týdnu oproti výchozímu stavu byly 49,2

• u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg jednou denně, 58,9 u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 30 mg jednou denně a 17,9 u pacientů léčených placebem. Dlouhodobá prodloužená studie (UC-4)

Pacienti, kteří dosáhli klinické remise ve studii UC-3 podle aMS v 1. roce, byli způsobilí pokračovat ve stejné dávce v prodloužené studii (UC-4). Při vstupu do studie UC-4 bylo 96 pacientů v klinické remisi a 49 pacientů v endoskopické remisi s upadacitinibem v dávce 15 mg a 146 pacientů v klinické remisi a 82 pacientů v endoskopické remisi s upadacitinibem v dávce 30 mg. Tato populace se částečně, ale ne zcela, překrývá s populací uvedenou v tabulce výše zobrazující podíl pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot v 52. týdnu v udržovací studii UC-3. U pacientů, kteří dosáhli remise ve studii UC-3 podle aMS v 1. roce a měli k dispozici údaje po 96 týdnech, si 55/70 (78,6 %) udrželo klinickou remisi a 22/34 (64,7 %) endoskopickou remisi po 96 týdnech další léčby upadacitinibem v dávce

• 15 mg a 75/89 (84,3 %) si udrželo klinickou remisi a 40/54 (74,1 %) endoskopickou remisi po 96 týdnech pokračovací léčby upadacitinibem v dávce 30 mg.

• U pacientů, kteří vstoupili do prodloužené studie po dokončení UC-3 (1 rok) a měli k dispozici údaje po 96 týdnech, bylo zlepšení celkového skóre IBDQ a skóre domény IBDQ udržováno až do 96. týdne UC-4.

Bezpečnostní profil upadacitinibu při dlouhodobé léčbě byl konzistentní s profilem v placebem kontrolovaném období.

Crohnova choroba

Účinnost a bezpečnost upadacitinibu byly hodnoceny ve třech multicentrických, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3: ve dvou studiích zahajovací léčby, CD-1 (U-EXCEED) a CD-2 (U-EXCEL) a následně v 52týdenní udržovací léčbě a dlouhodobém prodloužení studie, CD-3 (U-ENDURE). Koprimárními cílovými parametry byly klinická remise a endoskopická odpověď ve

12. týdnu pro studii CD-1 a CD-2 a v 52. týdnu pro studii CD-3. Zařazení pacienti byli ve věku od 18 do 75 let, se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (CD), definovanou průměrnou četností velmi měkké nebo tekuté stolice (SF) ≥ 4 a/nebo průměrným denním skóre bolesti břicha (APS; abdominal pain score) ≥ 2, centrálně odečítaným Jednoduchým endoskopickým skóre pro Crohnovu chorobu (SES-CD; Simple Endoscopic Score for CD) ≥ 6 nebo ≥ 4 při izolovaném postižení ilea, s výjimkou zúženého komponentu. Pacienti se symptomatickými střevními strikturami nebyli do studií CD zařazeni.

Studie zahajovací léčby (CD-1 a CD-2)

Ve studiích CD-1 a CD-2 bylo celkem 1 021 pacientů (495 a 526 pacientů) randomizováno k podávání upadacitinibu v dávce 45 mg jednou denně nebo placeba po dobu 12 týdnů, přičemž poměr přiřazené léčby byl 2 : 1.

• Ve studii CD-1 měli všichni pacienti nedostatečnou odpověď nebo netolerovali léčbu jednou nebo více biologickými terapiemi (předchozí selhání biologické léčby). Z těchto pacientů mělo 61 % (301/495) nedostatečnou odpověď nebo netolerovalo dvě nebo více biologických terapií.
• Ve studii CD-2 mělo 45 % (239/526) pacientů nedostatečnou odpověď nebo netolerovalo léčbu jednou nebo více biologickými terapiemi (předchozí selhání biologické léčby) a 55 % (287/526) mělo nedostatečnou odpověď nebo netolerovalo léčbu konvenčními terapiemi, ale nikoli biologickou léčbu (bez předchozího selhání biologické léčby).

Na počátku studií CD-1 a CD-2 bylo 34 % a 36 % pacientů léčeno kortikosteroidy, 7 % a 3 % pacientů imunomodulátory a 15 % a 25 % pacientů aminosalicyláty.

• V obou studiích bylo u pacientů, kteří na začátku léčby dostávali kortikosteroidy, zahájeno od 4. týdne postupné snižování dávky kortikosteroidů.

Obě studie zahrnovaly 12týdenní prodloužené období léčby upadacitinibem v dávce 30 mg jednou denně pro pacienty, kterým byl podáván upadacitinib v dávce 45 mg jednou denně a kteří nedosáhli klinické odpovědi podle SF/APS (≥ 30% pokles průměrné denní četnosti velmi měkké nebo tekuté stolice a/nebo ≥ 30% pokles průměrného denního výskytu bolesti břicha a ani jedna z těchto hodnot nebyla větší než výchozí hodnota) ve 12. týdnu.

Klinická aktivita onemocnění a příznaky

Ve studiích CD-1 a CD-2 dosáhl významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 45 mg ve srovnání s placebem koprimárního cílového parametru klinické remise ve 12. týdnu (tabulka 17). Nástup účinku byl rychlý a projevil se již ve 2. týdnu (tabulka 17).

V obou studiích došlo u pacientů užívajících upadacitinib v dávce 45 mg k významně většímu zmírnění únavy oproti výchozímu stavu, měřeno pomocí skóre FACIT-F ve 12. týdnu ve srovnání s placebem.

Endoskopické vyšetření

Ve studiích CD-1 a CD-2 dosáhl významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 45 mg ve srovnání s placebem koprimárního cílového parametru endoskopické odpovědi ve 12. týdnu

• (tabulka 17). Ve studiích CD-1 a CD-2 dosáhl hodnot SES-CD 0–2 větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 45 mg (14 %, resp. 19 %) ve srovnání s placebem (0 %, resp. 5 %).

Tabulka 17 Podíl pacientů splňujících primární a další cílové parametry účinnosti ve studiíchzahajovací léčby CD-1 a CD-2

Studie udržovací léčby (CD-3)

1. Analýza účinnosti studie CD-3 hodnotila 502 pacientů, kteří dosáhli klinické odpovědi podle SF/APS během 12týdenní zahajovací léčby upadacitinibem v dávce 45 mg jednou denně. Pacienti byli opakovaně randomizováni na podávání udržovacího režimu buď upadacitinibu v dávce 15 mg, nebo 30 mg jednou denně nebo placeba po dobu 52 týdnů.

Klinická aktivita onemocnění a příznaky

Významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg ve srovnání s placebem dosáhl koprimárního cílového parametru klinické remise v 52. týdnu (obrázek 3, tabulka 18).

2. Obrázek 3 Podíl pacientů dosahujících klinické remise ve studii udržovací léčby CD-3
3. Pacienti, kterým byl podáván upadacitinib v dávce 30 mg, zaznamenali významně větší zmírnění únavy oproti výchozímu stavu, měřeno pomocí skóre FACIT-F v 52. týdnu v porovnání s placebem.

Procento pacientů s odpovědí

a 95% interval spolehlivosti

Týdny

o _ A_

Placebo (n=165) UPA 15 mg jednou denně (n=169) UPA 30 mg jednou denně (n=168)

• Tabulka 18 Podíl pacientů splňujících primární a další cílové parametry účinnosti v 52. týdnu studie udržovací léčby CD-3

Pacientům bez klinické odpovědi podle SF/APS při zahajovací léčbě upadacitinibem ve 12. týdnu ve studii CD-1 a CD-2 (122 pacientů) byl podáván upadacitinib v dávce 30 mg jednou denně po dobu dalších 12 týdnů. Z těchto pacientů dosáhlo 53 % klinické odpovědi ve 24. týdnu. Z pacientů, kteří reagovali na prodlouženou dobu léčby a pokračovali v udržovací léčbě upadacitinibem v dávce 30 mg, dosáhlo 25 % klinické remise a 22 % endoskopické odpovědi v 52. týdnu.

Endoskopické vyšetření

• Ve studii CD-3 dosáhl významně větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg

• v 52. týdnu v porovnání s placebem koprimárního cílového parametru endoskopické odpovědi

• (tabulka 18). Kromě endoskopických cílových parametrů popsaných v tabulce 18 dosáhl v 52. týdnu SES-CD 0–2 větší podíl pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg a 30 mg (11 %, resp. 21 %) ve srovnání s placebem (3 %). Mezi pacienty užívajícími steroidy na počátku léčby bylo endoskopické remise bez kortikosteroidů dosaženo v 52. týdnu u většího podílu pacientů léčených upadacitinibem

• v dávce 15 mg a 30 mg (17 %, resp. 25 %) ve srovnání s placebem (3 %).

Vymizení extra-intestinálních projevů

Vymizení extra-intestinálních projevů v 52. týdnu bylo pozorováno u většího podílu pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg (25 %) a u významně většího podílu pacientů léčených upadacitinibem v dávce 30 mg (36 %) v porovnání s placebem (15 %).

Záchranná léčba

Ve studii CD-3 mohli pacienti, u nichž se během udržovací léčby objevila nedostatečná odpověď nebo došlo ke ztrátě odpovědi, podstoupit záchrannou léčbu upadacitinibem v dávce 30 mg. Z pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s upadacitinibem v dávce 15 mg a podstoupili záchrannou léčbu upadacitinibem v dávce 30 mg po dobu nejméně 12 týdnů, dosáhlo 84 % (76/90) klinické odpovědi podle SF/APS a 48 % (43/90) dosáhlo klinické remise za 12 týdnů po zahájení záchranné léčby.

Výsledky hodnocení kvality života související se zdravím

Pacienti léčení upadacitinibem dosáhli většího zlepšení kvality života souvisejícího se zdravím (HRQOL; health-related quality of life) dle celkového skóre dotazníku pro zánětlivá střevní onemocnění (IBDQ) ve srovnání s placebem. Zlepšení skóre byla zaznamenána ve všech 4 oblastech: systémové příznaky (včetně únavy) a střevní příznaky (včetně bolesti břicha a nutkání k urgentnímu vyprazdňování) a taktéž sociální a emoční funkce. Změny celkového skóre IBDQ ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě při podávání upadacitinibu v dávce 45 mg jednou denně v porovnání s placebem byly 46,0 a 21,6 ve studii CD-1 a 46,3 a 24,4 ve studii CD-2. Změny v celkovém skóre IBDQ v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě byly 59,3 u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 15 mg jednou denně, 64,5 u pacientů léčených upadacitinibem v dávce 30 mg jednou denně, a 46,4 u pacientů léčených placebem.

Pediatrická populace Do tří globálních studií fáze 3 bylo randomizováno celkem 542 dospívajících ve věku od 12 do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, z nichž 344 bylo hodnoceno v primární analýze. Dospívající v primární analýze byli randomizováni do skupiny buď 15 mg (n=114), nebo 30 mg (n=114) upadacitinibu, nebo placebo (n=116) v monoterapii nebo v kombinaci s lokálně podávanými kortikosteroidy. Účinnost u dospívajících a dospělých byla konzistentní. Bezpečnostní profil

• u dospívajících byl obecně podobný profilu u dospělých, s nárůstem míry výskytu některých nežádoucích účinků v závislosti na dávce, včetně neutropenie a herpes zoster. U obou dávek byl výskyt neutropenie u dospívajících ve srovnání s dospělými mírně zvýšený. U obou dávek byl výskyt herpes zoster vyšší u dospělých ve srovnání s dospívajícími.

Tabulka 19 Výsledky účinnosti upadacitinibu u dospívajících v 16. týdnu

Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem RINVOQ u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u chronické idiopatické artritidy (včetně revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy, spondylartritidy a juvenilní idiopatické artritidy), atopické dermatitidy, ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Expozice upadacitinibu v plazmě jsou úměrné dávce v terapeutickém rozmezí. Ustáleného stavu plazmatických koncentrací je dosaženo během 4 dnů s minimální akumulací po opakovaném podávání jednou denně.

Absorpce Po perorálním podání upadacitinibu v lékové formě s prodlouženým uvolňováním je upadacitinib absorbován s mediánem Tmax 2 až 4 hodiny. Souběžné podávání upadacitinibu s jídlem s vysokým obsahem tuku nemělo klinicky významný vliv na expozici upadacitinibu (zvýšení AUC o 29 % a Cmax

• o 39 % až 60 %). V klinických studiích byl upadacitinib podáván bez ohledu na jídlo (viz bod 4.2). In vitro je upadacitinib substrátem pro efluxní transportéry P-gp a BCRP. Distribuce

Upadacitinib se z 52 % váže na plazmatické proteiny. Upadacitinib je rovnoměrně distribuován mezi plazmatické a krevní buněčné složky, jak ukazuje poměr krve k plazmě 1,0.

Metabolismus Metabolismus upadacitinibu je zprostředkován CYP3A4 s potenciálním malým příspěvkem CYP2D6. Farmakologická aktivita upadacitinibu je přisuzována mateřské molekule. Ve studii s radioaktivně značenými látkami představoval nezměněný upadacitinib 79 % celkové radioaktivity v plazmě, zatímco hlavní metabolit (produkt monooxidace následovaný glukuronidací) představoval 13 % celkové plazmatické radioaktivity. Nebyly identifikovány žádné aktivní metabolity upadacitinibu. Eliminace Po podání jedné dávky [14C]-upadacitinibu ve formě roztoku s okamžitým uvolňováním byl upadacitinib vyloučen převážně jako nezměněná původní látka v moči (24 %) a stolici (38 %). Přibližně 34 % dávky upadacitinibu bylo vyloučeno jako metabolity. Průměrný poločas eliminace upadacitinibu se pohyboval v rozmezí od 9 do 14 hodin.

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

AUC upadacitinibu byla o 18 % vyšší u subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace 60 až 89 ml/min/1,73 m2), o 33 % vyšší u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace 30 až 59 ml/min/1,73 m2) a o 44 % vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace 15 až

• 29 ml/min/1,73 m2), ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Cmax upadacitinibu byla podobná u subjektů s normální a zhoršenou funkcí ledvin. Lehká nebo středně těžká porucha funkce ledvin nemá žádný klinicky významný vliv na expozici upadacitinibu (viz bod 4.2). Porucha funkce jater

Lehká (skóre A dle Childa a Pugha) až středně těžká (skóre B dle Childa a Pugha) porucha funkce jater nemá na expozici upadacitinibu klinicky významný vliv. AUC upadacitinibu byla u subjektů s lehkou poruchou funkce jater o 28 % vyšší a u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater o 24 % vyšší v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Cmax upadacitinibu se u subjektů s lehkou poruchou funkce jater nezměnila a byla o 43 % vyšší u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Upadacitinib nebyl u subjektů s těžkou (skóre C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater studován.

Pediatrická populace

Farmakokinetika upadacitinibu nebyla u pediatrických pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou, axiální spondylartritidou, ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou dosud hodnocena (viz bod 4.2).

Farmakokinetika upadacitinibu a koncentrace v ustáleném stavu jsou u dospělých a dospívajících ve věku od 12 do 17 let s atopickou dermatitidou podobné. Dávkování u dospívajících pacientů s tělesnou hmotností 30 kg až < 40 kg bylo stanoveno pomocí populačního farmakokinetického modelování a simulace. K dispozici nejsou žádné údaje o klinické expozici u dospívajících s tělesnou hmotností < 40 kg.

Farmakokinetika upadacitinibu u pediatrických pacientů (ve věku < 12 let) s atopickou dermatitidou nebyla dosud stanovena.

Vnitřní faktory

Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, rasa a etnicita neměly klinicky významný vliv na expozici upadacitinibu. Farmakokinetika upadacitinibu je u pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou, axiální spondylartritidou, obrovskobuněčnou arteriitidou, atopickou dermatitidou, ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou konzistentní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve 2leté studii kancerogenity u potkanů Sprague-Dawley nebyl upadacitinib při expozici (na základě AUC) přibližně 4násobku a 10násobku klinické dávky 15 mg, 2násobku a 5násobku klinické dávky

• 30 mg, a 1,7násobku a 4násobku klinické dávky 45 mg u samců a samic potkanů Sprague-Dawley kancerogenní. Ve 26týdenní studii kancerogenity u transgenních myší CByB6F1-Tg (HRAS) 2Jic nebyl upadacitinib kancerogenní.

Na základě výsledků in vitro a in vivo testů na genové mutace a chromozomální aberace nebyl upadacitinib mutagenní ani genotoxický.

Ve studii fertility a časného embryonálního vývoje neměl upadacitinib vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů při expozicích až přibližně 17násobně a 34násobně vyšších než maximální doporučená dávka (MRHD) 45 mg u mužů a žen na základě AUC ve studii fertility a časného embryonálního vývoje. Zvýšení resorpce plodu související s dávkou a spojené s postimplantačními ztrátami v této studii fertility u potkanů byly přičítány vývojovým/teratogenním účinkům upadacitinibu. Žádné nežádoucí účinky nebyly pozorovány při expozicích pod klinickou expozicí (na základě AUC). Postimplantační ztráty byly pozorovány při expozicích 9násobně vyšších než klinická expozice při MRHD 45 mg (na základě AUC).

Ve studiích embryo-fetálního vývoje na zvířatech byl upadacitinib teratogenní u potkanů i králíků. Upadacitinib vedl ke zvýšení incidence kosterních malformací u potkanů při 1,6násobku, 0,8násobku a 0,6násobku klinické expozice (na základě AUC) při dávkách 15 mg, 30 mg a 45 mg (MRHD). U králíků bylo pozorováno zvýšení incidence kardiovaskulárních malformací při 15násobku, 7,6násobku a 6násobku klinické expozice při dávkách 15 mg, 30 mg a 45 mg (na základě AUC).

Po podání upadacitinibu laktujícím potkanům se koncentrace upadacitinibu v mléce v průběhu času obecně rovnaly koncentracím v plazmě, s přibližně 30násobně vyšší expozicí v mléce vzhledem k mateřské plazmě. Přibližně 97 % materiálu souvisejícího s upadacitinibem v mléce byla původní molekula upadacitinibu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Obsah tablety

Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza Mannitol Kyselina vinná Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

Potahová vrstva Polyvinylalkohol Makrogol Mastek Oxid titaničitý (E 171) Černý oxid železitý (E 172) (pouze u síly 15 mg) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) (pouze u síly 45 mg)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti RINVOQ 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Tablety s prodlouženým uvolňováním v blistrech: 2 roky Tablety s prodlouženým uvolňováním v lahvičkách: 3 roky

RINVOQ 30 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Tablety s prodlouženým uvolňováním v blistrech: 2 roky Tablety s prodlouženým uvolňováním v lahvičkách: 3 roky RINVOQ 45 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Tablety s prodlouženým uvolňováním v blistrech: 2 roky Tablety s prodlouženým uvolňováním v lahvičkách: 3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte v původním blistru nebo původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení RINVOQ 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Polyvinylchlorid/polyethylen/polychlorotrifluorethylen – Al kalendářní blistry v baleních obsahujících 28 nebo 98 tablet s prodlouženým uvolňováním nebo ve vícečetných baleních obsahujících 84 tablet s prodlouženým uvolňováním (3 balení po 28 tabletách).

HDPE lahvičky s vysoušedlem a polypropylenovým uzávěrem v krabičce obsahující 30 tablet s prodlouženým uvolňováním. Velikost balení: 1 lahvička (30 tablet s prodlouženým uvolňováním) nebo 3 lahvičky (90 tablet s prodlouženým uvolňováním).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. RINVOQ 30 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Polyvinylchlorid/polyethylen/polychlorotrifluorethylen – Al kalendářní blistry v baleních obsahujících 28 nebo 98 tablet s prodlouženým uvolňováním. HDPE lahvičky s vysoušedlem a polypropylenovým uzávěrem v krabičce obsahující 30 tablet s prodlouženým uvolňováním. Velikost balení: 1 lahvička (30 tablet s prodlouženým uvolňováním) nebo 3 lahvičky (90 tablet s prodlouženým uvolňováním). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. RINVOQ 45 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Polyvinylchlorid/polyethylen/polychlorotrifluorethylen – Al kalendářní blistry v baleních obsahujících 28 tablet s prodlouženým uvolňováním. HDPE lahvičky s vysoušedlem a polypropylenovým uzávěrem v krabičce obsahující 28 tablet s prodlouženým uvolňováním. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/19/1404/001
• EU/1/19/1404/002
• EU/1/19/1404/003
• EU/1/19/1404/004
• EU/1/19/1404/005
• EU/1/19/1404/006
• EU/1/19/1404/007
• EU/1/19/1404/008
• EU/1/19/1404/009
• EU/1/19/1404/010
• EU/1/19/1404/011

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. prosince 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 19. září 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propuštění šarží

AbbVie S.r.l. 148, Pontina Km 52 snc 04011 Campoverde di Aprilia (LT) ITÁLIE

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) se musí před uvedením přípravku RINVOQ na trh v každém členském státě dohodnout s příslušným národním orgánem na obsahu a formátu edukačních materiálů, včetně komunikačních médií, způsobů distribuce a jakýchkoli dalších aspektů tohoto programu.

Cílem programu je zvýšení povědomí zdravotnických pracovníků a pacientů o rizicích závažných a oportunních infekcí včetně TBC, herpes zoster, fetálních malformací (riziko otěhotnění), MACE, tromboembolických onemocnění a malignit, a jak tato rizika zvládat.

MAH zajistí, aby v každém členském státě, ve kterém je přípravek RINVOQ uváděn na trh, všichni zdravotničtí pracovníci a pacienti/pečovatelé, u nichž se očekává, že budou předepisovat, vydávat nebo používat přípravek RINVOQ, obdrželi následující edukační balíček:

Edukační materiál pro lékaře, který obsahuje:

• Souhrn údajů o přípravku

• Doporučení pro předepisující lékaře/zdravotnické pracovníky

• Kartu pacienta Doporučení pro předepisující lékaře/zdravotnické pracovníky, které obsahuje tyto klíčové prvky:

• Obecný úvod s informacemi pro předepisující lékaře, které pomohou při diskuzi s pacienty při předepisování upadacitinibu. Brožura také informuje o krocích, které lze podniknout ke snížení rizika pacienta pro klíčové bezpečnostní aspekty upadacitinibu

• Poskytnutí informací o indikacích a dávkování, a zdůraznění, u koho se má upadacitinib používat

• Použití u pacientů ve věku 65 let a starších o Zdůraznění rizik u těchto pacientů a užívání dávky 15 mg.

• Pokyny pro zdravotnické pracovníky, jak informovat pacienty o důležitosti karty pacienta

• Riziko závažných a oportunních infekcí včetně TBC

• o Popis rizika infekcí během léčby upadacitinibem

• o Popis zvýšeného rizika závažných infekcí u pacientů ve věku 65 let a starších

• o Detaily, jak snížit riziko infekce specifickými klinickými prostředky (která laboratorní vyšetření jsou nevyhnutelná před zahájením léčby upadacitinibem, screening tuberkulózy (TBC) a očkování pacienta v souladu s lokálními pokyny a přerušení léčby upadacitinibem v případě výskytu infekce)

• o Pokyny o kontraindikaci u pacientů s aktivní TBC a o zvážení antituberkulózní léčby u pacientů s latentní TBC

• o Pokyny, že je třeba vyhnout se očkování živými vakcínami (např. Zostavax) před a během léčby upadacitinibem

• o Pokyny, jak poradit pacientům ohledně známek/příznaků infekce, kterých si mají být vědomi, aby byli schopni rychle vyhledat lékařskou pomoc.

• Riziko herpes zoster

• o Popis rizika herpes zoster během léčby upadacitinibem

• o Pokyny, jak poradit pacientům ohledně známek/příznaků infekce, kterých si mají být vědomi, aby byli schopni rychle vyhledat lékařskou pomoc.

• Riziko malformace plodu

• o Popis teratogenity upadacitinibu u zvířat

• o Detaily, jak snížit riziko expozice během těhotenství u pacientek, které mohou otěhotnět, na základě následujícího: upadacitinib je během těhotenství kontraindikován. Pacientky, které mohou otěhotnět, mají být upozorněny na používání účinné antikoncepce během léčby a 4 týdny po poslední dávce upadacitinibu. Doporučení pacientkám, aby okamžitě informovaly svého lékaře, pokud se domnívají, že by mohly být těhotné nebo pokud je těhotenství potvrzeno.

• Riziko MACE (závažných nežádoucích kardivovaskulárních příhod)

• o U pacientů s vysokým rizikem MACE má být upadacitinib používán pouze v případě, že nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby, a s příklady pacientů s vysokým rizikem

• o Popis rizik hyperlipidemie během léčby upadacitinibem

• o Detaily týkající se monitorování hladin lipidů a zvládání jejich zvýšených hladin podle klinických pokynů.

• Riziko VTE (hluboké žilní trombózy)

• o Příklady rizikových faktorů spojovaných s vyšším rizikem VTE, a u kterých je vyžadována opatrnost během léčby upadacitinibem

• o Důraz na opatrnost u pacientů s vysokým rizikem během léčby upadacitinibem

• o Nutnost pravidelného vyšetřování pacientů k přehodnocení změn rizika VTE

• o Popis nutnosti ukončení léčby upadacitinibem, provedení vyšetření a nasazení vhodné léčby VTE, pokud se rozvinou klinické příznaky hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.

• Riziko malignit

• o U pacientů s vysokým rizikem výskytu malignit má být upadacitinib používán pouze v případě, že nejsou dostupné žádné vhodné alternativy léčby, a s příklady pacientů s vysokým rizikem

• o Připomenutí nutnosti pravidelného kožního vyšetření pacientů.

• Riziko gastrointestinální perforace o Upadacitinib má být používán s opatrností u pacientů s rizikem gastrointestinální

perforace, s příklady pacientů s rizikem.

o Připomenutí, že pacienti, u kterých se nově objeví břišní známky a příznaky, mají být okamžitě vyšetřeni z důvodu včasné identifikace divertikulitidy nebo gastrointestinální perforace.

Informace o použití upadacitinibu při středně těžké až těžké AD (atopické dermatitidě) Dávka 30 mg upadacitinibu v indikaci AD

• Popis nárůstu rizika závažných infekcí a herpes zoster v závislosti na dávce upadacitinibu
• Popis nárůstu rizika NMSC a malignit v závislosti na dávce
• Popis rizika zvýšení plazmatických lipidů v závislosti na dávce upadacitinibu
• Upozornění, že dávka 30 mg se u některých populací nedoporučuje (pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin a pacienti, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4)
• Zdůraznění, že při léčbě upadacitinibem má být používána nejnižší účinná dávka. Používání upadacitinibu u dospívajících ve věku od 12 let
• Připomenutí, že v závislosti na lokálních vakcinačních pokynech lze u dospívajících zvažovat živé atenuované vakcíny (tj. varicella, MMR, BCG). Upozornění, že tyto vakcíny se nemají podávat bezprostředně před léčbou nebo v průběhu léčby upadacitinibem.
• Dospívajícím je nutno připomenout možná rizika spojená s těhotenstvím a správné používání účinné antikoncepce
• Doporučení dospívajícím pacientkám před první menstruací, resp. jejich pečovatelům, aby v případě nástupu první menstruace informovaly lékaře.

Informace o použití upadacitinibu při středně těžké až těžké ulcerózní kolitidě (UC) nebo Crohnově chorobě (CD)

• Připomenutí kontroly podávání zahajovací a udržovací dávky v informaci o přípravku
• Popis nárůstu rizika závažných infekcí a herpes zoster v závislosti na dávce upadacitinibu
• Popis nárůstu rizika NMSC a malignit v závislosti na dávce
• Připomenutí týkající se zahajovací a udržovací dávky v určitých populacích (pacienti užívající silné inhibitory CYP3A4 a pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin)
• Zdůraznění, že při udržovací léčbě upadacitinibem má být používána nejnižší účinná dávka.

Budou zahrnuty pokyny k hlášení nežádoucích účinků. Budou zahrnuty pokyny pro přístup k odborným informacím pro zdravotnické pracovníky v digitální formě, pokud je to relevantní.

Balíček pro pacienta má obsahovat:

• Příbalovou informaci
• Kartu pacienta

• Karta pacienta obsahuje tyto klíčové zprávy:

• o Kontaktní údaje lékaře předepisujícího upadacitinib

• o Doporučení, aby pacienti nosili kartu pacienta neustále u sebe a sdíleli ji se zdravotnickými pracovníky zapojenými do jejich péče (tj. lékaři jiní než ti, kteří upadacitinib předepsali, zdravotničtí pracovníci na pohotovosti atd.)

• o Popis známek/příznaků infekcí, kterých si musí být pacient vědom, a nutnost upozornit na ně svého ošetřujícího lékaře:

• Informace pro pacienty a jejich ošetřující lékaře o riziku očkování živými vakcínami, pokud jsou podávány během léčby upadacitinibem; uvedení příkladů živých vakcín.

• Informace pro pacienty, aby informovali svého ošetřujícího lékaře, pokud prodělali TBC nebo pokud byli v kontaktu s někým s TBC

• o Popis specifických rizik, o kterých je třeba informovat pacienty a lékaře podílející se na jejich léčbě včetně:

• Riziko onemocnění srdce: o Popis známek/příznaků onemocnění srdce, kterých si pacienti musí být vědomi, aby vyhledali lékařskou pomoc

• o Připomenutí týkající se používání antikoncepce, kontraindikace upadacitinibu během těhotenství a nutnosti upozornit svého lékaře, pokud pacientka během užívání upadacitinibu otěhotní
• o Popis známek/příznaků hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie, kterých si pacienti musí být vědomi, aby mohli vyhledat lékařskou pomoc
• o Připomenutí rizika nádorového onemocnění včetně kožních nádorů a nutnost informovat lékaře v případě zaznamenání jakýchkoli kožních změn.
• o Riziko trhliny ve střevě – popis známek/příznaků, kterých si pacient musí být vědom, aby mohl vyhledat lékařskou pomoc

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

28 tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku.

Bude uveden QR kód Další informace a podporu pro užívání přípravku RINVOQ naleznete na www.rinvoq.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Lot

rinvoq 15 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

Vícečetné balení: 84 (3 balení po 28) tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku.

Bude uveden QR kód Další informace a podporu pro užívání přípravku RINVOQ naleznete na www.rinvoq.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Lot

rinvoq 15 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

28 tablet s prodlouženým uvolňováním. Součást vícečetného balení, samostatně neprodejné.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku.

Bude uveden QR kód Další informace a podporu pro užívání přípravku RINVOQ naleznete na www.rinvoq.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

• EU/1/19/1404/003

Lot

rinvoq 15 mg

98 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku.

Bude uveden QR kód Další informace a podporu pro užívání přípravku RINVOQ naleznete na www.rinvoq.eu

Lot

rinvoq 15 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

49 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku.

Bude uveden QR kód Další informace a podporu pro užívání přípravku RINVOQ naleznete na www.rinvoq.eu

Lot

rinvoq 15 mg

AbbVie (logo)

EXP

Lot

Po Út St Čt Pá So Ne

30 tablet s prodlouženým uvolňováním 90 tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku. Vysoušedlo nepolykejte.

Bude uveden QR kód Další informace a podporu pro užívání přípravku RINVOQ naleznete na www.rinvoq.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

EU/1/19/1404/002

• EU/1/19/1404/004

Lot

rinvoq 15 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

30 tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku. Vysoušedlo nepolykejte. Důležité otevřít

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

AbbVie (logo)

Lot

28 tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku.

Bude uveden QR kód Další informace a podporu pro užívání přípravku RINVOQ naleznete na www.rinvoq.eu

• EU/1/19/1404/006

Lot

rinvoq 30 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

98 tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku.

Bude uveden QR kód Další informace a podporu pro užívání přípravku RINVOQ naleznete na www.rinvoq.eu

Lot

rinvoq 30 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

49 tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku.

Bude uveden QR kód Další informace a podporu pro užívání přípravku RINVOQ naleznete na www.rinvoq.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Lot

rinvoq 30 mg

AbbVie (logo)

EXP

Lot

Po Út St Čt Pá So Ne

30 tablet s prodlouženým uvolňováním 90 tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku. Vysoušedlo nepolykejte.

Bude uveden QR kód Další informace a podporu pro užívání přípravku RINVOQ naleznete na www.rinvoq.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

• EU/1/19/1404/007

• EU/1/19/1404/008

Lot

rinvoq 30 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

30 tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku. Vysoušedlo nepolykejte. Důležité otevřít

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

AbbVie (logo)

Lot

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje hemihydrát upadacitinibu odpovídající 45 mg upadacitinibu.

28 tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku. Vysoušedlo nepolykejte.

Bude uveden QR kód Další informace a podporu pro užívání přípravku RINVOQ naleznete na www.rinvoq.eu

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v původní lahvičce a uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo

• EU/1/19/1404/010

• EU/1/19/1404/011

Lot

rinvoq 45 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

AbbVie (logo)

EXP

Lot

Po Út St Čt Pá So Ne

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje hemihydrát upadacitinibu odpovídající 45 mg upadacitinibu.

28 tablet s prodlouženým uvolňováním

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Tabletu nekousejte, nedrťte ani nelámejte. Polykejte ji vcelku. Vysoušedlo nepolykejte. Důležité otevřít

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Uchovávejte v původní lahvičce a uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

AbbVie (logo)

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

RINVOQ 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním RINVOQ 30 mg tablety s prodlouženým uvolňováním RINVOQ 45 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

upadacitinib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek RINVOQ a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek RINVOQ užívat
3. Jak se přípravek RINVOQ užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek RINVOQ uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek RINVOQ a k čemu se používá

Přípravek RINVOQ obsahuje léčivou látku upadacitinib. Patří do skupiny léčiv nazývaných inhibitory Janusových kináz. Tím, že snižuje v těle aktivitu enzymu zvaného „Janusova kináza“, přípravek RINVOQ snižuje zánět u následujících onemocnění:

• Revmatoidní artritida

• Psoriatická artritida

• Axiální spondylartritida

• Neradiografická axiální spondylartritida

• Ankylozující spondylitida (AS, radiografická axiální spondylartritida)

• Obrovskobuněčná arteriitida

• Atopická dermatitida

• Ulcerózní kolitida

• Crohnova choroba

Revmatoidní artritida Přípravek RINVOQ se používá k léčbě dospělých pacientů s revmatoidní artritidou. Revmatoidní artritida je onemocnění, které způsobuje zánět kloubů. Pokud máte středně těžkou až těžkou aktivní revmatoidní artritidu, mohou Vám být nejprve podány jiné léky, z nichž jeden bude obvykle methotrexát. Pokud tyto léky nefungují dostatečně, dostanete k léčbě revmatoidní artritidy přípravek RINVOQ buď samostatně, nebo v kombinaci s methotrexátem.

Přípravek RINVOQ může pomoci zmírnit bolest, ztuhlost a otoky kloubů, snížit únavu a zpomalit poškození kostí a chrupavek v kloubech. Tyto účinky Vám mohou pomoci provádět běžné každodenní činnosti a zlepšit tak kvalitu Vašeho života.

Psoriatická artritida Přípravek RINVOQ se používá k léčbě dospělých pacientů s psoriatickou artritidou. Psoriatická artritida je onemocnění, které způsobuje zánět kloubů a psoriázu (lupénku). Pokud máte aktivní psoriatickou artritidu, mohou Vám být nejprve podány jiné léky. Pokud tyto léky nefungují dostatečně, dostanete k léčbě psoriatické artritidy přípravek RINVOQ buď samostatně, nebo v kombinaci s methotrexátem.

Přípravek RINVOQ může pomoci zmírnit bolest, ztuhlost a otoky v kloubech a kolem nich, bolest a ztuhlost páteře, psoriatickou kožní vyrážku a únavu, a může zpomalit poškození kostí a chrupavek

• v kloubech. Tyto účinky Vám mohou pomoci provádět běžné každodenní činnosti a zlepšit tak Vaši kvalitu života.

Axiální spondylartritida (neradiografická axiální spondylartritida a ankylozující spondylitida) Přípravek RINVOQ se používá k léčbě dospělých pacientů s axiální spondylartritidou. Axiální spondylartritida je onemocnění, které primárně způsobuje zánět páteře. Pokud máte aktivní axiální spondylartritidu, mohou Vám být nejprve podány jiné léky. Pokud tyto léky nefungují dostatečně, dostanete k léčbě axiální spondylartritidy přípravek RINVOQ.

Přípravek RINVOQ může pomoci zmírnit bolest zad, ztuhlost a zánět páteře. Tyto účinky Vám mohou pomoci provádět běžné každodenní činnosti a zlepšit tak Vaši kvalitu života.

Obrovskobuněčná arteriitida Přípravek RINVOQ se používá k léčbě dospělých pacientů s obrovskobuněčnou arteriitidou. Obrovskobuněčná arteriitida je onemocnění, které způsobuje zánět cév, obvykle postihující střední a velké tepny v oblasti hlavy, krku a paží.

Přípravek RINVOQ může pomoci zmírnit známky a příznaky obrovskobuněčné arteriitidy zahrnující bolest hlavy, citlivost kůže hlavy, bolest čelisti a únavu. Tyto účinky Vám mohou usnadnit běžné každodenní činnosti a zlepšit kvalitu života. Obrovskobuněčná arteriitida je často léčena léky zvanými steroidy. Tyto léky bývají účinné, ale při vysokých dávkách nebo dlouhodobém používání mohou mít nežádoucí účinky. Snížení dávky steroidů však může vést k opětovnému vzplanutí obrovskobuněčné arteriitidy. Přidání přípravku RINVOQ k léčbě umožňuje používat steroidy kratší dobu, aniž by se snížila účinnost kontroly nad obrovskobuněčnou arteriitidou.

Atopická dermatitida Přípravek RINVOQ se používá k léčbě dospělých a dospívajících pacientů ve věku od 12 let se středně

• těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, která je také známa jako atopický ekzém. Přípravek RINVOQ lze používat společně s léky na ekzém, které aplikujete na kůži, nebo ho lze používat samostatně.

• Užívání přípravku RINVOQ může zlepšit stav pokožky a snížit svědění a zarudnutí. Přípravek RINVOQ může zlepšit příznaky bolesti, úzkosti a deprese, které mohou mít lidé s atopickou dermatitidou. Přípravek RINVOQ také může zlepšit poruchy spánku a celkovou kvalitu života.

Ulcerózní kolitida Ulcerózní kolitida je zánětlivé onemocnění tlustého střeva. Přípravek RINVOQ se používá k léčbě dospělých pacientů s ulcerózní kolitidou, kteří nedostatečně reagovali na předchozí léčbu nebo ji nesnášeli.

Přípravek RINVOQ pomáhá snižovat známky a příznaky onemocnění včetně krvavé stolice, bolesti břicha a potřeby spěšně a mnohokrát chodit na toaletu. Tyto účinky Vám mohou umožnit provádět

• běžné každodenní činnosti a také mohou snížit únavu.

Crohnova choroba Crohnova choroba je zánětlivé onemocnění, které může postihnout jakoukoli část trávicího traktu, ale nejčastěji postihuje střevo. Přípravek RINVOQ se používá k léčbě dospělých pacientů s Crohnovou chorobou, kteří nedostatečně reagovali na předchozí léčbu nebo ji nesnášeli.

Přípravek RINVOQ pomáhá zmírnit známky a příznaky onemocnění včetně potřeby spěšně a mnohokrát chodit na toaletu, bolesti břicha a zánětu střevní sliznice. Tyto účinky Vám mohou umožnit provádět běžné každodenní činnosti a také mohou snížit únavu.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek RINVOQ užívatNeužívejte přípravek RINVOQ

• jestliže jste alergický(á) na upadacitinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6)
• jestliže máte závažnou infekci (jako je zápal plic nebo bakteriální kožní infekce)
• jestliže máte aktivní tuberkulózu (TBC)
• jestliže máte závažné problémy s játry
• jestliže jste těhotná (viz bod Těhotenství, kojení a antikoncepce)

Upozornění a opatření Před léčbou přípravkem RINVOQ a během ní se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:

• máte infekci nebo často trpíte infekcemi. Informujte svého lékaře, pokud se u Vás objeví příznaky jako horečka, rány na kůži, pocit neobvyklé únavy nebo problémy se zuby, protože to mohou být známky infekce. Přípravek RINVOQ může snížit schopnost Vašeho těla bojovat s infekcemi, a může stávající infekci zhoršit nebo zvýšit pravděpodobnost, že dostanete novou infekci. Pokud máte cukrovku nebo jste ve věku 65 let či starší, může u Vás existovat zvýšené riziko výskytu infekce.

• jste měl(a) tuberkulózu nebo jste byl(a) v úzkém kontaktu s někým s tuberkulózou. Před zahájením léčby přípravkem RINVOQ Vám lékař provede test na tuberkulózu a může Vás znovu otestovat během léčby.

• jste měl(a) infekci herpes zoster (pásový opar), protože přípravek RINVOQ může umožnit její opětovný výskyt. Informujte svého lékaře, pokud se u Vás objeví bolestivá kožní vyrážka s puchýři, protože to mohou být příznaky pásového oparu.

• jste v minulosti měl(a) hepatitidu (žloutenku) typu B nebo C

• jste nedávno podstoupil(a) nebo plánujete očkování – je to proto, že živé vakcíny se při užívání přípravku RINVOQ nedoporučují

• máte nebo jste v minulosti měl(a) rakovinu, kouříte nebo jste v minulosti kouřil(a), protože lékař s Vámi probere, zda je pro Vás přípravek RINVOQ vhodný

• u pacientů užívajících přípravek RINVOQ byly pozorovány kožní nádory jiného typu než melanom. Lékař Vám může doporučit, abyste během užívání přípravku RINVOQ pravidelně podstupoval(a) vyšetření kůže. Pokud se během léčby nebo po ní objeví nové kožní léze nebo pokud stávající léze změní vzhled, sdělte to svému lékaři.

• máte nebo jste v minulosti měl(a) problémy se srdcem, protože lékař s Vámi probere, zda je pro Vás přípravek RINVOQ vhodný

• Vaše játra nefungují tak dobře, jak by měla

• jste dříve měl(a) krevní sraženiny v žilách na nohou (hluboká žilní trombóza) nebo v plicích (plicní embolie) nebo máte zvýšené riziko vzniku tohoto onemocnění (například: pokud jste nedávno podstoupil(a) větší operaci, pokud užíváte hormonální antikoncepci / hormonální substituční léčbu, pokud je u Vás nebo u Vašich blízkých příbuzných zjištěna porucha srážlivosti krve). Lékař s Vámi probere, zda je pro Vás přípravek RINVOQ vhodný. Informujte svého lékaře, pokud se u Vás náhle objeví dušnost nebo potíže s dýcháním, bolest na hrudi nebo bolest v horní části zad, otok nohy nebo paže, bolest nebo citlivost nohy, nebo zčervenání či změna barvy nohy či paže, protože to mohou být známky krevních sraženin v žilách.

• pokud zaznamenáte náhlé změny zraku. Vyhledejte okamžitě lékařskou pomoc, pokud se u Vás objeví náhlé příznaky, jako je rozmazané vidění, částečná nebo úplná ztráta zraku, protože to může být známkou blokovaného průtoku krve v očích.

• máte problémy s ledvinami

• máte nevysvětlitelnou bolest žaludku (břicha), máte nebo jste měl(a) divertikulitidu (bolestivé zánětlivé onemocnění drobných výchlipek ve sliznici střeva) nebo vředy na sliznici žaludku či střeva, či užíváte nesteroidní protizánětlivé léky

• opakovaně pozorujete tabletu nebo kousky tablety ve stolici.

Okamžitě informujte lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků:

• příznaky, jako je vyrážka (kopřivka), potíže s dýcháním nebo otok rtů, jazyka či hrdla, můžete mít alergickou reakci. Někteří lidé užívající přípravek RINVOQ měli závažné alergické reakce. Pokud máte kterýkoli z těchto příznaků během léčby přípravkem RINVOQ, přestaňte přípravek RINVOQ užívat a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.
• silná bolest žaludku, zvláště doprovázená horečkou, pocitem na zvracení a zvracením.

Krevní testy Před zahájením léčby přípravkem RINVOQ nebo během léčby bude třeba provést krevní testy. Je to kvůli kontrole nízkého počtu červených krvinek (anemie), nízkého počtu bílých krvinek (neutropenie nebo lymfopenie), vysokého krevního tuku (cholesterolu) nebo vysokých hladin jaterních enzymů. Testy mají ověřit, že Vám léčba přípravkem RINVOQ nebude způsobovat problémy.

Starší pacienti U pacientů ve věku od 65 let byl pozorován vyšší výskyt infekce. Jakmile si všimnete jakýchkoli známek nebo příznaků infekce, sdělte to svému lékaři.

Pacienti ve věku 65 let a starší mohou mít zvýšené riziko infekcí, problémů se srdcem včetně srdečního infarktu a některých typů nádorových onemocnění. Lékař s Vámi probere, zda je pro Vás přípravek RINVOQ vhodný.

Děti a dospívající Přípravek RINVOQ se nedoporučuje používat u dětí ve věku do 12 let nebo dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 30 kg s atopickou dermatitidou. V této skupině pacientů nebyly provedeny potřebné studie.

Přípravek RINVOQ se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících do 18 let s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou, axiální spondylartritidou (neradiografickou axiální spondylartritidou a ankylozující spondylitidou), ulcerózní kolitidou nebo Crohnovou chorobou. V této věkové skupině nebyly provedeny potřebné studie.

Další léčivé přípravky a přípravek RINVOQ Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat. Je to proto, že některé léky mohou snižovat účinnost přípravku RINVOQ nebo zvyšovat riziko výskytu nežádoucích účinků. Je velmi důležité, abyste se poradil(a) se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud užíváte kterýkoli z těchto přípravků:

• přípravky používané k léčbě plísňových infekcí (jako je itrakonazol, posakonazol nebo vorikonazol)

• přípravky používané k léčbě bakteriálních infekcí (jako je klarithromycin)

• přípravky používané k léčbě Cushingova syndromu (jako je ketokonazol)

• přípravky používané k léčbě tuberkulózy (jako je rifampicin)

• přípravky používané k léčbě epileptických záchvatů nebo křečí (jako je fenytoin)

• přípravky ovlivňující imunitní systém (jako jsou azathioprin, 6-merkaptopurin, cyklosporin a takrolimus)

• přípravky, které mohou zvýšit riziko proděravění žaludku a střeva nebo divertikulitidy, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky (obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů) a/nebo opioidy (používané k léčbě silné bolesti) a/nebo kortikosteroidy (obvykle se používají k léčbě zánětlivých stavů)

• přípravky používané k léčbě cukrovky nebo pokud máte cukrovku. Lékař může rozhodnout, zda budete při užívání upadacitinibu potřebovat méně léků na cukrovku.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká nebo si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek RINVOQ užívat.

Těhotenství, kojení a antikoncepce

Těhotenství Přípravek RINVOQ se nesmí v těhotenství užívat.

Kojení Pokud kojíte nebo kojení plánujete, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Přípravek RINVOQ se nemá užívat v období kojení, protože není známo, zda přechází do mateřského mléka. Vy a Váš lékař musíte rozhodnout, jestli budete kojit, nebo užívat přípravek RINVOQ. Neměla byste dělat obojí.

Antikoncepce Pokud jste žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, musíte během užívání přípravku RINVOQ a nejméně

• 4 týdny po poslední dávce přípravku RINVOQ používat účinnou antikoncepci, abyste předešla otěhotnění. Pokud během této doby otěhotníte, neprodleně kontaktujte lékaře. Pokud Vaše dítě mělo první menstruaci během užívání přípravku RINVOQ, musíte informovat lékaře.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud při užívání přípravku RINVOQ zaznamenáte závratě nebo pocit točení hlavy (vertigo), dokud tyto příznaky neodezní.

3. Jak se přípravek RINVOQ užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jaká dávka se užívá

Pokud máte revmatoidní artritidu, psoriatickou artritidu, axiální spondylartritidu (neradiografickou axiální spondylartritidu a ankylozující spondylitidu) nebo obrovskobuněčnou arteriitidu

Doporučená dávka je jedna 15mg tableta jednou denně. Pokud máte atopickou dermatitidu Dospělí (ve věku od 18 do 64 let): Doporučená dávka je jedna 15mg nebo 30mg tableta jednou denně, jak Vám předepsal lékař. Lékař může dávku zvýšit nebo snížit v závislosti na tom, jak na léčbu reagujete. Dospívající (ve věku od 12 do 17 let) s tělesnou hmotností nejméně 30 kg: Doporučená dávka je jedna 15mg tableta jednou denně. Lékař může dávku zvýšit na jednu 30mg tabletu jednou denně v závislosti na tom, jak na léčbu reagujete. Starší pacienti: Pokud je Vám 65 let nebo více, doporučená dávka je 15 mg jednou denně. Pokud máte ulcerózní kolitidu Doporučená dávka je jedna 45mg tableta jednou denně po dobu 8 týdnů. Lékař se může rozhodnout prodloužit podávání úvodní 45mg dávky na dalších 8 týdnů (celkem 16 týdnů). Poté bude následovat období dlouhodobé udržovací léčby, kdy budete užívat jednu 15mg nebo jednu 30mg tabletu jednou denně. Lékař může dávku zvýšit nebo snížit v závislosti na tom, jak na léčbu reagujete.

Starší pacienti: Pokud je Vám 65 let nebo více, doporučená dávka je 15 mg jednou denně v období dlouhodobé udržovací léčby.

Lékař může dávku snížit, pokud máte problémy s ledvinami nebo Vám byly předepsány některé jiné léky.

Pokud máte Crohnovu chorobu Doporučená dávka je jedna 45mg tableta jednou denně po dobu 12 týdnů. Poté bude následovat období dlouhodobé udržovací léčby, kdy budete užívat jednu 15mg nebo jednu 30mg tabletu jednou denně. Lékař může dávku zvýšit nebo snížit v závislosti na tom, jak na léčbu reagujete. Starší pacienti: Pokud je Vám 65 let nebo více, doporučená dávka je 15 mg jednou denně v období dlouhodobé udržovací léčby.

Lékař může dávku snížit, pokud máte problémy s ledvinami nebo Vám byly předepsány některé jiné léky.

Jak se přípravek užívá

• Tabletu spolkněte vcelku a zapijte ji vodou. Tabletu před polykáním nerozdělujte, nedrťte, nekousejte ani nelámejte, protože to může změnit množství léčiva, které se dostane do Vašeho těla.

• Abyste si zapamatoval(a), že máte přípravek RINVOQ užít, je vhodné užívat jej každý den ve stejnou denní dobu.

• Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

• Vysoušedlo nepolykejte.

• Při užívání přípravku RINVOQ se vyhněte pokrmům a nápojům obsahujícím grapefruit, protože tyto mohou zvýšit obsah přípravku v těle a podpořit vznik nežádoucích účinků.

Jestliže jste užil(a) více přípravku RINVOQ, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku RINVOQ, než jste měl(a), kontaktujte svého lékaře. Mohou se

• u Vás projevit některé z nežádoucích účinků uvedených v bodě 4. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek RINVOQ

• Pokud vynecháte dávku, užijte ji hned, jakmile si vzpomenete.

• Pokud zapomenete dávku na celý den, vynechejte zapomenutou dávku a následující den užijte pouze jednu dávku obvyklým způsobem.

• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek RINVOQ Nepřestávejte přípravek RINVOQ užívat, pokud Vám lékař neřekne, abyste ho přestal(a) užívat.

Jak otevřít lahvičku

Nástroj na řezání fólie – na uzávěru lahvičky

1. Jak prorazit fólii

• 1a. Sejměte uzávěr z lahvičky zatlačením dolů a při stálém stlačování jím otáčejte proti směru hodinových ručiček.

• 1b. Otočte uzávěr a umístěte řezný nástroj blízko okraje těsnicí fólie.

2. Zatlačením dolů vytvořte otvor ve fólii a pohybujte řezným nástrojem kolem okraje fólie a pokračujte v jejím řezání.

3. Poté, co si vezmete tabletu, nasaďte uzávěr zpět a lahvičku uzavřete.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Závažné nežádoucí účinky Okamžitě se poraďte se svým lékařem nebo vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se u Vás vyskytnou jakékoli příznaky:

• infekce, jako například pásový opar nebo bolestivá kožní vyrážka s puchýři (herpes zoster) – časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
• infekce plic (zápal plic), která může způsobit dušnost, horečku a kašel s hlenem – časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)
• infekce krve (sepse) – méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)
• alergická reakce (tlak na hrudi, sípání, otok rtů, jazyka nebo hrdla, kopřivka) – méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

Ostatní nežádoucí účinky Promluvte si se svým lékařem, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích účinků:

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

• infekce krku a nosu

• akné Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

• kožní nádor jiného typu než melanom

• kašel

• horečka

• opary (herpes simplex)

• pocit na zvracení

• zvýšení enzymu zvaného kreatinkináza zjištěné krevními testy

• nízký počet bílých krvinek zjištěný krevními testy

• zvýšené hladiny cholesterolu (druh tuku v krvi) zjištěné v testech

• zvýšené hladiny jaterních enzymů zjištěné krevními testy (známky problémů s játry)

• zvýšení tělesné hmotnosti

• zánět (otok) vlasových folikulů

• chřipka

• anemie

• bolest břicha

• únava (pocit neobvyklé únavy a slabosti)

• bolest hlavy (bolest hlavy byla velmi častá u velkobuněčné arteriitidy)

• kopřivka (vyrážka)

• infekce močových cest

• vyrážka

• pocit točení hlavy (vertigo)

• závrať

• infekce plic (bronchitida – zánět průdušek)

• otok nohou a rukou (periferní otok) Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

• moučnivka v ústech (bílé skvrny v ústech)

• zvýšené hladiny triacylglycerolů (druh tuku) v krvi zjištěné v testech

• divertikulitida (bolestivé zánětlivé onemocnění drobných výchlipek ve sliznici střeva)

• proděravění žaludku nebo střeva Další nežádoucí účinky u dospívajících s atopickou dermatitidou

Časté

1. bradavice (kožní papilom)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

• v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek RINVOQ uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru nebo štítku a na krabičce za „EXP“.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním blistru nebo původní lahvičce a uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek RINVOQ obsahuje Léčivou látkou je upadacitinib. RINVOQ 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

• Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje hemihydrát upadacitinibu odpovídající 15 mg upadacitinibu.
• Dalšími složkami jsou:
• Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza, mannitol, kyselina vinná, hypromelóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.
• Potahová vrstva: polyvinylalkohol, makrogol, mastek, oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172), černý oxid železitý (E 172).

RINVOQ 30 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

• Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje hemihydrát upadacitinibu odpovídající 30 mg upadacitinibu.
• Dalšími složkami jsou:
• Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza, mannitol, kyselina vinná, hypromelóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.
• Potahová vrstva: polyvinylalkohol, makrogol, mastek, oxid titaničitý (E 171), červený oxid železitý (E 172).

RINVOQ 45 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

• Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje hemihydrát upadacitinibu odpovídající 45 mg upadacitinibu.
• Dalšími složkami jsou:
• Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza, mannitol, kyselina vinná, hypromelóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.
• Potahová vrstva: polyvinylalkohol, makrogol, mastek, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172) a červený oxid železitý (E 172).

Jak přípravek RINVOQ vypadá a co obsahuje toto balení RINVOQ 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním RINVOQ 15 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou nachové podlouhlé bikonvexní tablety s potiskem „a15“ na jedné straně. Tablety jsou dodávány v blistrech nebo lahvičkách. Přípravek RINVOQ je k dispozici v baleních obsahujících 28 nebo 98 tablet s prodlouženým uvolňováním a ve vícečetném balení s 84 tabletami skládajícím se ze 3 krabiček, z nichž každá obsahuje 28 tablet s prodlouženým uvolňováním. Jeden kalendářní blistr obsahuje 7 tablet. Přípravek RINVOQ se dodává v lahvičkách s vysoušedlem obsahujících 30 tablet s prodlouženým uvolňováním, balení obsahuje 1 lahvičku (balení po 30 tabletách) nebo 3 lahvičky (balení po 90 tabletách).

RINVOQ 30 mg tablety s prodlouženým uvolňováním RINVOQ 30 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou červené podlouhlé bikonvexní tablety s potiskem „a30“ na jedné straně. Tablety jsou dodávány v blistrech nebo lahvičkách. Přípravek RINVOQ je k dispozici v baleních obsahujících 28 nebo 98 tablet s prodlouženým uvolňováním. Jeden kalendářní blistr obsahuje 7 tablet. Přípravek RINVOQ se dodává v lahvičkách s vysoušedlem obsahujících 30 tablet s prodlouženým uvolňováním, balení obsahuje 1 lahvičku (balení po 30 tabletách) nebo 3 lahvičky (balení po 90 tabletách). RINVOQ 45 mg tablety s prodlouženým uvolňováním RINVOQ 45 mg tablety s prodlouženým uvolňováním jsou žluté až skvrnitě žluté podlouhlé bikonvexní tablety s potiskem „a45“ na jedné straně. Tablety jsou dodávány v blistrech nebo lahvičkách. Přípravek RINVOQ je k dispozici v baleních obsahujících 28 tablet s prodlouženým uvolňováním. Jeden kalendářní blistr obsahuje 7 tablet. Přípravek RINVOQ se dodává v lahvičkách s vysoušedlem obsahujících 28 tablet s prodlouženým uvolňováním, balení obsahuje 1 lahvičku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo Výrobce AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina, km 52 SNC 04011 Campoverde di Aprilia (Latina) Itálie Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien AbbVie SA Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva AbbVie UAB Tel.: +370 5 205 3023

България АбВи ЕООД Тел.: +359 2 90 30 430

Česká republika AbbVie s.r.o. Tel.: +420 233 098 111

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 10 477811

Magyarország AbbVie Kft. Tel.: +36 1 455 8600

Danmark AbbVie A/S Tlf.: +45 72 30-20-28

Deutschland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel.: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel.: +49 (0) 611 / 1720-0

Eesti AbbVie OÜ Tel.: +372 623 1011

Ελλάδα AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555

España AbbVie Španělsko, S.L.U. Tel.: +34 91 384 09 10

France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00

Malta V.J. Salomone Pharma Limited Tel.: +356 21220174

Nederland AbbVie B.V. Tel.: +31 (0)88 322 2843

Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00

Österreich AbbVie GmbH Tel.: +43 1 20589-0

Polska AbbVie Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00

Portugal AbbVie, Lda. Tel.: +351 (0)21 1908400

Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: + 385 (0)1 5625 501

Ireland AbbVie Limited Tel.: +353 (0)1 4287900

Ísland Vistor Sími: +354 535 7000

Italia AbbVie S.r.l. Tel.: +39 06 928921

Κύπρος Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ: +357 22 34 74 40

România AbbVie S.R.L. Tel.: +40 21 529 30 35

Slovenija AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel.: +386 (1)32 08 060

Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel.: +421 2 5050 0777

Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Sverige AbbVie AB Tel.: +46 (0)8 684 44 600

Latvija AbbVie SIA Tel.: +371 67605000

Tato příbalová informace byla naposledy revidována v Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

Podrobné a aktualizované informace o tomto přípravku jsou také k dispozici po oskenování QR kódu, který je uveden níže nebo na krabičce, pomocí chytrého telefonu. Stejné informace jsou také k dispozici na následujících webových stránkách: www.rinvoq.eu.

Zde bude uveden QR kód

Chcete-li si tuto příbalovou informaci poslechnout, nebo chcete-li si vyžádat její kopii v <Braillově písmu>, <velkým tiskem> nebo <ve formě audionahrávky>, kontaktujte prosím místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.