RXULTI

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

RXULTI 0,25 mg potahované tablety RXULTI 0,5 mg potahované tablety

• RXULTI 1 mg potahované tablety
• RXULTI 2 mg potahované tablety
• RXULTI 3 mg potahované tablety
• RXULTI 4 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍRXULTI 0,25 mg potahované tabletyJedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 0,25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 45,8 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

RXULTI 0,5 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 0,5 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 45,5 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

• RXULTI 1 mg potahované tablety

• Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 1 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 45 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

RXULTI 2 mg potahované tablety

• Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 2 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 44,1 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

RXULTI 3 mg potahované tablety

• Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 3 mg. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 43,1 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

RXULTI 4 mg potahované tablety

• Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 4 mg.

Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 42,2 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta RXULTI 0,25 mg potahované tablety Světle hnědá, kulatá, o průměru 6 mm, mělce konvexní se zkosenými hranami, na jedné straně s vyraženým BRX a číslem 0.25. RXULTI 0,5 mg potahované tablety Světle oranžová, kulatá, o průměru 6 mm, mělce konvexní se zkosenými hranami, na jedné straně

• s vyraženým BRX a číslem 0.5.

• RXULTI 1 mg potahované tablety Světle žlutá, kulatá, o průměru 6 mm, mělce konvexní se zkosenými hranami, na jedné straně

s vyraženým BRX a číslem 1.

• RXULTI 2 mg potahované tablety Světle zelená, kulatá, o průměru 6 mm, mělce konvexní se zkosenými hranami, na jedné straně

s vyraženým BRX a číslem 2.

• RXULTI 3 mg potahované tablety Světle nachová, kulatá, o průměru 6 mm, mělce konvexní se zkosenými hranami, na jedné straně

s vyraženým BRX a číslem 3.

• RXULTI 4 mg potahované tablety Bílá, kulatá, o průměru 6 mm, mělce konvexní se zkosenými hranami, na jedné straně s vyraženým BRX a číslem 4.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Přípravek RXULTI je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku od 13 let.

• 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování

Dospělá populace Doporučená počáteční dávka brexpiprazolu činí 1 mg jednou denně, a to 1. až 4. den. Na základě klinické odpovědi pacienta a jeho snášenlivosti lze dávku brexpiprazolu titrovat na 2 mg jednou denně mezi 5. a 7. dnem a 8. den ji zvýšit na 4 mg. Doporučená cílová dávka je 2 mg až 4 mg jednou denně. Maximální doporučená denní dávka je 4 mg.

Pediatrická populace Doporučená počáteční dávka brexpiprazolu činí 0,5 mg jednou denně, a to 1. až 4. den. Dávka brexpiprazolu má být titrována na 1 mg jednou denně mezi 5. až 7. dnem a 8. den zvýšena na

• 2 mg. Na základě klinické odpovědi a snášenlivosti lze vždy po týdnu dávku zvyšovat v přírůstcích po

• 1 mg. Doporučená cílová dávka je 2 mg až 4 mg jednou denně. Maximální doporučená denní dávka je 4 mg.

Přechod z jiného antipsychotika na brexpiprazol Při přechodu z jiného antipsychotika na brexpiprazol je třeba zvážit zkříženou titraci obou látek s postupným vysazováním původní léčby při zahajování léčby brexpiprazolem.

Přechod z brexpiprazolu na jiná antipsychotika Při přechodu z brexpiprazolu na jiná antipsychotika není zkřížená titrace zapotřebí. Brexpiprazol lze

vysadit a nový přípravek začít podávat v nejnižší dávce. Je třeba vzít v úvahu, že plazmatická koncentrace brexpiprazolu bude postupně klesat a látka bude z organismu zcela vyplavena během jednoho až dvou týdnů.

Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost brexpiprazolu při léčbě schizofrenie u pacientů od 65 let nebyla stanovena (viz body 4.4 a 5.2). Proto u této populace nelze doporučit minimální účinnou/bezpečnou dávku. Porucha funkce ledvin Maximální doporučená dávka u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se snižuje na 3 mg jednou denně (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Maximální doporučená dávka u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (skóre ≥ 7 dle Childa a Pugha) se snižuje na 3 mg jednou denně (viz bod 5.2). Pomalí metabolizátoři cytochromu CYP2D6

• U pacientů se známou pomalou metabolizací látek zpracovávaných enzymy cytochromu CYP2D6 je nutno podávat polovinu doporučené dávky. Pokud tito pacienti současně užívají středně silné až silné inhibitory CYP3A4, je nutná další úprava dávkování na čtvrtinu doporučené dávky (viz body 4.5 a

• 5.2).

Úprava dávky z důvodu interakcí Úpravu dávky je třeba provést u pacientů užívajících současně silné inhibitory/induktory CYP3A4 nebo silné inhibitory CYP2D6. Pokud je inhibitor/induktor CYP3A4 nebo inhibitor CYP2D6 vysazen, může být nutné dávku brexpiprazolu vrátit na hodnoty používané před zahájením souběžné léčby (viz bod 4.5). V případě nežádoucích účinků navzdory úpravě dávky přípravku RXULTI je třeba zvážit, zda je nadále nutné podávat současně přípravek RXULTI a inhibitor CYP2D6 nebo CYP3A4.

Tabulka 1: Úprava dávky přípravku RXULTI u pacientů, kteří jsou pomalí metabolizátořiCYP2D6 a kteří užívají inhibitory CYP

Pacienti užívající silné induktory CYP3A4 Pokud je brexpiprazol podáván současně se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicinem), u pacientů se stabilními dávkami brexpiprazolu je nutné doporučenou denní dávku brexpiprazolu během

• 1 až 2 týdnů postupně vytitrovat až na dvojnásobek. Pokud poté bude podle klinické odpovědi nutná další úprava dávky, lze dávku zvýšit až maximálně na trojnásobek doporučené denní dávky. Pokud je brexpiprazol podáván současně se silnými induktory CYP3A4, jeho dávka nesmí překročit 12 mg denně. Vhodnější je brexpiprazol rozdělit do dvou denních dávek, protože jediná denní dávka má za následek vysoké kolísání koncentrace mezi maximem a minimem (viz bod 4.5).

Induktory CYP3A4 účinkují až po určité době a může trvat nejméně dva týdny, než po zahájení podávání dosáhnou maximálního účinku. Naopak po jejich vysazení může trvat nejméně 2 týdny, než indukční účinek na CYP3A4 poklesne.

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost brexpiprazolu u dětí a dospívajících do 13 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání. Potahované tablety je možné užívat s jídlem nebo bez něj.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zlepšení klinického stavu pacienta se v průběhu antipsychotické léčby může objevit po několika dnech až týdnech. Pacienti mají být pečlivě sledováni během celého tohoto období.

Sebevražedné myšlenky a chování Výskyt sebevražedného chování je vlastní psychotickým onemocněním a poruchám nálady a v některých případech byl hlášen časně po zahájení nebo změně antipsychotické léčby včetně léčby brexpiprazolem (viz bod 4.8). Antipsychotická léčba má být provázena pečlivým dohledem vysoce rizikových pacientů.

Kardiovaskulární poruchy Brexpiprazol nebyl hodnocen u pacientů s anamnézou infarktu myokardu / ischemické choroby srdeční či klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, protože tito pacienti byli ze studií vyloučeni.

Brexpiprazol je třeba podávat s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (infarkt myokardu nebo ischemická choroba srdeční, srdeční selhání nebo abnormality vedení srdečního vzruchu v anamnéze), cerebrovaskulárním onemocněním, predispozicí k hypotenzi (dehydratace, hypovolémie či léčba antihypertenzivy) nebo s hypertenzí (včetně akcelerované i maligní).

Prodloužení QT intervalu

• U pacientů léčených antipsychotiky může dojít k prodloužení QT intervalu. V klinických studiích bylo

• u brexpiprazolu hlášeno jen několik nezávažných případů prodloužení QT intervalu. Pokud je brexpiprazol předepisován pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním, s prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze, s nerovnováhou elektrolytů nebo pacient současně užívá jiné léčivé přípravky prodlužující QT interval, je nezbytná zvýšená opatrnost (viz body 4.8 a 5.1).

Žilní tromboembolismus

• V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy venózního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, mají být před i během léčby brexiprazolem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně mají být uplatněna preventivní opatření.

Ortostatická hypotenze a synkopa Mezi nežádoucí účinky způsobené ortostatickou hypotenzí patří závratě, točení hlavy a tachykardie. Obecně je riziko těchto účinků největší na začátku antipsychotické léčby a během zvyšování dávek. Zvýšené riziko těchto nežádoucích účinků (např. u starších pacientů) nebo komplikací z hypotenze se objevuje u dehydratovaných a hypovolemických pacientů, při léčbě antihypertenzivy nebo u pacientů

s anamnézou kardiovaskulárního (např. srdeční selhání, infarkt myokardu, ischemie nebo abnormality vedení srdečního vzruchu) či cerebrovaskulárního onemocnění, a také u pacientů dosud neléčených antipsychotiky. U těchto pacientů je třeba zvážit nižší počáteční dávku a pomalejší titraci a sledovat ortostatické vitální známky (viz bod 4.2).

Maligní neuroleptický syndrom (NMS)

• V souvislosti s léčbou antipsychotiky včetně brexpiprazolu byl hlášen potenciálně fatální komplex příznaků, tzv. maligní neuroleptický syndrom (NMS) (viz bod 4.8). NMS se klinicky manifestuje hyperpyrexií, svalovou rigiditou, alterací duševního stavu a projevy nestability autonomního nervového systému (nepravidelný tep nebo krevní tlak, tachykardie, profuzní pocení a srdeční arytmie). Mezi další známky může patřit zvýšení hladin kreatinfosfokinázy, myoglobinurie (rabdomyolýza) a akutní selhání ledvin. Pokud se u pacienta objeví známky a příznaky svědčící o NMS nebo nevysvětlitelná vysoká horečka bez dalších klinických projevů NMS, podávání brexpiprazolu je nutno neprodleně přerušit.

Extrapyramidové symptomy (EPS) Známým účinkem většiny antipsychotik jsou extrapyramidové symptomy (včetně akutní dystonie).

• U pacientů s anamnézou EPS je třeba brexpiprazol podávat s opatrností. Tardivní dyskineze

• U pacientů léčených antipsychotiky se může rozvinout potenciálně ireverzibilní syndrom mimovolních dyskinetických pohybů. Jeho výskyt se zdá být nejčastější mezi staršími pacienty, zvláště mezi staršími ženami, při zahájení antipsychotické léčby však nelze předpovídat, u kterých pacientů se rozvine. Pokud se u pacienta léčeného brexpiprazolem objeví známky a příznaky tardivní dyskinese, je třeba zvážit snížení dávky nebo vysazení přípravku. Tyto příznaky se mohou dočasně zhoršit nebo mohou dokonce vzniknout až po přerušení léčby. Cerebrovaskulární nežádoucí účinky

• V placebem kontrolovaných klinických studiích s některými antipsychotiky u starších pacientů s demencí byl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích účinků (cévní mozková příhoda a tranzitorní ischemická ataka), včetně úmrtí, vyšší než u pacientů léčených placebem.

Starší pacienti s psychózou související s demencí Účinky brexpiprazolu nebyly ověřeny u starších pacientů s demencí a vzhledem ke zvýšenému riziku celkové mortality se léčba tímto přípravkem u starších pacientů s demencí nedoporučuje.

Hyperglykemie a diabetes mellitus

• U pacientů léčených atypickými antipsychotiky byla zaznamenána hyperglykemie, v některých případech extrémní a doprovázená ketoacidózou, hyperosmolárním kómatem nebo úmrtím. Mezi rizikové faktory, které znamenají predispozici pacientů k těžkým komplikacím, patří obezita a diabetes

• v rodinné anamnéze. Pacienti léčení antipsychotiky – včetně brexpiprazolu – musí být sledováni, zda se neobjeví známky a příznaky hyperglykemie (např. polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost). Před zahájením antipsychotické léčby nebo brzy po něm je třeba stanovit glykemii nalačno. Při dlouhodobé léčbě je třeba hladinu glukózy v plazmě pravidelně sledovat, zda nedojde ke zhoršení.

Zvýšení tělesné hmotnosti a dyslipidemie Antipsychotika včetně brexpiprazolu jsou spojena s metabolickými změnami, mimo jiné se zvýšením tělesné hmotnosti a dyslipidemií. Při dlouhodobé léčbě brexpiprazolem bylo pozorováno častější zvýšení tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Na začátku léčby je třeba posoudit lipidový profil. Při zahájení léčby a během ní se doporučuje tělesnou hmotnost a lipidový profil klinicky sledovat.

Epileptické záchvaty Brexpiprazol, stejně jako jiná antipsychotika, je třeba podávat opatrně u pacientů, kteří mají v anamnéze epileptické záchvaty nebo jiné stavy, které mohou snížit práh pro vznik záchvatů. Během užívání brexpiprazolu byl hlášen výskyt epileptických záchvatů (viz bod 4.8).

Regulace tělesné teploty Antipsychotika podle všeho narušují schopnost termoregulace. Pokud je u pacienta riziko zvýšení teploty tělesného jádra, např. při intenzivní námaze, vystavení extrémním teplotám, současné léčbě přípravky s anticholinergními účinky nebo při dehydrataci, při předepisování brexpiprazolu je nutno postupovat s opatrností.

Dysfagie Při užívání antipsychotik může docházet k poruchám motility jícnu a aspiraci. Brexpiprazol je třeba používat s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.

Impulzivní poruchy

• U pacientů léčených brexpiprazem byly hlášeny impulzivní poruchy včetně patologického hráčství. Pacienti mohou při užívání brexpiprazolu pociťovat silná nutkání, zejména k hazardnímu hraní, a nemusí být schopni je ovládnout. Dále byla hlášena tato nutkání: kompulzivní sexuální chování, kompulzivní nakupování, záchvatovité přejídání a další impulzivní a kompulzivní chování. Zvýšené riziko se může objevit u pacientů s impulzivními poruchami v anamnéze; tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat. Pacienti toto chování nemusí vnímat jako abnormální, proto je pro předepisujícího lékaře důležité se pacienta či jeho pečovatele při léčbě brexpiprazolem výslovně ptát na možný vznik nebo zesílení impulzivních poruch a jiných typů kompulzivního chování. Je třeba poznamenat, že tyto známky mohou být způsobeny základním onemocněním. V některých případech však nutkání vymizelo po snížení dávky nebo úplném vysazení léčivého přípravku. Pokud kompulzivní chování není rozpoznáno, může způsobit poškození pacienta a jiných osob. Pokud se u pacienta taková nutkání během léčby brexpiprazolem objeví, zvažte snížení dávky nebo úplné vysazení léčivého přípravku (viz bod 4.8).

Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza Během léčby antipsychotiky byly hlášeny případy leukopenie, neutropenie a agranulocytózy (včetně fatálních případů). Mezi možné rizikové faktory vzniku leukopenie/neutropenie patří již existující nízký počet leukocytů a leukopenie/neutropenie vyvolaná léky v anamnéze. U pacientů s těmito faktory je třeba v prvních měsících léčby často stanovovat kompletní krevní obraz a při prvních známkách poklesu leukocytů (v nepřítomnosti jiných příčin) přerušit léčbu brexpiprazolem. Pacienty s neutropenií je třeba pečlivě monitorovat, zda se neobjeví horečka nebo jiné známky a příznaky infekce, a pokud ano, je nutno nasadit bezodkladnou léčbu. Při těžké neutropenii (absolutní počet neutrofilů < 1 000/mm3) je třeba brexpiprazol vysadit a kontrolovat počty leukocytů až do zotavení.

Prolaktin Brexpiprazol může zvýšit hladinu prolaktinu. Tento nárůst je obecně mírný a s postupem léčby může klesat, v některých vzácných případech však může přetrvávat (viz bod 4.8).

Laktóza RXULTI potahované tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Brexpiprazol je převážně metabolizován cytochromy CYP3A4 a CYP2D6. Možnost ovlivnění účinku brexpiprazolu jinými léčivými přípravky

Inhibitory CYP3A4 Současné podávání ketokonazolu (200 mg dvakrát denně po dobu 7 dní), silného inhibitoru CYP3A4, s jednou dávkou 2 mg brexpiprazolu p.o. zvýšilo AUC brexpiprazolu o 97 %, přičemž Cmax zůstala beze změny. Na základě výsledků studií interakcí se při současném podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, ritonavir a klarithromycin) doporučuje snížit dávku brexpiprazolu na polovinu.

Induktory CYP3A4 Současné podávání rifampicinu (600 mg dvakrát denně po dobu 12 dní), silného induktoru CYP3A4, s jednou dávkou 4 mg brexpiprazolu p.o. snížilo AUC brexpiprazolu o 31 % a Cmax o 73 %. Pokud je brexpiprazol podáván současně se silnými induktory cytochromu CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, rifampicin, třezalka tečkovaná), je třeba celkovou denní dávku brexpiprazolu zvýšit přibližně na trojnásobek doporučené denní dávky. Podávání brexpiprazolu jednou denně v případě společného podání s induktory cytochromu CYP3A4 způsobí vysoké kolísání jeho sérové hladiny (viz bod 4.2).

Inhibitory CYP2D6 Souběžné podání jedné dávky 2 mg brexpiprazolu p.o. s chinidinem, silným inhibitorem CYP2D6 (324 mg/den po dobu 7 dnů), zvýšilo AUC brexpiprazolu o 94 %, přičemž Cmax zůstala beze změny. Na základě výsledků studií interakcí se při současném podávání se silnými inhibitory CYP2D6 (chinidin, paroxetin a fluoxetin) doporučuje snížit dávku brexpiprazolu na polovinu.

Podle odhadů z populačních farmakokinetických analýz budou mít podle všeho pacienti s rychlým metabolismem CYP2D6 užívající inhibitory CYP3A4 i CYP2D6 nebo pacienti s pomalým metabolismem CYP2D6 užívající silné inhibitory CYP3A4 přibližně 4× až 5× vyšší koncentrace brexpiprazolu a je u nich vhodné snížit doporučenou dávku na čtvrtinu (viz bod 4.2).

Potenciál brexpiprazolu ovlivnit jiné léčivé přípravky Na základě výsledků studií in vitro brexpiprazol pravděpodobně nezpůsobuje klinicky významné farmakokinetické interakce s léčivými přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450. Brexpiprazol nemá vliv na absorpci léčivých přípravků, které jsou substráty pro transportér proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP) a transportér P-glykoproteinu (P-gp). Pokud je brexpiprazol podáván souběžně s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QT (moxifloxacin) nebo způsobují nerovnováhu elektrolytů (např. diuretika jako furosemid a bendroflumethiazid), je nutno postupovat s opatrností. Při současném podávání brexpiprazolu s léčivými přípravky, o kterých je známo, že zvyšují hladinu kreatinfosfokinázy (CPK), např. statiny jako simvastatin, je třeba vzít v úvahu možný aditivní účinek zvýšení CPK brexpiprazolem. Farmakodynamické interakce

• V současnosti nejsou k dispozici žádné informace o farmakodynamických interakcích brexpiprazolu. Při současném předepisování s jinými léčivými přípravky je však třeba postupovat s opatrností. Vzhledem k primárnímu účinku brexpiprazolu na CNS je zapotřebí zvýšené opatrnosti při jeho kombinování s alkoholem nebo jinými léčivými přípravky působícími na CNS s podobnými nežádoucími účinky, např. opiáty jako je kodein nebo morfin (viz bod 4.8).

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Neexistují žádné nebo pouze minimální údaje o použití brexpiprazolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Brexpiprazol se nedoporučuje podávat během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

• U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně brexpiprazolu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání a závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto novorozenci mají být pečlivě monitorováni.

Kojení

Není známo, zda se brexpiprazol/jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat však prokázaly vylučování brexiprazolu/metabolitů do mléka potkanů (viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Po posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo brexpiprazol dočasně či trvale vysadit.

Fertilita Účinek brexpiprazolu na fertilitu člověka nebyl hodnocen. Studie na zvířatech prokázaly sníženou samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Brexpiprazol má malý mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje vzhledem k potenciálním účinkům na nervový systém, jako je sedativní účinek a závratě, což jsou časté nežádoucí účinky přípravku (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly u dospělých akatizie (5,6 %) a zvýšení tělesné hmotnosti (3,9 %) a u dospívajících nauzea (6,4 %), somnolence (4, 5%) a akatizie (3,6 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků Výskyt nežádoucích účinků při terapii brexpiprazolem je uveden v následující tabulce. Tabulka je sestavená na základě nežádoucích účinků hlášených z krátkodobých placebem kontrolovaných klinických hodnocení fáze 2 a 3 u dospělých při podávání příslušných terapeutických dávek (2 mg až 4 mg) a z krátkodobých placebem kontrolovaných pediatrických klinických hodnocení fáze 3 při podávání příslušných terapeutických dávek (1 mg až 4 mg). Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažností.

• 1 Zahrnuje také sedaci a hypersomnii 2Hladina prolaktinu v krvi je kategorizována jako zvýšená, pokud jsou potenciálně klinicky relevantní kritéria (PCR, potentially clinically relevant) > 1 × než horní hranice normálních hodnot (ULN, upper limit of normal). Popis vybraných nežádoucích účinků

Dospělí Extrapyramidové symptomy (EPS) Akatizie byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem souvisejícím s EPS ve skupině užívající brexpiprazol v dávce 2 mg/den až 4 mg/den (5,6 %) oproti 4,5 % v placebové skupině. Následuje tremor (2,7 %) oproti 1,2 % v placebové skupině. Dalšími nežádoucími účinky souvisejícími s EPS v krátkodobých kontrolovaných studiích byly dyskineze (0,4 %), extrapyramidová porucha (1,8 %) a parkinsonismus (0,4 %). Viz bod 4.4.

Akatizie Výsledky klinických studií s fixní dávkou naznačují korelaci mezi dávkou brexpiprazolu a výskytem akatizie – čím vyšší dávka, tím vyšší výskyt. Výskyt akatizie byl 3,0 % ve skupině užívající brexpiprazol v dávce 1 mg/den, 4,6 % u skupiny 2 mg/den a 6,5 % u skupiny 4 mg/den, u placebové skupiny potom 5,2 %. Výskyt akatizie v krátkodobých kontrolovaných studiích (5,4 %) byl podobný hodnotám z dlouhodobých otevřených studií (5,7 %).

Suicidální chování

• V krátkodobých kontrolovaných klinických studiích byly hlášeny nežádoucí příhody vyžadující léčbu (treatment emergent adverse events, TEAE) související se suicidálním chováním u 8 pacientů (0,5 %, dvě závažné příhody, jedna vedla k vysazení léčby) ze všech skupin léčených brexpiprazolem a u

• 3 pacientů (0,4 %, žádná závažná příhoda) ve skupině s placebem. V dlouhodobých otevřených studiích byly příhody TEAE související se suicidálním chováním hlášeny u 23 pacientů (1,6 %). Celkově došlo v programu klinického vývoje brexpiprazolu k léčbě schizofrenie k jednomu úmrtí sebevraždou, které však zkoušející nepovažoval za související s přípravkem. Po uvedení na trh byly hlášeny spontánní případy sebevražedných pokusů a dokonaných sebevražd. Viz bod 4.4. Prodloužení QT intervalu

• V krátkodobých kontrolovaných studiích s brexpiprazolem byly hlášeny 3 TEAE související s prodloužením QT intervalu ve skupině užívající 2 mg až 4 mg (0,3 %), ve srovnání se 3 TEAE (0,5 %) v placebové skupině. Výskyt TEAE v dlouhodobých studiích byl podobný hodnotám z krátkodobých studií. Účinky brexpiprazolu v terapeutických (4 mg) a supraterapeutických (12 mg) dávkách na QT interval byly hodnoceny u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem a pozitivní kontrolou (moxifloxacin) kontrolované paralelní studii. Analýzy jednotlivých skupin z této studie naznačily, že je prodloužení QTc větší u žen než u mužů (viz body

• 4.4, 4.5 a 5.1).

Nárůst tělesné hmotnosti

• V krátkodobých kontrolovaných klinických studiích byl podíl pacientů s klinicky významným

nárůstem tělesné hmotnosti (nárůst o ≥ 7 % tělesné hmotnosti z výchozích hodnot) 9,1 % ve skupině užívající brexpiprazol v dávce 2 mg/den až 4 mg/den, v porovnání s 3,8 % v placebové skupině. V dlouhodobé otevřené klinické studii se u 20,7 % pacientů objevil klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti (nárůst o ≥ 7 %) při kterékoli z návštěv a 0,4 % pacientů léčbu z tohoto důvodu ukončilo. U pacientů s nárůstem tělesné hmotnosti ≥ 7 % od vstupu do studie hmotnost rostla postupně, průměrný přírůstek v 52. týdnu činil až 10,2 kg. Průměrná změna tělesné hmotnosti za celou brexpiprazolovou skupinu v dlouhodobé otevřené klinické studii v 52. týdnu činil 2,1 kg. Viz bod 4.4.

Prolaktin V krátkodobých kontrolovaných studiích došlo k nárůstu hladiny prolaktinu v krvi u 0,9 % pacientů ze skupiny užívající brexpiprazol v dávce 2 mg až 4 mg a u 0,5 % pacientů v placebové skupině. Tento nárůst byl častěji pozorován u žen (1,5 %) než u mužů (0,60 %). K nárůstu nad 1 × ULN došlo ve skupině léčené 2 mg až 4 mg brexpiprazolu u 13,7 % žen a 11,1 % mužů, v placebové skupině potom

• u 6,4 % žen a 10,3 % mužů. Viz bod 4.4. Maligní neuroleptický syndrom Při léčbě brexpiprazolem byl hlášen výskyt potenciálně fatálního komplexu příznaků, tzv. maligního neuroleptického syndromu (NMS) (viz bod 4.4). Nauzea Výskyt nauzey byl v krátkodobých kontrolovaných studiích celkově 2,3 % ve skupině s 2 mg až 4 mg brexpiprazolu, v placebové skupině pak 2,0 %. Zvracení se vyskytlo u 1,0 % pacientů léčených brexpiprazolem a 1,2 % v placebové skupině.

Co se pohlaví týče, nauzea byla při léčbě brexpiprazolem v krátkodobých studiích četnější u žen (4,8 %, u mužů pak 2,8 %), totéž platí o zvracení (4,6 % a 1,4 %), u placeba pak nauzeu hlásilo 2,8 % mužů a 3,2 % žen, zatímco zvracení 3,0 % mužů a 2,6 % žen (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Dospívající od 13 let se schizofrenií Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dospívajících budou podobné jako

• u dospělých. Extrapyramidové symptomy (EPS) V krátkodobých klinických hodnoceních byla akatizie nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem souvisejícím s EPS ve skupině užívající brexpiprazol v dávce 1 mg/den až 4 mg/den (3,6 %) ve srovnání s 2,9 % v placebové skupině. Z dalších nežádoucích účinků souvisejících s EPS hlášených

• v krátkodobých kontrolovaných klinických hodnoceních u pediatrických pacientů se vyskytovaly svalová rigidita (0,9 %), hypokineze (0,9 %) a tremor (0,9 %). Akatizie

• Výskyt akatizie u pediatrických pacientů léčených brexpiprazolem v krátkodobém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení byl 3,6 % oproti 2,9 % u pacientů léčených placebem.

• Výskyt akatizie v probíhajícím dlouhodobém otevřeném klinickém hodnocení byl 5,1 %. Viz bod 4.4.

Suicidální chování

V krátkodobém kontrolovaném klinickém hodnocení byla hlášena TEAE související se suicidálním chováním u 1 pacienta (0,9 %, nezávažná příhoda) ve skupině léčené brexpiprazolem a u 0 pacientů

• v placebové skupině. V dlouhodobém otevřeném klinickém hodnocení byly příhody TEAE související se suicidálním chováním hlášeny u 8 pacientů (2,7 %). Viz bod 4.4.

Prodloužení QT intervalu V klinických hodnoceních u dospívajících se schizofrenií nebyly hlášeny žádné TEAE související s prodloužením QT intervalu. Bezpečnostní profil pozorovaný u dospívající populace je považován za podobný profilu pozorovanému u dospělé populace (viz bod 4.4).

Nárůst tělesné hmotnosti V krátkodobém kontrolovaném klinickém hodnocení byl podíl pacientů s klinicky významným nárůstem tělesné hmotnosti (nárůst o ≥ 7 % tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě) 8,2 % ve skupině užívající brexpiprazol v porovnání s 4,9 % v placebové skupině. Průměrný nárůst tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě do poslední návštěvy byl 0,8 kg u brexpiprazolu a 0,0 kg u pacientů dostávajících placebo. Pro zohlednění normálního růstu bylo odvozeno z-skóre (měřené ve směrodatných odchylkách [SD]), které normalizují přirozený růst dětí a dospívajících srovnáním s populačními standardy odpovídajícího věku a pohlaví. Změna z-skóre < 0,5 SD není považována za klinicky významnou. V tomto klinickém hodnocení nebyla ve skupinách léčených brexpiprazolem a placebem pozorována žádná změna průměrného z-skóre oproti výchozí hodnotě do poslední návštěvy. U 4,5 % pacientů užívajících brexpiprazol a 3,9 % pacientů užívajících placebo došlo ke zvýšení z-skóre tělesné hmotnosti upraveného podle věku a pohlaví o nejméně 0,5 SD oproti výchozí hodnotě. TEAE související s nárůstem tělesné hmotnosti byly hlášeny u 1,7 % všech pacientů ve skupině s brexpiprazolem ve srovnání s 3,4 % ve placebové skupině. Viz bod 4.4.

V dlouhodobém otevřeném klinickém hodnocení bylo ve skupině léčené brexpiprazolem 44,6 % pacientů s klinicky významným nárůstem tělesné hmotnosti (nárůst tělesné hmotnosti o ≥ 7 % oproti výchozí hodnotě) při kterékoli návštěvě. Průměrná změna z-skóre oproti výchozí hodnotě do poslední návštěvy byla 0,10 SD pro tělesnou hmotnost, přičemž u 20 % pacientů došlo ke zvýšení z-skóre tělesné hmotnosti upravené podle věku a pohlaví o nejméně 0,5 SD oproti výchozí hodnotě. TEAE související s nárůstem tělesné hmotnosti byly pozorovány u 11,5 % pacientů, zatímco další TEAE související s nárůstem tělesné hmotnosti, jako je zvýšení BMI a obvodu pasu, byly hlášeny vždy

• u jednoho pacienta. Prolaktin V krátkodobém klinickém hodnocení nebyly hlášeny žádné léčbou vyvolané nežádoucí účinky související se zvýšenou hladinou prolaktinu. Frekvence zvýšení prolaktinu nad > 1 × ULN ve skupině s 2 mg až 4 mg brexpiprazolu byla 26,8 % u dívek oproti 6,3 % v placebové skupině a 24,5 % u chlapců oproti 6 % placebové skupině. V dlouhodobých klinických hodnoceních hlásilo 1,7 % pacientů TEAE související se zvýšením prolaktinu v krvi a 0,7 % pacientů TEAE související s hyperprolaktinemií. Viz bod 4.4. Maligní neuroleptický syndrom V klinických hodnoceních u dospívajících se schizofrenií nebyly hlášeny žádné TEAE související s NMS. Bezpečnostní profil pozorovaný u dospívající populace je považován za podobný profilu pozorovanému u dospělé populace (viz bod 4.4). Nauzea V klinických hodnoceních u dospívajících se schizofrenií byly hlášeny TEAE související s nauzeou. Bezpečnostní profil pozorovaný u dospívající populace je považován za podobný profilu pozorovanému u dospělé populace. Somnolence včetně sedace a hypersomnie V krátkodobých klinických hodnoceních byla incidence TEAE souvisejících se somnolencí (sedace, somnolence, hypersomnie) 7,3 % ve skupině s brexpiprazolem v dávce 2–4 mg oproti 6,7 %

• v placebové skupině. V dlouhodobém otevřeném klinickém hodnocení byla incidence TEAE (sedace, somnolence, hypersomnie) souvisejících se somnolencí 11,9 %. Tyto TEAE byly lehké až středně

• těžké. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Bezprostředně po předávkování může být vhodná gastrická laváž a podání emetika. Při předávkování zajistěte záznam EKG a při zjištění prodlouženého QT intervalu rovněž monitoraci srdeční funkce.

Léčbu předávkování je jinak třeba zaměřit na podpůrnou terapii, zajištění dostatečné průchodnosti dýchacích cest, oxygenaci a ventilaci a také symptomatickou léčbu. Pečlivé sledování a monitorování

• má pokračovat do pacientova uzdravení.

Podání aktivního uhlí a sorbitolu (50 g/240 ml) p.o. hodinu po perorálním požití 2 mg brexpiprazolu snížilo Cmax této látky přibližně o 5 % až 23 % a její AUC o 31 % až 39 %. O léčebném potenciálu aktivního uhlí při předávkování brexpiprazolem však není dostatek informací.

O přínosu hemodialýzy při předávkování brexpiprazolem nejsou žádné informace, není však pravděpodobný, protože se brexpiprazol intenzivně váže na plazmatické bílkoviny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód N05AX16 Mechanismus účinku

Brexpiprazol je atypické antipsychotikum. Jeho farmakologie je zřejmě zprostředkována modulací systému serotonin – dopamin; přípravek vykazuje současně parciálně agonistickou aktivitu na serotonergních 5-HT1A a dopaminergních D2 receptorech a antagonistickou aktivitu na serotonergních 5-HT2A receptorech, přičemž afinita ke všem těmto receptorům je podobná, a to vysoká (Ki 0,1 nM až 0,5 nM). Brexpiprazol také jeví antagonistickou aktivitu na noradrenergních α1B/2C receptorech s afinitou ve stejném subnanomolárním řádu Ki (Ki: 0,2 nM až 0,6 nM).

Farmakodynamické účinky Vliv genetických variací na farmakodynamickou odpověď na brexpiprazol nebyl ověřován. Vliv na QT interval Účinky brexpiprazolu na interval QT byly sledovány u pacientů se schizofrenií nebo se schizoafektivní poruchou. V celkové analýze brexpiprazol neprodlužoval QTc interval v klinicky relevantní míře při podání v terapeutických a supraterapeutických dávkách (4 mg/den, n = 62 nebo 12 mg/den; n = 53) a nebyla zjištěna žádná korelace mezi koncentrací brexpiprazolu a prodloužením QTc.

Analýzy jednotlivých podskupin z této studie naznačily, že je prodloužení QTc větší u žen než u mužů. Ve skupině užívající brexpiprazol v dávce 4 mg/den činila maximální střední změna QTcI od zahájení studie (s korekcí podle placeba) 5,2 ms (90% CI: 1,5; 8,9) u mužů (n = 48) a 15,0 ms (90% CI: 7,7; 22,3) u žen (n = 14), a to 6 hodin po podání. Ve skupině užívající brexpiprazol v dávce 12 mg/den činila maximální střední změna QTcI od zahájení studie (s korekcí podle placeba) 2,9 ms (90% CI: −1,2; 6,9) u mužů (n = 40) 12 hodin po podání a 10,4 ms (90% CI: 2,7; 18,2) u žen (n = 13) 24 hodin po podání. Vzhledem k menšímu počtu účastníků ženského pohlaví ve studii nelze z výsledků vyvozovat konečné závěry.

Klinická účinnost Dospělí: Účinnost a bezpečnost brexpiprazolu v léčbě dospělých se schizofrenií byla hodnocena ve dvou nadnárodních a jedné regionální (japonské) klinické studii. Jednalo se o šestitýdenní, randomizované,

dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie s fixní dávkou (studie 1 až 3). Totéž bylo ověřováno v nadnárodní šestitýdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s fixní dávkou a aktivním komparátorem (kvetiapin) (studie 4) a v nadnárodní placebem kontrolované udržovací studii v délce 52 týdnů (studie 5). Do studií bylo zapojeno 2 690 pacientů ve věku 18 let až 65 let.

Ve studiích 1, 2 a 3 byl brexpiprazol titrován, jak je popsáno v bodu 4.2; 4 dny byl podáván 1 mg, poté

• 2 mg 5. den až 7. den. Osmý den byla dávka v některých terapeutických ramenech zvýšena na 4 mg.

Krátkodobé studie Ve třech krátkodobých studiích s fixní dávkou (studie 1, 2 a 3) byli pacienti randomizováni k užívání brexpiprazolu v dávce 2 nebo 4 mg jednou denně nebo placeba.

Ve studii 4 byla hodnocena účinnost, bezpečnost a snášenlivost brexpiprazolu ve flexibilní dávce

• 2 mg/den až 4 mg/den a 400 mg až 800 mg kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním (XR) k ověření senzitivity. V krátkodobých studiích byla primárním cílovým parametrem účinnosti průměrná změna (od zahájení léčby do šestého týdne) v celkovém skóre škály PANSS (positive and negative syndrome scale), což je vícebodový dotazník hodnotící pět různých faktorů a posuzující pozitivní a negativní symptomy, zmatené myšlenky, nekontrolované projevy nepřátelství/vzrušení a úzkost/depresi.

Hlavním sekundárním cílovým parametrem bylo ve studiích 1, 2 a 4 skóre v sedmibodovém dotazníku CGI-S (clinical global impression of severity), kde je závažnost schizofrenie posuzována lékařem. Skóre CGI-S bylo využito také ve studiích 3 a 5 jako sekundární cílový parametr.

Účinky brexpiprazolu byly také ověřovány u celé řady předem určených sekundárních cílových parametrů: specifické aspekty příznaků schizofrenie (skóre za jednotlivé sekce škály PANSS: pozitivní příznaky, negativní příznaky, excitace, faktory dle Mardera pozitivní a negativní, zmatené myšlenky, nekontrolované projevy nepřátelství/vzrušení a úzkost/deprese). Dále analýza odpovědi (kterou se rozumí 30% zlepšení v celkovém skóre PANSS oproti zahájení léčby a skóre 1 v dotazníku CGI-I (velmi výrazné zlepšení) nebo 2 (výrazné zlepšení)).

Účinnost byla ve studii 1 prokázána pro obě dávky brexpiprazolu, 2 a 4 mg/den, ve studii 2 pouze pro brexpiprazol v dávce 4 mg/den a ve studii 3 pouze pro brexpiprazol v dávce 2 mg/den.

• Ve studii 4 s flexibilními dávkami zaznamenali v šestém týdnu pacienti léčení brexpiprazolem numericky vyšší zlepšení celkového skóre PANSS než pacienti s placebem, i když tento rozdíl v 6. týdnu nedosáhl statistické významnosti v primární analýze účinnosti (p = 0,0560; viz tabulka 2). V téže studii měl aktivní komparátor kvetiapin XR, (podávaný pouze k ověření senzitivity) výsledky odlišné od placeba.

Tabulka 2: Výsledky primární účinnosti u šestitýdenní studie ověřující léčbu schizofrenie

• SD směrodatná odchylka
• SE směrodatná chyba Průměr LS průměr metodou nejmenších čtverců CI interval spolehlivosti

• léčba statisticky významně lepší než placebo

• a rozdíl (brexpiprazol minus placebo) od zahájení léčby do šestého týdne, vyjádřený jako změna průměru spočítaného metodou nejmenších čtverců
• b průměry nejmenších čtverců, 95% CI a hodnoty p u jednotlivých studií byly odvozeny z analýzy MMRM (model smíšených efektů u opakovaného měření; Mixed effect Model Repeat Measurement) takto: jako konstanty byly použity centrum, typ léčby, návštěva a vztah mezi návštěvou a léčebnou intervencí, kovariátami pak byly vstupní hodnoty a vztah mezi vstupní hodnotou a danou návštěvou. Byla použita nestrukturovaná matice odchylek a kovariancí.

Primární statistická analýza byla provedena pomocí modelu MMRM s imputací náhodně chybějících údajů (Missing At Random, MAR). Výsledky analýzy citlivosti zajištěné vícečetnou imputací podle placeba (PMI) byly shodné s primární analýzou.

Výsledky (hlavního) sekundárního ukazatele účinnosti a doplňkových cílových parametrů odpovídaly hodnotám primárního cílového parametru.

Ve studii 1 se projevilo také statisticky významné vyšší zlepšení hodnoty CGI-S, hlavního sekundárního ukazatele účinnosti, u dávky 2 mg/den a 4 mg/den (a to v 6. týdnu) v porovnání s placebem. Vzhledem k dané posloupnosti testů lze vyšší zlepšení CGI-S u obou dávek (2 mg/den a 4 mg/den) akceptovat jako podpůrný důkaz pouze u studií 2, 3 a 4 (viz tabulka 3).

Tabulka 3: Výsledky hlavních sekundárních ukazatelů účinnosti u šestitýdenních studiíověřující léčbu schizofrenie

• SD směrodatná odchylka
• SE směrodatná chyba Průměr LS průměr metodou nejmenších čtverců CI interval spolehlivosti

• léčba statisticky významně lepší než placebo

• a rozdíl (brexpiprazol minus placebo) od zahájení léčby do šestého týdne, vyjádřený jako změna průměru spočítaného metodou nejmenších čtverců
• b průměrná dávka 3,5 mg/den

Studie ověřující dlouhodobost účinnosti

• Ve studii 5, což bylo dlouhodobé klinické hodnocení ověřující udržitelnost účinků brexpiprazolu sledováním doby, po níž je oddálen hrozící relaps schizofrenie, byli pacienti se schizofrenií reagující na léčbu brexpiprazolem v dávce 1 mg/den až 4 mg/den stabilizováni po dobu 12 týdnů až 36 týdnů a

• následně randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem, takže buď pokračovali v užívání stabilizační dávky brexpiprazolu (n = 96), nebo dostávali placebo (n = 104), a to po dobu 52 týdnů nebo dokud nedošlo k relapsu.

V primární analýze času do relapsu vykazovali pacienti užívající brexpiprazol podstatně delší dobu do relapsu než pacienti užívající placebo (p < 0,0001). V 52. týdnu skupina léčená brexpiprazolem zaznamenala četnost relapsu 13,5 %, což bylo o 71 % méně než skupina placebová (38,5 %). Během stabilizačního období zlepšoval brexpiprazol klinickou symptomatiku (podle posouzení škálami PANSS, CGI-S a CGI-I analýzou vzájemné korelace (ANCOVA) s nahrazením chybějících údajů poslední dostupnou hodnotou (LOCF)) a funkční stav pacientů (podle dotazníku GAF, stanoveno metodou ANCOVA LOCF). Tato zlepšení byla u pacientů užívajících brexpiprazol udržena během

52 týdnů dvojitě zaslepené udržovací fáze, zatímco u pacientů randomizovaných k užívání placeba došlo ke zhoršení ve skóre PANSS, CGI-S, CGI- a GAF (stanoveno metodou ANCOVA LOCF). Brexpiprazol zajistil lepší kompenzaci příznaků a funkci ve srovnání s placebem.

Pediatrická populace Účinnost a bezpečnost brexpiprazolu při léčbě pediatrických pacientů se schizofrenií byla zkoumána v jednom 6týdenním, randomizovaném, dvojitě zaslepeném a placebem kontrolovaném klinickém hodnocení (klinické hodnocení 6) a v probíhajícím dlouhodobém, 24měsíčním otevřeném klinickém hodnocení. Krátkodobého klinického hodnocení se zúčastnilo 110 pacientů randomizovaných k podávání brexpiprazolu, 101 pacientů k podávání aripiprazolu pro zajištění citlivosti testu a 104 pacientů k podávání placeba s průměrným věkem 15 let. V krátkodobém klinickém hodnocení (klinické hodnocení 6) dostávali pacienti buď brexpiprazol v dávce 2 až 4 mg/den, aripiprazol v dávce 10 až 20 mg/den, nebo placebo.

Primární cílový parametr účinnosti byl definován jako průměrná změna celkového skóre na škále pozitivních a negativních příznaků (PANSS) od výchozího stavu do 6. týdne.

Brexpiprazol v dávce 2 až 4 mg/den a aripiprazol vykazovaly ve srovnání s placebem statisticky významné zlepšení průměrné změny celkového skóre PANSS od výchozího stavu.

Průběžné analýzy z dlouhodobého klinického hodnocení s flexibilními dávkami brexpiprazolu 1 až

• 4 mg/den ukázaly udržení zlepšení příznaků podle celkového skóre PANSS od výchozího stavu do

24. měsíce. Tabulka 4: Výsledky primární účinnosti u šestitýdenní studie ověřující léčbu schizofrenie

• u pediatrických pacientů

• SD směrodatná odchylka
• SE směrodatná chyba Průměr LS průměr metodou nejmenších čtverců CI interval spolehlivosti

• léčba statisticky významně lepší než placebo

• a rozdíl (brexpiprazol minus placebo) od zahájení léčby do šestého týdne, vyjádřený jako změna průměru spočítaného metodou nejmenších čtverců
• b vzorek pro účinnost zahrnuje léčené účastníky, u nichž bylo provedeno výchozí a alespoň jedno další hodnocení účinnosti pro celkové skóre PANSS

Kromě toho byla farmakokinetická/farmakodynamická analýza považována za podpůrnou pro srovnání údajů o klinické účinnosti mezi dospívajícími a dospělými se schizofrenií.

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Brexpiprazol je po požití tablety vstřebáván, přičemž k jeho maximální koncentraci v plazmě dojde za 4,0 hodin po podání jedné dávky, absolutní perorální biologická dostupnost tablet je 95,1 %. Rovnovážné plazmatické koncentrace je dosaženo do 10 dnů až 12 dnů od zahájení podávaní. Podání 4mg tablety brexpiprazolu s běžným jídlem bohatým na tuky významně neovlivnilo Cmax ani AUC brexpiprazolu. Po podání jedné dávky či podávání jednou denně po několik dní stoupala expozice brexpiprazolu (Cmax a AUC) úměrně podané dávce. Na základě studií in vivo lze konstatovat, že brexpiprazol není substrátem ani inhibitorem efluxních transportérů, jako jsou typy MDR1 (P-gp) a BCRP.

Distribuce Distribuční objem brexpiprazolu po intravenózním podání je vysoký (1,56 l/kg ± 0,418 l/kg), což signalizuje extravaskulární distribuci. Brexpiprazol je intenzivně vázán na plazmatické proteiny (více než 99 %), tj. na sérový albumin a α1-kyselý glykoprotein a na tuto vazbu nemá vliv porucha funkce jater či ledvin. Na základě výsledků studií in vitro lze konstatovat, že na vazbu brexpiprazolu na bílkoviny nemají vliv warfarin, diazepam ani digitoxin. Biotransformace

V metabolických studiích in vitro s využitím rekombinantního lidského cytochromu P450 bylo prokázáno, že je brexpiprazol metabolizován převážně enzymy CYP3A4 a CYP2D6 za vzniku oxidativních metabolitů. V experimentech in vitro brexpiprazol vykazoval jen malé či žádné inhibiční účinky vůči jiným izoenzymům CYP450. In vivo je metabolismus brexpiprazolu zajišťován především izoenzymy CYP3A4 a CYP2D6 za vzniku oxidativních metabolitů. V plazmě je přítomen pouze jediný z metabolitů, DM-3411, který způsobuje více než 10 % plazmatické expozice.

V rovnovážném stavu zajišťuje DM-3411 celkem 23,1 % až 47,7 % expozice brexpiprazolu (AUC)

• v plazmě. Je třeba poznamenat, že podle předklinických studií in vivo je při klinicky relevantních plazmatických expozicích brexpiprazolu expozice DM-3411 v mozku pod limitem detekce. U DM-3411 se tedy nepředpokládá, že by přispíval k terapeutickým účinkům brexpiprazolu. Eliminace

Po jedné perorální dávce brexpiprazolu označeného izotopem 14C bylo přibližně 24,6 % podané radioaktivity nalezeno v moči a přibližně 46 % ve stolici. Méně než 1 % nezměněného brexpiprazolu se po perorální dávce vyloučilo močí a asi 14 % stolicí. Zdánlivá perorální clearance brexpiprazolu po podání jedné tablety denně činí 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Po několika dnech podávání brexpiprazolu jednou denně činí terminální eliminační poločas brexpiprazolu 91,4 hodiny a poločas jeho hlavního metabolitu DM-3411 pak 85,7 hodin.

Linearita/nelinearita Farmakokinetika brexpiprazolu je úměrná dávce a časově invariantní po jednorázovém (0,2 mg až 8 mg) a vícedenním (0,5 mg až 4 mg) podání jednou denně. Farmakokinetika u zvláštních populací Věk

Po podání jedné dávky brexpiprazolu (2 mg) byla systémová expozice (Cmax a AUC) starších pacientů (nad 65 let) podobná hodnotám u dospělých pacientů (18 let až 45 let; viz body 4.2 a 4.4).

Pohlaví Populační farmakokinetická analýza zjistila, že pohlaví pacientů je statisticky významnou proměnnou.

Expozice (AUC) brexpiprazolu u žen byla odhadnuta na hodnotu o 25 % vyšší než u mužů (viz bod 4.8).

Rasa Specifické farmakokinetické studie nebyly provedeny, populační farmakokinetická analýza však nepřinesla žádné důkazy o klinicky významných rozdílech daných etnickým původem.

Genotyp CYP2D6 Farmakokinetická populační analýza ukazuje, že pacienti s pomalým metabolismem CYP2D6 mají o 47 % vyšší expozici brexpiprazolu než rychlí metabolizátoři (viz bod 4.2).

Kouření Výsledky studií s využitím lidských jaterních enzymů in vitro ukazují, že brexpiprazol není substrátem CYP1A2. Kouření by proto nemělo mít žádný vliv na farmakokinetiku brexpiprazolu.

Porucha funkce ledvin U pacientů (n = 10) s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) byla AUC po perorálním podání jedné 3mg dávky brexpiprazolu vyšší o 68 % než u zdravých osob, zatímco Cmax se nezměnila. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu CLcr < 60 ml/min) je maximální doporučená dávka snížena na 3 mg jednou denně (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater U pacientů (n = 22) s různým stupněm poruchy funkce jater (třídy A, B, C dle Childa a Pugha) byla AUC po perorálním podání jedné 2mg dávky brexpiprazolu vyšší než u zdravých osob: při lehké poruše funkce jater o 24 % a při středně těžké o 60 %; při těžké poruše se však nezměnila. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (třídy B, C dle Childa a Pugha) je maximální doporučená dávka snížena na 3 mg jednou denně (viz bod 4.2).

Pediatrická populace Farmakokinetická studie s více dávkami (0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg nebo 4 mg/den) byla provedena u 24 pediatrických pacientů ve věku 13 až 17 let. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že systémová expozice (Cmaxa AUC) brexpiprazolu u pediatrických pacientů (ve věku 13 až 17 let) byla srovnatelná s expozicí u dospělých pacientů v celém dávkovém rozmezí od 0,5 do 4 mg.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky pozorované v testech toxicity po opakované dávce u potkanů a opic byly přičítány zejména nadměrné farmakologické aktivitě brexpiprazolu. U samců ani samic potkanů a opic nebylo na základě hodnot AUC0-24 h pro maximální doporučenou dávku u člověka (MRHD) 4 mg/den možno odvodit žádnou bezpečnostní toleranci.

Kardiovaskulární toxicita Po perorálním podání brexpiprazolu v bezpečnostních farmakologických studiích prováděných u psa (samce) při vědomí, v testech toxicity po opakovaných dávkách u samců a samic opic a v testu toxicity u štěňat obou pohlaví klesl krevní tlak a došlo k prodloužení QT intervalu. Účinek brexpiprazolu na snížení tlaku je přičítán předpokládané blokádě α1-adrenoceptorů v periferních cévách. Genotoxicita, kancerogenita Brexpiprazol nejevil genotoxický potenciál v in vitro ani in vivo studiích při klinicky relevantních hodnotách expozice. Po perorálním podání brexpiprazolu nedošlo k vyššímu výskytu nádorů ve dvouleté studii kancerogenity u samců ani samic potkanů a samců myší při expozicích až 4,4× a 3,1× MRHD. U samic myší byl pozorován zvýšený výskyt adenokarcinomu mammy, adenokarcinomu dlaždicových buněk a adenomu pars distalis hypofýzy při stejných nebo ještě nižších klinicky relevantních hodnotách expozice. Tyto endokrinní nádory stimulované prolaktinem byly pozorovány i u hlodavců s jinými antipsychotiky, klinický význam však není znám.

Reprodukční toxicita

Brexpiprazol po perorálním podání neměl vliv na fertilitu potkaních samců, u samic však při expozici podobné nebo dokonce nižší než hodnoty klinicky dosahované při MRHD došlo k prodloužení diestru a snížení plodnosti. Při klinické expozici 4,1× vyšší než při MRHD bylo pozorován významný nárůst preimplantačních ztrát plodů. Ve studiích embryofetální vývojové toxicity neměl brexpiprazol teratogenní účinky při perorálním podávání potkanům až do hodnot expozice (na základě údajů od nebřezích samic) klinicky dosahovaných při MRHD. U králíků byly zjištěny malformace obratlů, a to

• u tří plodů ze dvou vrhů po perorálním podávání brexpiprazolu v dávkách způsobujících maternální toxicitu (přibližně 16,5 × klinické expozice při MRHD).

Při perorálních dávkách brexpiprazolu toxických pro matku se ve studiích prenatální a postnatální vývojové toxicity u potkanů objevil zpožděný růst a tělesný vývoj a snížená životaschopnost potomstva.

• U březích potkanů byl po perorálním podání brexpiprazolu prokázán jeho přenos na plod a do mléka

• v koncentracích, které byly obecně srovnatelné s hodnotami v krvi matky. Posouzení rizika pro životní prostředí (ERA)

Brexpiprazol je vysoce perzistentní a bioakumulativní, není však toxický pro životní prostředí. Problémem však může být postupný nárůst koncentrace brexpiprazolu v potravních řetězcích suchozemské fauny (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety

monohydrát laktózy kukuřičný škrob mikrokrystalická celulóza částečně substituovaná hyprolóza hyprolóza magnesium-stearát čištěná voda

Potahová vrstva tablety hypromelóza (E 464) mastek (E 553b) oxid titaničitý (E 171) RXULTI 0,25 mg potahované tablety Oxid železitý (E 172) (žlutý, červený, černý) RXULTI 0,5 mg potahované tablety Oxid železitý (E 172) (žlutý, červený)

• RXULTI 1 mg potahované tablety Oxid železitý (E 172) (žlutý)

• RXULTI 2 mg potahované tablety Oxid železitý (E 172) (žlutý, černý)

• RXULTI 3 mg potahované tablety Oxid železitý (E 172) (červený, černý)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

• 6.3 Doba použitelnosti

• 3 roky

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení RXULTI 0,25 mg a 0,5 mg potahované tablety 28 potahovaných tablet v Al/PVC blistrech.

• RXULTI 1 mg potahované tablety

10, 28 nebo 56 potahovaných tablet v Al/PVC blistrech.

• RXULTI 2 mg, 3 mg a 4 mg potahované tablety 28 nebo 56 potahovaných tablet v Al/PVC blistrech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek může být rizikem pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA RXULTI 0,25 mg potahované tablety

• EU/1/18/1294/001 (28 potahovaných tablet) RXULTI 0,5 mg potahované tablety

• EU/1/18/1294/002 (28 potahovaných tablet)

• RXULTI 1 mg potahované tablety

EU/1/18/1294/003 (10 potahovaných tablet) EU/1/18/1294/004 (28 potahovaných tablet)

• EU/1/18/1294/008 (56 potahovaných tablet)

RXULTI 2 mg potahované tablety EU/1/18/1294/005 (28 potahovaných tablet)

• EU/1/18/1294/009 (56 potahovaných tablet)

RXULTI 3 mg potahované tablety EU/1/18/1294/006 (28 potahovaných tablet)

• EU/1/18/1294/010 (56 potahovaných tablet)

RXULTI 4 mg potahované tablety EU/1/18/1294/007 (28 potahovaných tablet)

• EU/1/18/1294/011 (56 potahovaných tablet)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. července 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 26. května 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Elaiapharm 2881 Route des Crêtes Z.I. les Bouillides Sophia Antipolis 06560 Valbonne Francie

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 DK 2500 Valby Dánsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 0,25 mg.

Obsahuje laktózu. Další údaje v příbalové informaci.

Potahovaná tableta 28 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Nizozemsko

• EU/1/18/1294/001

č.š.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

RXULTI 0,25 mg

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Otsuka

EXP

č.š.:

Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 0,5 mg.

Obsahuje laktózu. Další údaje v příbalové informaci.

Potahovaná tableta 28 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Nizozemsko

• EU/1/18/1294/002

č.š.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

RXULTI 0,5 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Otsuka

EXP

č.š.:

• Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 1 mg.

Obsahuje laktózu. Další údaje v příbalové informaci.

Potahovaná tableta

10 potahovaných tablet 28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Nizozemsko

• EU/1/18/1294/003

• EU/1/18/1294/004

• EU/1/18/1294/008

č.š.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

• RXULTI 1 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Otsuka

EXP

č.š.:

• Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 2 mg.

Obsahuje laktózu. Další údaje v příbalové informaci.

Potahovaná tableta

28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Nizozemsko

• EU/1/18/1294/005

• EU/1/18/1294/009

č.š.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

• RXULTI 2 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Otsuka

EXP

č.š.:

• Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 3 mg.

Obsahuje laktózu. Další údaje v příbalové informaci.

Potahovaná tableta

28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Nizozemsko

• EU/1/18/1294/006

• EU/1/18/1294/010

č.š.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

• RXULTI 3 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Otsuka

EXP

č.š.:

• Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 4 mg.

Obsahuje laktózu. Další údaje v příbalové informaci.

Potahovaná tableta

28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Nizozemsko

• EU/1/18/1294/007

• EU/1/18/1294/011

č.š.:

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

• RXULTI 4 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Otsuka

EXP

č.š.:

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele RXULTI 0,25 mg potahované tablety RXULTI 0,5 mg potahované tablety RXULTI 1 mg potahované tablety RXULTI 2 mg potahované tablety RXULTI 3 mg potahované tablety RXULTI 4 mg potahované tablety brexpiprazolum

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je RXULTI a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete RXULTI užívat
3. Jak se RXULTI užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak RXULTI uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je RXULTI a k čemu se používá

Léčivou látkou přípravku RXULTI je brexpiprazol, který patří do skupiny přípravků zvaných antipsychotika.

Je používán k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku od 13 let – nemoci, pro niž jsou typické reálně neexistující sluchové, zrakové nebo smyslové vjemy, podezřívavost, nesouvislá řeč, poruchy chování a emocionální oploštění. Lidé s těmito obtížemi se mohou také cítit depresivní, provinilí, úzkostní nebo nervózní.

RXULTI může pomoci udržet tyto příznaky pod kontrolou a předcházet zhoršení nemoci během léčby.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete RXULTI užívat

Neužívejte RXULTI

• jestliže jste alergický(á) na brexpiprazol nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Informujte neprodleně svého lékaře, jestliže:

• se u Vás objeví kombinace horečky, pocení, rychlejšího dýchání, svalové ztuhlosti a ospalosti nebo spavosti (mohou to být známky maligního neuroleptického syndromu);

• máte myšlenky nebo pocity, že si ublížíte nebo spácháte sebevraždu. Sebevražedné myšlenky a sebevražedné chování jsou pravděpodobnější na začátku léčby.

• Vy nebo Vaši rodinní příslušníci či ošetřovatelé zaznamenáte, že se u Vás objevuje nutkání

• nebo touha chovat se neobvyklým způsobem a že nemůžete odolat nutkání, popudu či pokušení provádět některé činnosti, kterými byste mohl(a) poškodit sebe či své okolí. Tyto projevy jsou nazývány impulzivními poruchami a může mezi ně patřit návykové hráčství, nadměrná konzumace jídla nebo nadměrné utrácení, abnormálně vysoký zájem o sex nebo nárůst sexuálních myšlenek a pocitů. Pokud se tyto projevy objeví, lékař Vám možná bude muset snížit dávku, nebo přípravek vysadit.

• máte potíže při polykání.

• máte nebo jste měl(a) málo bílých krvinek v krvi a horečku nebo jiné známky infekce. K tomu může například dojít, pokud počet bílých krvinek snížily nějaké jiné, dříve užívané léky. Lékař bude pravidelně kontrolovat počty bílých krvinek v krvi, aby snížil riziko onemocnění zvaných leukopenie, neutropenie a agranulocytóza. Tyto potíže mohou skončit i úmrtím, proto je důležité pravidelně docházet na krevní testy. Pokud budou počty bílých krvinek příliš nízké, lékař léčbu tímto přípravkem okamžitě ukončí.

Před užitím RXULTI nebo v průběhu léčby se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, jestliže

• máte

• nebo jste měl(a) problémy se srdcem nebo cévní mozkovou příhodu, zejména pokud máte jiné rizikové faktory pro vznik cévní mozkové příhody.

• demenci (ztrátu paměti a jiných duševních schopností), zvláště pokud jste vyššího věku.

• nepravidelný srdeční tep nebo ho měl někdo z rodiny (včetně tzv. prodloužení QT intervalu zjištěného na EKG). Informujte svého lékaře, pokud užíváte jiné léky, které QT interval prodlužují.

• nerovnováhu elektrolytů (problémy s množstvím solí v krvi).

• nebo jste měl(a) nízký nebo vysoký krevní tlak.

• nebo jste Vy nebo někdo z Vašich blízkých v minulosti měl krevní sraženiny, protože přípravky k léčbě schizofrenie mohou přispívat k jejich vzniku.

• nebo jste měl(a) závratě při vstávání kvůli poklesu krevního tlaku, což může způsobit mdloby.

• nebo jste měl(a) problémy s pohybem zvané extrapyramidové příznaky. Jsou to např. trhavé pohyby, křeče, neklid nebo pomalé pohyby.

• nebo jste někdy zažil(a) nebo začnete zažívat neklid a neschopnost sedět v klidu. Tyto příznaky se mohou objevit již v časné fázi léčby. Pokud se to stane, informujte svého lékaře.

• cukrovku (diabetes mellitus) nebo rizikové faktory pro její vznik (např. obezitu nebo výskyt cukrovky v rodině). Lékař Vám bude pravidelně kontrolovat hladinu cukru v krvi, protože ji tento lék může zvýšit. Známkami vysoké hladiny cukru v krvi jsou nadměrná žízeň, velké množství moči, zvýšená chuť k jídlu a pocit slabosti.

• záchvaty křečí (epileptické záchvaty) nebo epilepsii v minulosti.

• prodělaný zápal plic způsobený vdechnutím potravin, žaludečních kyselin nebo slin do plic (tzv. aspirační pneumonie).

• zvýšenou hladinu hormonu prolaktinu v krvi nebo máte nádor podvěsku mozkového (hypofýzy).

Nárůst tělesné hmotnosti Tento přípravek může způsobit významné zvýšení tělesné hmotnosti a mít tak negativní vliv na Vaše zdraví. Lékař Vám proto bude pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost a tuky v krvi.

Tělesná teplota Při užívání přípravku RXULTI se vyhýbejte přehřátí a dehydrataci. Vyhýbejte se také nadměrné

• námaze a pijte hodně vody.

Děti a dospívající Tento léčivý přípravek nesmí být podáván dětem do 13 let. Bezpečnost a účinnost u těchto pacientů nebyla ověřena.

Další léčivé přípravky a RXULTI Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

• užíval(a) nebo které možná budete užívat.

RXULTI může zvýšit účinek přípravků užívaných ke snížení krevního tlaku. Ujistěte se, že jste informoval(a) svého lékaře, pokud užíváte nějaký přípravek ke kontrole krevního tlaku.

Při současném užívání přípravku RXULTI s některými jinými přípravky bude muset lékař dávku přípravku RXULTI nebo některého z přípravků upravit. Proto mu nezapomeňte říci, pokud užíváte některé z těchto přípravků:

• přípravky k úpravě srdečního rytmu (např. chinidin),

• antidepresiva nebo rostlinné přípravky používané k léčbě deprese a úzkosti (např. fluoxetin, paroxetin, třezalka tečkovaná),

• přípravky k léčbě plísňových onemocnění (např. ketokonazol, itrakonazol),

• některé přípravky k léčbě HIV infekce (např. ritonavir),

• přípravky používané k léčbě epilepsie (jako je karbamazepin, fenobarbital),

• antibiotika k léčbě bakteriálních infekcí (např. klarithromycin),

• některá antibiotika používaná k léčbě tuberkulózy (např. rifampicin),

• přípravky, jako je moxifloxacin (antibiotikum), které prodlužují QT interval (důležité měřítko srdeční funkce na EKG),

• přípravky měnící koncentrace solí v těle (způsobují tzv. nerovnováhu elektrolytů), např. přípravky zvyšující tvorbu a vylučování moči, jako je furosemid a bendroflumethiazid,

• přípravky zvyšující hladinu enzymu kreatinfosfokinázy, např. tzv. statiny, jako je simvastatin, ke snížení hladiny cholesterolu v krvi,

• přípravky s účinkem na centrální nervový systém jako kodein (přípravek k potlačení kašle) nebo morfin (používaný k léčbě silné bolesti).

• Užívání přípravku RXULTI s jídlem a pitím RXULTI lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Nekonzumujte alkohol, jelikož může ovlivnit účinek tohoto přípravku.

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

RXULTI se nedoporučuje podávat během těhotenství. Pokud jste ve věku, kdy můžete otěhotnět, je třeba, abyste během léčby přípravkem RXULTI používala účinnou antikoncepci. Pokud matka tento přípravek užívá během posledních tří měsíců těhotenství, mohou se u dětí projevit tyto příznaky: třes, svalová ztuhlost nebo slabost svalů, spavost, neklid, problémy s dýcháním a potíže s příjmem potravy. Pokud se u dítěte objeví kterýkoli z těchto příznaků, informujte lékaře.

Pokud užíváte přípravek RXULTI, poraďte se s lékařem, jak můžete nejlépe krmit své dítě. Lékař posoudí výhody léčby pro Vás a přínos kojení pro dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento léčivý přípravek může ovlivnit Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje. Před řízením nebo obsluhou strojů se ujistěte, zda netrpíte závratí nebo ospalostí. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné nástroje nebo stroje, dokud nemáte jistotu, že na Vás tento přípravek nemá nepříznivý vliv.

Přípravek RXULTI obsahuje laktózu Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se s lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek RXULTI užívá

• Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Při podávání tohoto přípravku se dávka obvykle zvyšuje takto:

Pro dospělé:

• první 4 dny se užívá jedna 1mg potahovaná tableta denně,
• pátý až sedmý den se užívají dvě 1mg potahované tablety denně,
• od osmého dne dále se užívá denně jedna potahovaná tableta o síle předepsané lékařem. Pro dospívající pacienty:
• první 4 dny se užívá jedna 0,5mg potahovaná tableta denně,
• pátý až sedmý den se užívá jedna 1mg potahovaná tableta denně,
• od osmého dne dále se užívá denně jedna potahovaná tableta o síle předepsané lékařem. Lékař však může předepsat i nižší nebo vyšší dávku, maximálně ovšem 4 mg jednou denně. Nezáleží na tom, zda přípravek užíváte s jídlem nebo bez jídla.

Pokud jste před léčbou přípravkem RXULTI užíval(a) jiný přípravek k léčbě schizofrenie, lékař rozhodne, zda jej vysadí postupně nebo okamžitě a jak upraví dávky přípravku RXULTI. Lékař Vás také bude informovat, jak máte postupovat při přechodu z přípravku RXULTI na jiné přípravky.

Pacienti s problémy s ledvinami Pokud máte problémy s ledvinami, lékař může dávku tohoto přípravku upravit.

Pacienti s problémy s játry Pokud máte problémy s játry, lékař může dávku tohoto přípravku upravit.

Jestliže jste užil(a) více přípravku RXULTI, než jste měl(a) Pokud jste užil(a) více přípravku RXULTI, než jste měl(a), kontaktujte okamžitě svého lékaře nebo místní nemocnici. Vezměte si s sebou balení léku, aby bylo jasné, co jste užil(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek RXULTI Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku přípravku, vezměte si ji co nejdříve, jak si vzpomenete. Pokud je ale již téměř čas na užití další dávky, vynechejte zapomenutou dávku a pokračujte v užívání léku jako obvykle. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokud zapomenete užít dvě nebo více dávek, kontaktujte svého lékaře.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek RXULTI Jestliže tento přípravek přestanete užívat, jeho účinky vymizí. I když se už cítíte lépe, neměňte ani nepřestávejte užívat denní dávku přípravku, pokud Vám to lékař neřekne, protože by se příznaky nemoci mohly vrátit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Během léčby se mohou objevit tyto závažné nežádoucí účinky, které vyžadují okamžitou lékařskou pomoc. Informujte neprodleně svého lékaře, pokud se u Vás vyskytnou:

• myšlenky nebo pocity, že si chcete ublížit nebo spáchat sebevraždu, nebo pokus o sebevraždu (méně častý nežádoucí účinek – může postihnout až 1 osobu ze 100);

• kombinace horečky, pocení, svalové ztuhlosti a ospalosti nebo spavosti. Mohou to být známky takzvaného maligního neuroleptického syndromu (není známo, kolik osob je postiženo);

• nepravidelnosti v srdečním rytmu, které mohou být způsobené abnormálními nervovými

• impulzy v srdci, abnormální hodnoty zjištěné během vyšetření srdce (EKG), tzv. prodloužení QT intervalu – není známo, kolik osob je postiženo;

• příznaky související s krevními sraženinami v žilách, zvláště v dolních končetinách (příznaky zahrnují otok, bolest a zarudnutí končetiny), které mohou cestovat krevními cévami do plic a způsobit bolest na hrudi a obtížné dýchání (méně častý nežádoucí účinek – může postihnout až 1 osobu ze 100).

Jiné nežádoucí účinky Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 osobu z 10):

• vyšší množství hormonu prolaktinu v krvi, zjištěné lékařem během krevních testů. Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10):
• vyrážka,
• zvýšení tělesné hmotnosti,
• akatizie (nepříjemný pocit vnitřního neklidu a naléhavá potřeba se neustále pohybovat),
• závrať,
• třes,
• ospalost,
• průjem,
• pocit na zvracení,
• bolest v horní části břicha,
• bolest v zádech,
• bolest rukou, nohou nebo obou,
• vyšší množství kreatinkinázy (nazývaná také kreatinfosfokináza) (enzym důležitý pro funkci svalů) v krvi, zjištěné lékařem během krevních testů.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100):

• alergická reakce (např. otok úst, jazyka, obličeje či hrdla, svědění, kopřivka),

• parkinsonismus – nemocnění s mnoha různými příznaky, které zahrnují omezení nebo zpomalení pohybů, pomalé myšlení, záškuby při ohýbání končetin (ztuhlost, způsobující pohyby podobné pohybu ozubeného kola), šouravá chůze, třes, minimální nebo chybějící mimika v obličeji, svalová ztuhlost, slinění,

• závratě při vstávání z důvodu poklesu krevního tlaku, což může způsobit mdloby,

• kašel,

• zubní kazy,

• plynatost,

• bolest svalů,

• vyšší krevní tlak,

• vyšší množství triglyceridů (tuků) v krvi, zjištěné během krevních testů,

• zvýšené množství jaterních enzymů v krvi, zjištěné během krevních testů. Jiné nežádoucí účinky (není známo, kolik lidí postihují):

• epileptické záchvaty,

• svalová slabost, citlivost nebo bolest svalů, zvláště pokud se ve stejnou dobu necítíte dobře nebo máte vysokou horečku nebo tmavou moč. Tyto potíže mohou být způsobeny rozpadem svalů, který může vést k poškození ledvin a být životu nebezpečný (tzv. rabdomyolýza),

• abstinenční příznaky u novorozenců, pokud matka přípravek užívala během těhotenství,

• neschopnost odolat nutkání, popudu či pokušení provádět činnost, která by mohla poškodit Vás nebo ostatní. Mezi tyto činnosti mohou patřit:

• silné nutkání k nadměrnému hazardnímu hraní i přes riziko vážných rodinných nebo osobních následků,

• změněný nebo zvýšený zájem o sex a chování, které ve Vás nebo v ostatních budí zvýšené obavy, např. zvýšený sexuální apetit,

• nekontrolovatelné nadměrné nakupování,

• záchvatovité přejídání (příjem velkého množství potravy za krátkou dobu) nebo nutkavé přejídání (příjem většího množství jídla, než je obvyklé a než je nutné pro zahnání hladu).

Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli takové chování. Váš lékař s Vámi probere možnosti, jak tyto příznaky zvládat či je omezit.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek RXULTI uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek RXULTI potahované tablety obsahuje

• Léčivou látkou je brexpiprazolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 0,25 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 0,5 mg.

• Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 1 mg.

• Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 2 mg.

• Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 3 mg.

• Jedna potahovaná tableta obsahuje brexpiprazolum 4 mg.

• Dalšími složkami jsou:

Jádro tablety: Monohydrát laktózy (viz bod 2 „Přípravek RXULTI obsahuje laktózu”), kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza, částečně substituovaná hyprolóza, hyprolóza, magnesium-stearát, čištěná voda

Potahová vrstva tablety: Hypromelóza (E 464), mastek (E 553b), oxid titaničitý (E 171) RXULTI 0,25 mg potahované tablety Oxid železitý (E 172) (žlutý, červený, černý) RXULTI 0,5 mg potahované tablety Oxid železitý (E 172) (žlutý, červený)

• RXULTI 1 mg potahované tablety Oxid železitý (E 172) (žlutý)

• RXULTI 2 mg potahované tablety Oxid železitý (E 172) (žlutý, černý)

• RXULTI 3 mg potahované tablety Oxid železitý (E 172) (červený, černý)

Jak přípravek RXULTI potahované tablety vypadá a co obsahuje toto balení RXULTI 0,25 mg potahované tablety Světle hnědá, kulatá, o průměru 6 mm, mělce konvexní se zkosenými hranami, na jedné straně s vyraženým BRX a číslem 0.25. RXULTI 0,5 mg potahované tablety Světle oranžová, kulatá, o průměru 6 mm, mělce konvexní se zkosenými hranami, na jedné straně

• s vyraženým BRX a číslem 0.5.

• RXULTI 1 mg potahované tablety

Světle žlutá, kulatá, o průměru 6 mm, mělce konvexní se zkosenými hranami, na jedné straně s vyraženým BRX a číslem 1.

• RXULTI 2 mg potahované tablety

Světle zelená, kulatá, o průměru 6 mm, mělce konvexní se zkosenými hranami, na jedné straně s vyraženým BRX a číslem 2.

• RXULTI 3 mg potahované tablety

Světle nachová, kulatá, o průměru 6 mm, mělce konvexní se zkosenými hranami, na jedné straně s vyraženým BRX a číslem 3.

• RXULTI 4 mg potahované tablety

Bílá, kulatá, o průměru 6 mm, mělce konvexní se zkosenými hranami, na jedné straně s vyraženým BRX a číslem 4.

RXULTI potahované tablety se dodávají v Al/PVC blistrech obsahujících 10, 28 nebo 56 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Nizozemsko

Výrobce

Elaiapharm 2881 Route des Crêtes, Z.I. Les Bouilides-Sophia Antipolis, 06560 Valbonne Francie

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Dánsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Lundbeck S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 535 79 79 Tél/Tel: +32 2 340 2828

Lietuva H. Lundbeck A/S Tel: +45 36301311

България Lundbeck Export A/S Representative Office Tel: +359 2 962 4696

Česká republika Lundbeck Česká republika s.r.o. Tel: +420 225 275 600

Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +46 8 54528660

Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: +49 69 1700860

Eesti H. Lundbeck A/S Tel: +45 36301311

Ελλάδα Lundbeck Hellas S.A. Τηλ: +30 210 610 5036

España Otsuka Pharmaceutical S.A. Tel: +34 93 208 10 20

France Otsuka Pharmaceutical France SAS Tél: +33 (0)1 47 08 00 00

Luxembourg/Luxemburg Lundbeck S.A. Tél: +32 2 535 79 79 Tél: +32 2 340 2828

Magyarország Lundbeck Hungaria Kft. Tel: +36 1 4369980

Malta H. Lundbeck A/S Tel: +45 36301311

Nederland Lundbeck B.V. Tel: +31 20 697 1901

Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +46 8 54528660

Österreich Lundbeck Austria GmbH Tel: +43 1 253 621 6033

Polska Lundbeck Poland Sp. z o. o. Tel.: +48 22 626 93 00

Portugal Lundbeck Portugal – Produtos Farmacêuticos, Unipessoa Lda. Tel: +351 21 00 45 900

Hrvatska Lundbeck Croatia d.o.o. Tel.: +385 1 644 82 63 Tel.: +385 1 3649 210

Ireland Lundbeck (Ireland) Limited Tel: +353 1 468 9800

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Italia Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: +39 02 00 63 27 10

Κύπρος

Lundbeck Hellas A.E Τηλ.: +357 22490305

Latvija H. Lundbeck A/S Tel: +45 36301311

România Lundbeck Romania SRL Tel: +40 21319 88 26

Slovenija Lundbeck Pharma d.o.o. Tel.: +386 2 229 4500

Slovenská republika Lundbeck Slovensko s.r.o. Tel: +421 2 5341 42 18

Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +46 8 54528660

Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +46 8 54528660

Tato příbalová informace byla naposledy revidována. Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com