THALIDOMIDE BMS

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Thalidomide BMS 50 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tobolka obsahuje thalidomidum 50 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka. Bílé neprůhledné tobolky s označením „Thalidomide BMS 50 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutické indikace Thalidomide BMS v kombinaci s melfalanem a prednisonem je indikován jako léčba první volby

• u pacientů ve věku ≥ 65 let s neléčeným mnohočetným myelomem nebo u pacientů neschopných podstoupit vysokodávkovou chemoterapii.

Předepisování a vydávání přípravku Thalidomide BMS upravuje Program prevence početí pro Thalidomide BMS (viz bod 4.4).

• 4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a monitorovat lékař se zkušenostmi s používáním imunomodulačních nebo chemoterapeutických přípravků, který dokonale rozumí rizikům léčby thalidomidem a požadavkům na její monitorování (viz bod 4.4).

Dávkování Doporučená dávka thalidomidu je 200 mg denně, perorálně. Léčbu lze podávat v maximálním počtu 12 šestitýdenních cyklů (42 dní).

Tabulka 1: Počáteční dávky thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem

• ANC: absolutní počet neutrofilů

• a Dávkování thalidomidu je jednou denně před spaním 1. až 42. den každého 42denního cyklu.

• b Vzhledem k sedativnímu účinku spojenému s thalidomidem, podání před spaním zlepšuje obecně snášenlivost přípravku.

• c Dávkování melfalanu je jednou denně 1. až 4. den každého 42denního cyklu.

• d Dávkování melfalanu: snižte o 50 % u středně těžké renální insuficience (clearance kreatininu: ≥ 30, ale < 50 ml/min) nebo

• těžké renální insuficience Clcr: < 30 ml/min).

• e Maximální denní dávka melfalanu: 24 mg (pacienti ≤ 75 let) nebo 20 mg (pacienti > 75 let).

• f Dávkování prednisonu je jednou denně 1. až 4. den každého 42denního cyklu.

• U pacientů je třeba sledovat následující ukazatele: tromboembolické příhody, periferní neuropatie, závažné kožní reakce, bradykardie, synkopa, ospalost, neutropenie a trombocytopenie (viz bod 4.4 a 4.8). V případě potřeby je nutno cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit v závislosti na stupni toxicity podle NCI CTC (Obecná kritéria toxicity podle amerického Národního ústavu pro výzkum rakoviny).

Pokud od vynechané dávky uplynulo méně než 12 hodin, pacient může dávku užít. Pokud od vynechání dávky v obvyklou dobu uplynulo více než 12 hodin, pacient dávku neužije a užije až další dávku v následující den a obvyklou dobu.

Tromboembolické příhody Profylaktické podávání antitrombotik má trvat nejméně po dobu prvních 5 měsíců léčby zejména

• u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. Doporučuje se profylaktické podávání antitrombotik, například nízkomolekulárních heparinů nebo warfarinu. O profylaktickém podávání antitrombotik by mělo být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů

• u jednotlivých pacientů (viz bod 4.4, 4.5 a 4.8).

Pokud u pacienta dojde k jakékoli tromboembolické příhodě, musí být léčba přerušena a musí být zahájena standardní antikoagulační terapie. Po stabilizaci pacienta pomocí antikoagulační léčby a po zvládnutí všech komplikací tromboembolické příhody lze opět zahájit léčbu thalidomidem původní dávkou v závislosti na posouzení přínosů a rizik. Během léčby thalidomidem musí u pacienta pokračovat antikoagulační léčba.

Neutropenie Počet a diferenciální rozpočet leukocytů je třeba průběžně sledovat v souladu s doporučeními pro onkologickou léčbu, a to zejména u pacientů, kteří mohou mít sklon k neutropenii. V případě potřeby je nutno cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit v závislosti na stupni toxicity podle NCI CTC.

Trombocytopenie Počet trombocytů je třeba průběžně sledovat v souladu s doporučeními pro onkologickou léčbu.

• V případě potřeby je nutno cyklus oddálit nebo dávku snížit nebo léčbu přerušit v závislosti na stupni toxicity podle NCI CTC.

Periferní neuropatie Úpravy dávky v případě periferní neuropatie jsou popsány v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky při neuropatii související s léčbou thalidomidem v prvnílinii léčby mnohočetného myelomu

Alergické reakce a závažné kožní reakce Při výskytu kožní vyrážky 2.-3. stupně je nutné zvážit přerušit nebo ukončit podávání thalidomidu. Při výskytu angioedému, anafylaktické reakce, vyrážky 4. stupně, exfoliativní nebo bulózní vyrážky, nebo při podezření na Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) či reakci na léky s eosinofilií a systémovými příznaky (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) je nutné vysadit thalidomid. Po ukončení podávání z důvodu těchto reakcí se opětovné podávání nesmí znovu zahájit.

Starší populace Žádné specifické úpravy dávky pro pacienty ≤ 75 let nejsou doporučeny. Pro pacienty > 75 let je doporučena počáteční dávka thalidomidu 100 mg na den. Úvodní dávka melfalanu je u pacientů > 75 let snížena s ohledem na stávající rezervy kostní dřeně a s ohledem na renální funkci. Doporučená počáteční dávka melfalanu je 0,1 až 0,2 mg/kg denně s ohledem na rezervy kostní dřeně, ale dále se snižuje o 50 % při středně těžké renální insuficienci (clearance kreatininu: ≥ 30, ale < 50 ml/min) nebo těžké renální insuficienci (Clcr: < 30 ml/min). Pro pacienty > 75 let je maximální denní dávka melfalanu 20 mg (viz tabulka 1).

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Účinky přípravku Thalidomide BMS u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly formálně zkoumány a pro tuto skupinu neexistují specifická dávkovací doporučení. U pacientů se závažným poškozením orgánů se mají pečlivě sledovat nežádoucí účinky.

Pediatrická populace Použití přípravku Thalidomide BMS v indikaci mnohočetného myelomu u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání Thalidomide BMS se má užívat v jedné dávce před spaním, aby se snížil vliv ospalosti. Tobolky se nesmí otvírat ani drtit (viz bod 6.6). Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně, aby se minimalizovalo riziko deformace či rozlomení tobolky.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na thalidomid nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
• Ženy, které jsou těhotné (viz bod 4.6).
• Ženy, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí(viz bod 4.4 a 4.6).
• Pacienti mužského pohlaví, kteří nejsou schopni nebo ochotni plnit požadovaná antikoncepční opatření (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kritéria pro ženy, které nemohou otěhotnět Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

• věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 roku (amenorea po protinádorové terapii nebo během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky);

• předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem;

• předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie;

• genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy. Poradenství

• U žen, které mohou otěhotnět, je thalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněny všechny následující podmínky:

• Žena si je vědoma teratogenního rizika pro nenarozené dítě.

• Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení alespoň po 4 týdny před začátkem léčby, v celém průběhu léčby a alespoň 4 týdny po ukončení léčby.

• I když má žena, která může otěhotnět, amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.

• Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.

• Žena je informována o potenciálních následcích těhotenství a nutnosti rychle informovat svého lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství, a je si těchto skutečností vědoma.

• Žena chápe nutnost zahájení léčby ihned po vydání thalidomidu, kterému předchází negativní těhotenský test.

• Žena chápe nutnost opatření a je ochotna absolvovat těhotenské testy každé 4 týdny, vyjma žen s potvrzeným podvazem vejcovodů.

• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním thalidomidu.

Protože je thalidomid přítomen ve spermatu, všichni muži užívající thalidomid musí jako bezpečnostní opatření splňovat následující podmínky:

• Je si vědom teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět.
• Chápe nutnost používání kondomu, pokud má pohlavní styk s těhotnou ženou nebo s ženou, která může otěhotnět a která nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případě, že muž podstoupil vazektomii), během léčby, během případného přerušení léčby a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby.
• Chápe nutnost ihned informovat ošetřujícího lékaře v případě, že partnerka otěhotní během pacientova užívání thalidomidu nebo 7 dní po ukončení léčby thalidomidem, je si vědom, že je vhodné odeslat partnerku na vyšetření a poradenství k lékaři se specializací v teratologii.

Předepisující lékař musí zajistit, že:

• Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí, a potvrdit, že pacientka má dostatečnou úroveň porozumění.
• Pacient (pacientka) vzal (a) výše uvedené podmínky na vědomí. Antikoncepce

Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat jednu účinnou metodu antikoncepce po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením léčby, během léčby a po dobu alespoň 4 týdnů po léčbě thalidomidem, a také po dobu případného přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní kontinuální pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána pokud možno k vyškolenému zdravotníkovi, který jí poradí s výběrem antikoncepční metody, aby antikoncepce mohla být zahájena.

Vhodné účinné metody antikoncepce jsou například následující:

• implantát;

• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel;

• postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron-acetátu;

• podvaz vejcovodů;

• pohlavní styk výhradně s mužem po vazektomii, přičemž vazektomie musí být potvrzena dvěma negativními testy spermatu;

• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel).

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem (MM) se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud pacientka v současnosti

• užívá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4−6 týdnů po ukončení kombinované perorální antikoncepce. Těhotenské testy Je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí 25 mIU/ml pod dohledem lékaře

• u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká také žen, které mohou otěhotnět, a praktikují úplnou a kontinuální abstinenci.

Před zahájením léčby Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je thalidomid předepsán, nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře a zároveň poté, co pacientka nejméně 4 týdny užívala účinnou antikoncepci. Test musí potvrdit, že pacientka není v době zahájení léčby thalidomidem těhotná.

Průběžné sledování a ukončení léčby Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován každé 4 týdny včetně 4 týdnů po ukončení léčby, vyjma žen s potvrzeným podvazem vejcovodů. Tyto těhotenské testy je třeba provést

• v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře. Muži

Protože je thalidomid přítomen ve spermatu, všichni pacienti mužského pohlaví musí jako bezpečnostní opatření používat kondom po celou dobu léčby, během přerušení léčby a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby, je-li jejich partnerka těhotná nebo může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci. Pacienti mužského pohlaví nesmí darovat sperma během léčby (včetně během případného přerušení léčby) a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby thalidomidem.

Další opatření Pacienti musí být poučeni, aby tento léčivý přípravek nikdy nedávali jiným osobám a aby všechny nepoužité tobolky vrátili na konci léčby lékárníkovi. Pacienti nesmí darovat krev během léčby (včetně během případného přerušení léčby) a alespoň 7 dní po ukončení léčby thalidomidem. Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 6.6). Edukační materiály, omezení týkající se předepisování a výdeje Držitel rozhodnutí o registraci poskytne zdravotnickým pracovníkům edukační materiály, aby poradili pacientům, jak zabránit expozici thalidomidu u plodu, aby zdůraznili varování o teratogenních účincích thalidomidu, aby poskytli rady ohledně antikoncepce před začátkem léčby a aby informovali pacientky o nutnosti provádění těhotenských testů. Předepisující lékař musí pacienty informovat o

očekávaném teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních, jak jsou uvedeny v Programu prevence početí, a poskytnout jim příslušnou edukační brožuru pacienta, kartu pacienta a/nebo obdobný nástroj v souladu s tím, jako je dohodnuto s příslušnou národní lékovou agenturou. Ve spolupráci s příslušnou národní lékovou agenturou je zaveden systém kontrolovaného přístupu, který zahrnuje používání karty pacienta a/nebo obdobného nástroje ke kontrole předepisování a/nebo výdeje léku a shromažďování informací týkajících se indikací za účelem monitorování používání přípravku mimo schválenou indikaci v rámci území státu. V ideálním případě mají proběhnout těhotenské testy a předepsání a vydání léku ve stejný den. K vydání thalidomidu ženám, které mohou otěhotnět, má dojít do 7 dnů od vydání lékařského předpisu a po získání negativního výsledku těhotenského testu prováděného pod lékařským dohledem. Ženám, které mohou otěhotnět, lze přípravek předepsat na maximální dobu léčby 4 týdny dle dávkovacího režimu ve schválených indikacích (viz bod 4.2) a všem ostatním pacientům lze přípravek předepsat na maximální dobu 12 týdnů.

Amenorea Použití thalidomidu může být spojeno s poruchami menstruace včetně amenorey. Je třeba však předpokládat, že amenorea v průběhu léčby thalidomidem je důsledkem těhotenství, dokud se lékařsky nepotvrdí, že pacientka není těhotná. Jasný mechanismus, kterým může thalidomid vyvolat amenoreu, není objasněn. Hlášené případy se objevily u mladých žen (před menopauzou) (střední věk 36 let), které byly léčeny thalidomidem v jiných indikacích, než je léčba mnohočetného myelomu, jejich výskyt byl pozorován do 6 měsíců od zahájení léčby a ustoupily po vysazení thalidomidu.

• V dokumentovaných případech hlášení s provedeným hormonálním vyšetřením byl případ amenorey spojen se sníženými hladinami estradiolu a zvýšenými hladinami FSH/LH. Pokud bylo provedeno další vyšetření, antiovariální protilátky byly negativní a hladina prolaktinu byla v normálním rozmezí. Kardiovaskulární poruchy

Infarkt myokardu Infarkt myokardu (IM) byl hlášen u pacientů užívajících thalidomid, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory. Pacienty se známými rizikovými faktory IM, včetně dříve prodělané trombózy, je třeba pozorně sledovat a je nutné učinit taková opatření, aby se pokud možno minimalizovaly veškeré modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Žilní a tepenné tromboembolické příhody Pacienti léčení thalidomidem mají zvýšené riziko žilní tromboembolie (např. hluboká žilní trombóza a plicní embolie) a tepenné tromboembolie (např. infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) (viz bod 4.8). Riziko je pravděpodobně nejvyšší v prvních 5 měsících léčby. Doporučení pro antitrombotickou profylaxi a dávkování antikoagulační léčby jsou uvedena v bodě 4.2.

Tromboembolické příhody v anamnéze nebo současné podávání erytropoetických látek nebo jiných látek, jako například hormonální substituční terapie, mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko výskytu tromboembolie. Tyto látky se proto u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří se léčí thalidomidem v kombinaci s prednisonem a melfalanem, mají používat s opatrností. Obzvláště nutné je přerušit podávání erytropoetických látek, pokud jsou zjištěny hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl. Je nutné učinit taková opatření, aby se pokud možno minimalizovaly veškeré modifikovatelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Pacientům a lékařům se doporučuje, aby si všímali jakýchkoliv známek nebo symptomů tromboembolismu. Pacienti mají být poučeni, aby v případě takových příznaků, jakými je dušnost, bolest na hrudi, otoky paží nebo nohou, vyhledali lékařskou pomoc.

Porucha štítné žlázy Byly hlášeny případy hypotyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkci štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie Periferní neuropatie je velmi častý a potenciálně závažný nežádoucí účinek léčby thalidomidem, který může způsobit nevratné poškození (viz bod 4.8). Ve studii fáze 3 byla střední doba do vzniku první neuropatie 42,3 týdnů. Pokud se u pacienta vyskytne periferní neuropatie, dodržujte dávku a pokyn o úpravě dávky a dávkovacího schematu uvedený v bodě 4.2. Doporučuje se u pacientů pečlivě sledovat výskyt symptomů neuropatie. Mezi tyto symptomy patří parestézie, dysestézie, neklid, abnormální koordinace nebo slabost. Před zahájením léčby thalidomidem se doporučuje provést klinické a neurologické vyšetření pacienta a během léčby provádět pravidelné sledování. Při předepisování léčivých přípravků se známou souvislostí s neuropatií pacientům užívajícím thalidomid musí lékař postupovat obezřetně (viz bod 4.5). Thalidomid také může potenciálně zhoršit existující neuropatii, a proto se nesmí používat u pacientů s klinickými známkami nebo příznaky periferní neuropatie, pokud klinické přínosy této léčby nepřevyšují její rizika. Synkopa, bradykardie a atrioventrikulární blok

• U pacientů je třeba sledovat potenciální výskyt synkopy, bradykardie a atrioventrikulárního bloku; může být potřeba snížit dávku nebo přerušit léčbu. Plicní hypertenze

• U pacientů léčených thalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly fatální. Před zahájením léčby thalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta z hlediska výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění. Hematologické poruchy

Neutropenie Incidence neutropenie 3. a 4. stupně, která byla hlášena jako nežádoucí účinky, byla vyšší u pacientů s mnohočetným myelomem léčených MPT (melfalanem, prednisonem a thalidomidem) než u pacientů léčených MP (melfalanem a prednisonem): 42,7 % oproti 29,5 % (studie IFM 99-06). Po uvedení přípravku na trh byly při léčbě thalidomidem hlášeny nežádoucí účinky, jako jsou febrilní neutropenie a pancytopenie. Pacienty je třeba sledovat a může být nutné oddálit cyklus nebo snížit dávku nebo přerušit léčbu (viz bod 4.2).

Trombocytopenie Trombocytopenie, včetně nežádoucích účinků 3. a 4. stupně, byla hlášena u pacientů s mnohočetným myelomem léčených MPT. Pacienty je třeba sledovat a může být nutné oddálit cyklus nebo snížit dávku nebo přerušit léčbu (viz bod 4.2). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií, epistaxe a gastrointestinálního krvácení, zvláště v případě současného podávání léčivého přípravku, který by mohl vyvolat krvácení (viz body 4.5 a 4.8).

Jaterní poruchy Byly hlášeny jaterní poruchy, především abnormální výsledky vyšetření jaterní funkce. Nebyla zjištěna žádná specifická souvislost mezi hepatocelulárními a cholestatickými abnormalitami;

• v některých případech se oba typy abnormalit vyskytovaly současně. Většina reakcí se vyskytla během prvních 2 měsíců léčby a po ukončení léčby thalidomidem spontánně odezněla bez další léčby.

• U pacientů je nutné sledovat jaterní funkce, a to zejména v případě preexistující jaterní poruchy nebo souběžného podávání léčivého přípravku, který by mohl navodit jaterní dysfunkci (viz bod 4.8).

Alergické reakce a závažné kožní reakce Při podávání thalidomidu byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnujících angioedém, anafylaktickou reakci a závažné kožní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a reakce na léky s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS). Předepisující lékař musí pacienty poučit o známkách a příznacích těchto reakcí a o nutnosti bezodkladného vyhledání lékařské péče v případě, že se u nich tyto příznaky rozvinou. Při výskytu kožní vyrážky 2.-3. stupně je nutné zvážit přerušení nebo ukončení podávání thalidomidu. Při výskytu angioedému, anafylaktické reakce, vyrážky 4. stupně, exfoliativní nebo bulózní vyrážky, nebo při podezření na SJS, TEN či DRESS je nutné thalidomid vysadit a jeho opětovné podávání nesmí být po ukončení podávání z důvodu těchto reakcí znovu zahájeno (viz body 4.2 a 4.8). Somnolence Je velmi častým jevem, že thalidomid způsobuje somnolenci. Pacienti musí být poučeni, aby se vyhnuli situacím, ve kterých může somnolence způsobovat problémy, a aby se poradili s lékařem, než začnou užívat léky, o nichž je známo, že způsobují ospalost. Pacienti mají být sledováni, přičemž může být nutné snížení dávek. Pacienti mají být poučeni o možném zhoršení duševních a/nebo fyzických schopností nezbytných k provádění nebezpečných úkonů (viz bod 4.7). Syndrom nádorového rozpadu

• U pacientů s vysokým nádorovým zatížením před zahájením léčby je riziko vzniku syndromu nádorového rozpadu. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření. Infekce

Pacienty je třeba sledovat z hlediska možného rozvoje závažných infekcí včetně sepse a septického šoku.

Případy reaktivace viru, včetně závažných případů herpes zoster nebo reaktivace viru hepatitidy B (HBV), byly hlášeny u pacientů léčených thalidomidem.

Některé případy reaktivace viru herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění herpes zoster. Tento stav vyžadoval dočasné pozastavení léčby thalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu.

Některé z případů reaktivace HBV progredovaly do akutního selhání jater a vedly k ukončení léčby thalidomidem. Před zahájením léčby thalidomidem je třeba určit stav viru hepatitidy B. U pacientů, jejichž vyšetření na infekci HBV je pozitivní, se doporučuje konzultace s odborníkem na léčbu hepatitidy B.

Pacienty, kteří byli v minulosti infikováni, je třeba po celou dobu terapie pečlivě sledovat z hlediska známek a příznaků virové reaktivace, včetně aktivní infekce HBV.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) Při užívání thalidomidu byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie, včetně fatálních případů. PML byla hlášena v rozmezí od několika měsíců do několika let od zahájení léčby thalidomidem. Případy byly obecně hlášeny u pacientů, kteří souběžně užívali dexamethason nebo podstoupili předchozí jinou imunosupresivní chemoterapii. Lékaři mají pacienty pravidelně sledovat a

• u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými příznaky, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo příznaky mají při diferenciální diagnostice zvažovat i PML. Pacientům se také doporučuje, aby svého partnera nebo ošetřující osobu/pečovatele o léčbě informovali, protože mohou zaznamenat příznaky, které si pacient neuvědomuje.

Hodnocení z hlediska PML se má opírat o neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo biopsii mozku s testováním na JC virus. Negativní výsledek PCR na JC virus ovšem PML nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být nutné další sledování a vyhodnocování.

• V případě podezření na PML musí být další léčba přerušena, dokud se PML nevyloučí. Pokud se PML potvrdí, podávání thalidomidu musí být trvale ukončeno. Akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastické syndromy (MDS)

• V jedné klinické studii bylo u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří dostávali kombinaci melfalanu, prednisonu a thalidomidu (MPT), pozorováno statisticky významné zvýšení výskytu AML a MDS. Riziko se časem zvyšovalo a činilo přibližně 2 % po dvou letech a přibližně 4 % po třech letech léčby. U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (MM) užívajících lenalidomid byla také pozorována zvýšená incidence dalších primárních malignit (SPM).

• V rámci invazivních SPM byly případy MDS/AML pozorovány u pacientů užívajících lenalidomid

• v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po vysoké dávce melfalanu a autologní transplantaci kmenových buněk.

Před zahájením léčby thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem je nutné vzít v úvahu přínosy dosažené podáváním thalidomidu a riziko AML a MDS. Lékař má pečlivě vyhodnotit stav pacienta před léčbou a v jejím průběhu za použití standardního screeningu nádorů a zahájit léčbu podle indikace.

Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Studie provedené u zdravých jedinců a u pacientů s mnohočetným myelomem naznačují, že thalidomid nijak významně neovlivňuje funkci ledvin nebo jater (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce ledvin a jater však formální studie nebyly provedeny, proto se mají u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater pečlivě sledovat jakékoli nežádoucí příhody.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Thalidomid není metabolizován enzymy cytochromu P450, a proto jsou klinicky významné interakce s léčivými přípravky, které jsou inhibitory nebo induktory tohoto enzymatického systému nepravděpodobné. Neenzymatická hydrolýza thalidomidu, která je hlavním mechanismem jeho clearance, naznačuje, že potenciál pro lékové interakce s thalidomidem je nízký.

Zesílení sedativních účinků jiných léčivých přípravků Thalidomid má sedativní účinky, a proto může zesilovat sedaci navozenou anxiolytiky, hypnotiky, antipsychotiky, H1 antihistaminiky, opioidními deriváty, barbituráty a alkoholem. Při podávání thalidomidu v kombinaci s léčivými přípravky způsobujícími ospalost je třeba postupovat s opatrností. Vlivy způsobující bradykardii

• V důsledku potenciálu thalidomidu navodit bradykardii je třeba postupovat obezřetně při předepisování léčivých přípravků se stejným farmakodynamickým účinkem, jako jsou léčivé látky, o nichž je známo, že mohou navodit arytmii typu torsade de pointes, například betablokátory nebo inhibitory cholinesterázy. Léčivé přípravky, o nichž je známo, že vyvolávají periferní neuropatii

Při předepisování léčivých přípravků se známou souvislostí s periferní neuropatií (např. vinkristin a bortezomib) pacientům užívajícím thalidomid je třeba postupovat obezřetně.

Hormonální antikoncepce Thalidomid nemá interakce s hormonálními kontraceptivy. U 10 zdravých žen byla provedena studie farmakokinetických profilů norethindronu a ethinylestradiolu po podání jedné dávky obsahující 1,0 mg norethindron-acetátu a 0,75 mg ethinylestradiolu. Výsledky byly podobné jak bez thalidomidu, tak po současném podání thalidomidu v dávce 200 mg/den až do ustáleného stavu. Nicméně vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje. Warfarin Současné podávání opakovaných dávek 200 mg thalidomidu jednou denně po dobu 4 dní nemělo vliv na hodnotu INR u zdravých dobrovolníků. Nicméně v důsledku zvýšeného rizika trombózy

• u onkologických pacientů a kvůli potenciálnímu zrychlení metabolismu warfarinu působením kortikosteroidů je třeba během léčby kombinací thalidomidu a prednisonu a po dobu jednoho týdne po ukončení této léčby pečlivě sledovat hodnoty INR. Digoxin

Thalidomid nemá interakce s digoxinem. Současné podávání opakovaných dávek 200 mg thalidomidu nemělo žádný zjevný vliv na farmakokinetiku jedné dávky digoxinu u 18 zdravých dobrovolníků mužského pohlaví. Kromě toho jednorázové podání 0,5 mg digoxinu nemělo žádný zjevný vliv na farmakokinetiku thalidomidu. Není známo, zdali výsledek bude jiný u pacientů s mnohočetným myelomem.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy, které mohou otěhotnět/antikoncepce u mužů a žen

Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat jednu účinnou metodu antikoncepce po alespoň 4 týdny před zahájením léčby, během léčby, včetně během případného přerušení léčby, a po dobu alespoň

• 4 týdnů po léčbě thalidomidem (viz bod 4.4). Pokud žena léčená thalidomidem otěhotní, léčbu je nutno okamžitě ukončit a pacientku odeslat k lékaři se specializací nebo praxí v teratologii, který provede odborné vyšetření a poskytne potřebnou radu.

Protože je thalidomid přítomen ve spermatu, všichni pacienti mužského pohlaví musí jako bezpečnostní opatření během pohlavního styku s těhotnou ženou nebo ženou, která může otěhotnět, jež nepoužívá účinnou metodu antikoncepce, používat kondom po celou dobu léčby, během případného přerušení léčby a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby. To platí i v případě, že muž podstoupil vazektomii. Pokud partnerka muže užívajícího thalidomid otěhotní, je nutno odeslat ji k lékaři, který se specializuje nebo má zkušenosti s teratologií, za účelem vyšetření a poskytnutí potřebných informací.

Těhotenství Thalidomid je kontraindikován u těhotných žen a u žen, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí (viz bod 4.3).

Thalidomid je silný lidský teratogen, který způsobuje vysoký výskyt (cca 30 %) těžkých a život ohrožující vrozených vad, jako jsou: ektromelie (amelie, fokomelie, hemimelie) horních a/nebo dolních končetin, mikrocie s abnormalitou vnějšího ústí zvukovodu (uzavřené nebo chybějící), léze středního a vnitřního ucha (méně časté), léze oka (anoftalmie, mikroftalmie), vrozené srdeční onemocnění a abnormality ledvin. Byly také popsány další, méně časté abnormality.

Kojení Není známo, zda se thalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly, že se thalidomid do mléka vylučuje. Kojení má proto být během léčby thalidomidem přerušeno.

Fertilita Studie na králících nezjistila žádné účinky na fertilitu u samců ani u samic, ačkoliv u samců byla pozorována degenerace varlat.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Thalidomide BMS (podávaný v doporučeném dávkování) má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Thalidomid může způsobovat únavu (velmi časté), závratě (velmi časté), ospalost (velmi časté) a rozmazané vidění (časté) (viz bod 4.8). Pacienti mají být poučeni, že pokud při léčbě thalidomidem pociťují únavu, závratě nebo ospalost nebo mají rozmazané vidění, nemají řídit, obsluhovat stroje ani provádět nebezpečné úkony.

4.8 Nežádoucí účinkySouhrn bezpečnostního profilu

U většiny pacientů užívajících thalidomid lze očekávat výskyt nežádoucích účinků. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky spojené s užíváním thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem jsou: neutropenie, leukopenie, zácpa, ospalost, parastézie, periferní neuropatie, anémie, lymfopenie, trombocytopenie, závratě, dysestézie, třes a periferní edém.

Kromě nežádoucích účinků uvedených výše byly v jiných klinických studiích thalidomidu v kombinaci s dexamethasonem zjištěny velmi časté nežádoucí účinky zahrnující únavu, dále časté nežádoucí účinky, mezi něž patřily tranzitorní ischemická příhoda, synkopa, vertigo, hypotenze, změny nálady, úzkost, rozmazané vidění, nauzea a dyspepsie, a méně časté nežádoucí účinky, mezi něž patřily cévní mozková příhoda, perforace divertiklu, peritotinida, ortostatická hypotenze a bronchitida.

Ke klinicky nejvíce významným nežádoucím účinkům spojeným s užíváním thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem anebo dexamethasonem patří: hluboká žilní trombóza a plicní embolie, periferní neuropatie, závažné kožní reakce zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom, toxickou epidermální nekrolýzu a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky, synkopa, bradykardie a závratě (viz bod 4.2, 4.4 a 4.5).

Tabulka se seznamem nežádoucích účinků

• Tabulka 3 obsahuje pouze ty nežádoucí účinky, u nichž lze přiměřeným způsobem doložit příčinnou souvislost s léčbou léčivým přípravkem pozorovanou v pivotní studii a založenou na zkušenostech po uvedení přípravku na trh. Uvedená četnost je založena na pozorováních provedených během pivotní komparativní klinické studie, která zkoumala účinky thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem u dříve neléčených pacientů trpících mnohočetným myelomem.

Četnost je definována takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky léčivého přípravku (ADR) hlášené v pivotní klinické studii přiužívání thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem a hlášené po uvedení přípravkuna trh

• viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků † zjištěno z dat získaných po uvedení na trh ^ Akutní myeloidní leukemie a myelodysplastický syndrom byly hlášené v jedné klinické studii u pacientů s dříve neléčeným

• MM léčených kombinací melfalanu, prednisonu a thalidomidu (MPT)

Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy krve a lymfatického systému Nežádoucí účinky týkající se hematologických poruch jsou uvedeny ve srovnání se skupinou léčenou komparátorem, protože komparátor má významný vliv na tyto poruchy (tabulka 4).

Tabulka 4: Srovnání hematologických poruch pro kombinace melfalan, prednison (MP) amelfalan, prednison, thalidomid (MPT) ve studii IFM 99-06 (viz bod 5.1)

• Kritéria WHO

Další nežádoucí účinky, které byly získané ze zkušeností po uvedení thalidomidu na trh a nebyly zjištěny v pivotní studii, zahrnují febrilní neutropenii a pancytopenii.

Teratogenita Existuje extrémně vysoké riziko nitroděložního úmrtí plodu nebo závažných vrozených vad, primárně fokomelie. Thalidomid se v těhotenství nikdy nesmí užívat (viz bod 4.4 a 4.6).

Žilní a tepenné tromboembolické příhody

• U pacientů léčených thalidomidem bylo hlášeno zvýšené riziko žilní tromboembolie (např. hluboká žilní trombóza a plicní embolie) a tepenné tromboembolie (např. infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) (viz bod 4.4).

Periferní neuropatie Periferní neuropatie je velmi častý a potenciálně závažný nežádoucí účinek léčby thalidomidem, který může způsobit nevratné poškození (viz bod 4.4). Periferní neuropatie se obecně vyskytuje po dlouhodobém užívání po dobu několika měsíců. Existují však hlášení o výskytu po relativně krátké době užívání. Incidence neuropatie vedoucí k ukončení léčby, snížení dávky nebo přerušení léčby se zvyšuje s kumulativní dávkou a dobou trvání léčby. Symptomy se mohou projevit za nějakou dobu po ukončení léčby thalidomidem a mohou ustupovat pomalu nebo vůbec ne.

PRES syndrom (posterior reversible encephalopathy syndrome) / reverzibilní syndrom okcipitální leukoencefalopatie (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy syndrome) Byly hlášeny případy syndromu PRES/RPLS. Známky a příznaky zahrnovaly poruchu zraku, bolest hlavy, křeče a změněný duševní stav, s přidruženou hypertenzí nebo bez ní. Diagnózu syndromu PRES/RPLS je nutné potvrdit vyšetřením mozku zobrazovací metodou. U většiny hlášených případů byly rozpoznány rizikové faktory syndromu PRES/RPLS, včetně hypertenze, poruchy funkce ledvin a souběžného užívání vysokých dávek kortikosteroidů a/nebo chemoterapie.

Akutní myeloidní leukemie (AML) a myelodysplastické syndromy (MDS) AML a MDS byly hlášeny v jedné klinické studii u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem, kteří užívali kombinaci melfalanu, prednisonu a thalidomidu (viz bod 4.4).

Alergické reakce a závažné kožní reakce Při léčbě thalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém, anafylaktickou reakci a závažné kožní reakce včetně Stevensova-Johnsonova syndromu, TEN a DRESS. Pokud existuje podezření na angioedém, anafylaktickou reakci, Stevensův-Johnsonův syndrom, TEN nebo DRESS, podávání thalidomidu se nesmí znovu zahájit (viz body 4.2 a 4.4).

Starší populace Profil nežádoucích účinků hlášený u pacientů > 75 let léčených thalidomidem 100 mg jednou denně byl podobný profilu nežádoucích účinků pozorovanému u pacientů ≤ 75 let léčených thalidomidem 200 mg jednou denně (viz tabulka 3). Nicméně u pacientů ve věku > 75 let je potenciální riziko vyšší frekvence závažných nežádoucích účinků. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

• V literatuře bylo zaznamenáno osmnáct případů předávkování týkajících se dávek do 14,4 gramů. Ve třinácti z těchto případů užili pacienti pouze thalidomid v dávkách od 350 mg do 4000 mg. U těchto pacientů buď nebyly pozorovány žádné příznaky, nebo byly pozorovány příznaky ospalosti, podrážděnosti, nevolnosti a/nebo bolesti hlavy. U dvouletého dítěte, které užilo 700 mg, byla kromě ospalosti a podrážděnosti pozorována abnormální plantární reakce. Nebyly zaznamenány žádné případy úmrtí a všichni předávkovaní pacienti se uzdravili bez následků. Pro předávkování thalidomidem neexistuje žádné specifické antidotum. V případě předávkování je nutno monitorovat vitální známky pacienta a vhodnou podpůrnou léčbou udržovat krevní tlak a dýchání.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX02.

Thalidomid má chirální centrum a klinicky se používá jako racemát (+)-(R)- a (-)-(S)-thalidomidu. Spektrum aktivity přípravku Thalidomide BMS není dosud plně charakterizováno.

Mechanismus účinku Thalidomid má imunomodulační a protizánětlivé účinky a potenciální protinádorové účinky. Údaje ze studií in vitro a z klinických studií naznačují, že imunomodulační, protizánětlivé a protinádorové účinky thalidomidu mohou být spojeny s potlačením nadměrné produkce tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α), se snížením exprese určitých povrchových buněčných adhezívních molekul zúčastněných v procesu migrace leukocytů a s antiangiogenní aktivitou. Thalidomid je také nebarbiturátové hypnotické sedativum působící v CNS. Nemá antibakteriální účinky. Klinická účinnost a bezpečnost

Výsledky randomizované, otevřené, multicentrické studie 3. fáze IFM 99-06 s paralelními skupinami ukázaly prospěch v přežití při použití thalidomidu v kombinaci s melfalanem a prednisonem po dobu 12 cyklů po 6 týdnech při léčbě pacientů s čerstvě diagnostikovaným mnohočetným myelomem. Věk pacientů zahrnutých do této studie byl 65-75 let, přičemž 41 % (183 ze 447) pacientů bylo ve věku 70 let nebo více. Střední dávka thalidomidu byla 217 mg a více než 40 % pacientů absolvovalo 9 cyklů. Dávkování melfalanu bylo 0,25 mg/kg/den a prednisonu 2 mg/kg/den v 1. až 4. dni každého šestitýdenního cyklu.

Co se týče analýzy subjektů, kteří dokončili studii podle protokolu (per protocol analysis), byla provedena aktualizace pro studii IFM 99-06, jež po dalších 15 měsících poskytla další údaje. Střední celková doba přežití byla 51,6 ± 4,5 měsíců u skupiny MPT a 33,2 ± 3,2 u skupiny MP (97,5% CI 0,42

až 0,84). Tento osmnáctiměsíční rozdíl byl statisticky významný s poměrem rizik pro snížení rizika úmrtí v rameni MPT 0,59; 97,5% interval spolehlivosti 0,42-0,84 a hodnotou p < 0,001 (viz obr. 1).

Obr. 1: Celkové přežití podle léčby

• 0 12 24 36 48 60 72 84 Doba od randomizace (měsíce)
• 1

0.8

0.6

Podíl

0.4

Léčba O/N+ Doba přežití medián ±

se (měsíc) MP 128/1966 33,2 ± 3,2 MP-T 62/125 51,6 ± 4,5

0.2

0

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s thalidomidem u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Absorpce thalidomidu po perorálním podání je pomalá. Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 1-5 hodin po podání. Při podání s jídlem se zpozdila absorpce, ale nezměnil se celkový rozsah absorpce.

Distribuce Bylo zjištěno, že (+)-(R) enantiomer se váže na plazmatické bílkoviny z 55 % a (-)-(S) enantiomer ze 65 %. Thalidomid je přítomen ve spermatu pacientů mužského pohlaví v koncentracích srovnatelných s koncentrací v plazmě (viz bod 4.4). Distribuce thalidomidu není významně ovlivněna věkem, pohlavím, funkcí ledvin ani biochemickými hodnotami v krvi. Biotransformace Thalidomid je metabolizován téměř výhradně cestou non-enzymatické hydrolýzy. Thalidomid

• v nezměněné formě představuje v plazmě 80 % cirkulujících složek. V moči byl nezměněný thalidomid obsažen minimálně (< 3 % dávky). Kromě thalidomidu jsou v plazmě a především v moči přítomny také produkty hydrolýzy N-(o-karboxybenzoyl) glutarimid a ftaloylisoglutamin, které vznikají při neezymatických procesech. Oxidační metabolismus nijak významně nepřispívá k celkovému metabolismu thalidomidu. Metabolismus thalidomidu v játrech, katalyzovaný cytochromem P450, je minimální. Existují in vitro údaje, které naznačují, že prednison může způsobit enzymatickou indukci, jež by mohla snížit celkovou expozici současně užívaných léčivých přípravků. Není známo, zdali jsou tato zjištění relevantní pro situaci in vivo.

Eliminace Průměrný eliminační poločas thalidomidu v plazmě po jednorázovém perorálním podání dávek 50 až 400 mg byl 5,5 až 7,3 hodiny. Po jednorázovém perorálním podání dávky 400 mg thalidomidu značeného radioaktivním izotopem bylo do 8. dne po podání nalezeno celkem průměrně 93,6 % podané dávky. Většina radioaktivní dávky byla vyloučena během 48 hodin po podání. Většina byla vyloučena močí (> 90 %), zatímco stolicí minimálně. Mezi tělesnou hmotností a odhadovanou clearance thalidomidu existuje lineární vztah; u pacientů s mnohočetným myelomem s hmotností od 47 do 133 kg se clearance thalidomidu pohybovala

• v rozmezí 6-12 l/hod., což představuje nárůst clearance thalidomidu o 0,621 l/hod. na 10 kg tělesné hmotnosti. Linearita/nelinearita

Při jednorázovém podání je celková systémová expozice (AUC) úměrná dávce. Nebyla pozorována žádná závislost farmakokinetiky na čase.

Porucha funkce jater a ledvin Thalidomid je v minimimální míře metabolizován jaterním systémem cytochromu P450 a nezměněný thalidomid není vylučován ledvinami. Měření renální funkce (Clcr) a funkce jater (krevní testy) vykazují minimální vliv funkce ledvin a jater na farmakokinetiku thalidomidu. Nepředpokládá se, že by metabolismus thalidomidu jako takový byl ovlivněn dysfunkcí jater nebo ledvin. Údaje od pacientů

• v terminálním stádiu onemocnění ledvin nenaznačují vliv funkce ledvin na farmakokinetiku thalidomidu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• U psů (samců) bylo rok po podání dávky pozorováno reversibilní ucpání žlučových kanálků (canaliculi) žlučí při expozicích 1,9násobně vyšších, než jsou expozice u člověka.

Studie na myších a potkanech zaznamenaly snížení počtu krevních destiček. Zdá se, že snížení počtu krevních destiček u potkanů je spojeno s užíváním thalidomidu a vyskytlo se při 2,4násobně vyšších expozicích než je expozice u lidí. Toto snížení nevedlo ke klinickým příznakům.

• V roční studii na psech (samicích) bylo zjištěno zvětšení a/nebo modrá diskolorace prsních žláz při expozici rovnající se 1,8násobku expozice u člověka a prodloužené období říje (estrus) při expozicích 3,6násobně vyšších než je expozice u lidí. Relevance těchto nálezů pro člověka není známa.

Vliv thalidomidu na funkci štítné žlázy byl zkoumán na potkanech a psech. U psů nebyl pozorován žádný vliv, ale u potkanů byl zjištěn zjevný pokles celkového a volného T4, závislý na dávce, který měl konzistentnější povahu u samic.

Standardní baterie testů genotoxicity neodhalila žádné mutagenní nebo genotoxické účinky při hodnocení thalidomidu. Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity po expozicích přibližně 15násobku (myši), 13násobku (potkani-samci) a 39násobku (potkani-samice) odhadované klinické AUC při doporučené počáteční dávce.

Studie na zvířatech ukázaly rozdíly v citlivosti různých druhů vůči teratogenním účinkům thalidomidu. Teratogenní účinky thalidomidu u lidí jsou potvrzeny.

Studie na králících nezjistila žádné účinky na fertilitu u samců ani u samic, ačkoliv u samců byla pozorována degenerace varlat.

Studie perinatální a postnatální toxicity prováděná na králících při podávání thalidomidu v dávkách až 500 mg/kg/den měla za následek potraty, zvýšený počet mrtvě narozených mláďat a snížení

životaschopnosti mláďat během laktace. Mláďata samic, jimž byl podáván thalidomid, měla vyšší četnost potratů, snížené váhové přírůstky, změny učení a paměti, sníženou plodnost a snížený index březosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Předbobtnalý škrob Magnesium-stearát

Pouzdro tobolky Želatina Oxid titaničitý (E 171)

Potisková barva Šelak Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

5 let

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/PCTFE/hliníkový blistr obsahující 14 tobolek Velikost balení: Krabička obsahující 28 tobolek (dva blistry).
• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otvírat ani drtit. Pokud se prášek thalidomidu dostane do kontaktu s pokožkou, je nutné pokožku okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se thalidomid dostane do kontaktu se sliznicemi, je nutné postižená místa důkladně opláchnout vodou.

Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové rukavice. Aby se zabránilo expozici kůže, mají se rukavice poté opatrně sundat, umístit do uzavíratelného plastového polyethylenového pytle a zlikvidovat v souladu s místními požadavky. Ruce je poté nutné důkladně omýt mýdlem a vodou. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek je nutné po ukončení léčby vrátit do lékárny.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/08/443/001
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. dubna 2008 Datum posledního prodloužení registrace: 8. února 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese: https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Další opatření k minimalizaci rizik

1. Držitel rozhodnutí o registraci si musí nechat schválit konkrétní body systému kontrolovaného přístupu národní lékovou agenturou a musí takový systém celonárodně implementovat, aby zajistil, že:

• Před uvedením přípravku na trh obdrží všichni lékaři, kteří budou přípravek Thalidomide BMS předepisovat, a všichni lékárníci, kteří jej mohou vydávat, Informační dopis pro zdravotnické pracovníky, jak je popsáno níže

• Před předepisováním (a pokud je to relevantní, po domluvě s národní lékovou agenturou, před výdejem) bude všem zdravotnickým pracovníkům, kteří budou předepisovat (a vydávat) přípravek Thalidomide BMS, poskytnut edukační balíček pro zdravotnické pracovníky obsahující:

• o Edukační brožuru pro zdravotnické pracovníky

• o Edukační brožury pro pacienty

• o Kartu pacienta

• o Formuláře obeznámení s riziky

• o Informaci o tom, kde lze nalézt nejnovější souhrn údajů o přípravku (SmPC)

2. Držitel rozhodnutí o registraci musí implementovat Program prevence početí (PPP) v každém členském státě. Podrobnosti PPP musí být odsouhlaseny národní lékovou agenturou v každém členském státě a zavedeny před uvedením léčivého přípravku na trh.
3. Držitel rozhodnutí o registraci se na konečném znění textu Informačního dopisu pro zdravotnické pracovníky a edukačního balíčku pro zdravotnické pracovníky dohodne s národní lékovou agenturou v každém členském státě před uvedením léčivého přípravku na trh a zajistí, že materiály budou obsahovat klíčové prvky popsané níže.
4. Držitel rozhodnutí o registraci se dohodne na zavedení systému kontrolovaného přístupu v každém členském státě.
5. Před schválením národní lékovou agenturou a před uvedením léčivého přípravku na trh držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby byly edukační materiály poskytnuty národní pacientské organizaci, která je posoudí. Pokud taková organizace neexistuje nebo není schopna účasti, držitel rozhodnutí o registraci poskytne edukační materiály příslušné skupině pacientů. Tito pacienti by měli být pokud možno bez předchozí vědomosti o historii thalidomidu. Výsledky uživatelského testování musí být poskytnuty národní lékové agentuře a konečné materiály validovány celonárodně.
6. Držitel rozhodnutí o registraci se před uvedením léčivého přípravku na trh musí dohodnout s každým členským státem také na:

• nejvhodnějších strategiích, jak monitorovat používání přípravku mimo schválenou indikaci v rámci území státu.
• sběru podrobných dat za účelem porozumění demografii cílové populace, indikaci a počtu žen, které mohou otěhotnět, za účelem monitorování používání přípravku mimo schválenou indikaci v rámci území státu.

7. Držitel rozhodnutí o registraci oznámí Evropské agentuře pro léčivé přípravky (EMA) a příslušným národním zástupcům pacientů a obětí navrhované datum uvedení přípravku na trh před uvedením na trh v každém členském státě.

Klíčové prvky, které budou zahrnuty Informační dopis pro zdravotnické pracovníky (před uvedením přípravku na trh) Informační dopis pro zdravotnické pracovníky musí obsahovat dvě části:

• Hlavní text schválený Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP)

• Národně specifické požadavky dohodnuté s národní lékovou agenturou ohledně:

• o Distribuce léčivého přípravku

• o Procesu zajištění, aby před vydáním přípravku Thalidomide BMS byla provedena všechna příslušná opatření

Edukační balíček pro zdravotnické pracovníky Edukační balíček pro zdravotnické pracovníky bude obsahovat následující prvky:

Edukační brožura pro zdravotnické pracovníky

• Historie a stručná informace o thalidomidu

• Maximální délka předepsání léčby

• o 4 týdny u žen, které mohou otěhotnět

• o 12 týdnů u mužů a žen, které nemohou otěhotnět

• Teratogenita a nutnost vyhnout se expozici plodu

• Pokyny pro zdravotnické pracovníky a ošetřující personál týkající se manipulace s blistrem nebo tobolkou přípravku Thalidomide BMS

• Povinnosti zdravotnických pracovníků, kteří hodlají předepisovat nebo vydávat přípravek Thalidomide BMS

• o Nutnost poskytnout pacientům úplné informace a poradenství

• o Pacient musí být způsobilý dodržovat požadavky pro bezpečné používání přípravku Thalidomide BMS

• o Povinnost poskytnout pacientům příslušnou edukační brožuru pro pacienta, kartu pacienta a/nebo obdobný nástroj

• Poradenství související s bezpečností týkající se všech pacientů

• o Popis a léčba ischemické choroby srdeční (včetně infarktu myokardu)

• o Národně specifické požadavky pro výdej předepsaného thalidomidu

• o Informace o tom, že veškeré nepoužité tobolky mají být po skončení léčby navráceny do lékárny

• o Informace o tom, že během léčby (včetně období přerušení léčby) a po dobu alespoň 7 dní od ukončení léčby přípravkem Thalidomide BMS nesmí pacient darovat krev

• Popis PPP a kategorizace pacientů na základě pohlaví a možnosti otěhotnění

• o Algoritmus pro implementaci PPP

• o Definice ženy, která může otěhotnět a kroky, jež má ošetřující lékař učinit, není-li si jistý ohledně schopnosti ženy otěhotnět

• Poradenství týkající se bezpečnosti pro ženy, které mohou otěhotnět

• o Nutnost vyhnout se expozici plodu

• o Popis PPP

• o Nutnost účinné antikoncepce (i u žen s amenoreou) včetně definice účinné antikoncepce

• o V případě nutnosti změnit nebo vysadit její dosavadní metodu antikoncepce má žena informovat:

•  Lékaře, který jí antikoncepci předepisuje, že užívá thalidomid

•  Lékaře, který jí předepisuje thalidomid, že změnila nebo přestala užívat svou dosavadní metodu antikoncepce

• o Režim těhotenských testů

•  Informace o vhodných testech

•  Před začátkem léčby

•  Během léčby v závislosti na metodě antikoncepce

•  Po ukončení léčby

• o Nutnost okamžitého ukončení užívání přípravku Thalidomide BMS při podezření na těhotenství

• o Nutnost okamžitě informovat ošetřujícího lékaře při podezření na těhotenství

• Poradenství týkající se bezpečnosti pro muže

• o Nutnost vyhnout se expozici plodu

• o Nutnost používat kondom, jestliže je sexuální partnerka pacienta těhotná nebo může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případech, kdy muž podstoupil vazektomii)

•  Během léčby přípravkem Thalidomide BMS

•  Alespoň 7 dní po poslední dávce

• o Informaci o tom, že nesmí darovat sperma ani spermie během léčby (včetně období přerušení léčby) a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby přípravkem Thalidomide BMS

• o Informaci o tom, že pokud partnerka muže otěhotní během období, kdy muž užívá přípravek Thalidomide BMS, nebo krátce poté, co užívání přípravku Thalidomide BMS ukončil, musí muž okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

• Pokyny pro případ těhotenství

• o Instrukce k okamžitému ukončení užívání přípravku Thalidomide BMS bylo u pacientek s podezřením na těhotenství okamžitě ukončeno

• o Nutnost odeslat pacientku k lékaři se specializací nebo zkušenostmi v oboru teratologie a s diagnostikou vrozených vad, který provede odborné vyšetření a poskytne potřebné poradenství

• o Místní kontaktní údaje pro okamžité hlášení jakéhokoliv podezření na těhotenství

• Místní kontaktní údaje pro hlášení nežádoucích účinků

• Edukační brožury pro pacienty: Edukační brožury pro pacienty mají zahrnovat 3 typy dokumentů:

• Brožura pro ženy, které mohou otěhotnět, a jejich partnery

• Brožura pro ženy, které nemohou otěhotnět

• Brožura pro muže Všechny edukační brožury pro pacienty musí obsahovat následující prvky:

• Informaci o tom, že thalidomid je teratogenní

• Informaci o tom, že thalidomid může způsobit ischemickou chorobu srdeční (včetně infarktu myokardu)

• Popis karty pacienta a informace o její nezbytnosti

• Pokyny pro zacházení s přípravkem Thalidomide BMS pro pacienty, ošetřující personál a rodinné příslušníky

• Národně nebo jinak platná specifická opatření pro výdej předepsaného přípravku Thalidomide BMS

• Informaci o tom, že pacient nesmí dávat přípravek Thalidomide BMS jakékoli jiné osobě

• Informaci o tom, že pacient nesmí darovat krev během léčby (včetně období přerušení léčby) a alespoň 7 dní po ukončení léčby přípravkem Thalidomide BMS

• Informaci o tom, že pacient musí informovat svého lékaře o jakýchkoliv nežádoucích účincích

• Informaci o tom, že veškeré nepoužité tobolky mají být po ukončení léčby vráceny do lékárny Následující informace mají být poskytnuty v příslušné brožuře: Brožura pro pacientky, které mohou otěhotnět

• Nutnost vyhnout se expozici plodu

• Popis PPP

• Nutnost užívat účinnou antikoncepci včetně její definice

• V případě nutnosti změnit nebo vysadit její dosavadní metodu antikoncepce má žena informovat:

• o Lékaře, který jí antikoncepci předepisuje, že užívá thalidomid

• o Lékaře, který jí předepisuje thalidomid, že změnila nebo přestala používat svou dosavadní metodu antikoncepce

• Režim těhotenských testů

• o Před zahájením léčby

• o Během léčby (včetně období přerušení léčby), alespoň každé 4 týdny, kromě potvrzených případů sterilizace odstraněním nebo podvazem vejcovodů

• o Po ukončení léčby

• Nutnost okamžitého ukončení užívání přípravku Thalidomide BMS při podezření na těhotenství

• Nutnost okamžitě informovat ošetřujícího lékaře při podezření na těhotenství Brožura pro mužské pacienty

• Nutnost vyhnout se expozici plodu

• Nutnost používat kondom, jestliže je sexuální partnerka pacienta těhotná nebo může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případech, kdy muž podstoupil vazektomii)

• o Během léčby přípravkem Thalidomide BMS (včetně období přerušení léčby)

• o Po dobu alespoň 7 dní po poslední dávce

• Informaci o tom, že pokud partnerka muže otěhotní, má muž okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

• Informaci o tom, že nesmí během léčby (včetně období přerušení léčby) a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby přípravkem Thalidomide BMS darovat sperma ani spermie Karta pacienta nebo obdobný nástroj Karta pacienta bude obsahovat následující prvky:

• Potvrzení, že bylo poskytnuto adekvátní poradenství

• Možnost označit, že pacientka může otěhotnět

• Zaškrtávací rámeček (nebo podobný systém), který lékař zaškrtne, čímž potvrdí, že pacientka používá účinnou antikoncepci, jedná-li se o ženu, která může otěhotnět

• Data těhotenských testů a jejich výsledky Formuláře obeznámení s riziky Mají existovat 3 typy dokumentů obeznámení s rizicích:

• Pro ženy, které mohou otěhotnět

• Pro ženy, které nemohou otěhotnět

• Pro mužské pacienty Všechny formuláře obeznámení s riziky mají obsahovat následující prvky:

• varování o tom, že přípravek Thalidomide BMS je teratogenní

• poskytnutí adekvátního poradenství pacientům před zahájením léčby

• potvrzení o tom, že pacient rozumí riziku užívání thalidomidu a opatření PPP

• datum, kdy bylo poskytnuto poradenství

• údaje o pacientovi, podpis a datum

• jméno předepisujícího lékaře, podpis a datum

• cíl tohoto dokumentu, tj. tak, jak uvedeno v PPP: „Cílem formuláře obeznámení s riziky je chránit pacienty, případně plody, tím, že pacienti budou plně informováni a vědomi si rizika teratogenity a dalších nežádoucích účinků spojených s užíváním thalidomidu. Tento formulář nepředstavuje smlouvu a nezprošťuje nikoho povinností týkající se bezpečného používání přípravku a prevence expozice plodu.”

Formuláře obeznámení s riziky pro pacientky, které mohou otěhotnět, mají navíc obsahovat:

• Potvrzení o tom, že lékař projednal s pacientkou následující:

• Nutnost vyhnout se expozici plodu

• Je-li těhotná nebo plánuje-li těhotenství, nesmí thalidomid užívat

• Pacientka chápe, že je nutné vyhnout se užívání thalidomidu během těhotenství a že je nutné nepřetržitě dodržovat antikoncepční opatření alespoň 4 týdny před začátkem léčby, během celého období léčby a alespoň 4 týdny po ukončení léčby.

• Pacientka chápe, že pokud potřebuje změnit svou dosavadní metodu antikoncepce nebo ji vysadit, musí informovat:

•  Lékaře, který jí antikoncepci předepisuje, že užívá thalidomid.

•  Lékaře, který jí předepisuje thalidomid, že změnila nebo přestala užívat svou dosavadní metodu antikoncepce.

• Je si vědoma nutnosti těhotenských testů, tj. před léčbou, alespoň každé 4 týdny během léčby a po léčbě

• Je si vědoma nutnosti okamžitého ukončení léčby přípravkem Thalidomide BMS při podezření na těhotenství

• Je si vědoma nutnosti okamžitého kontaktování lékaře při podezření na těhotenství

• Informaci o tom, že přípravek nesmí dávat jakékoli jiné osobě

• Informaci o tom, že nesmí během léčby (včetně období přerušení léčby) a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby přípravkem Thalidomide BMS darovat krev

• Informaci o tom, že má po ukončení léčby vrátit nepoužité tobolky do lékárny

Formuláře obeznámení s riziky pro pacientky, které nemohou otěhotnět, mají navíc obsahovat:

• Potvrzení o tom, že lékař projednal s pacientkou následující:

• Informaci o tom, že přípravek nesmí dávat jakékoli jiné osobě

• Informaci o tom, že nesmí během léčby (včetně období přerušení léčby) a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby přípravkem Thalidomide BMS darovat krev

• Informaci o tom, že má po ukončení léčby vrátit nepoužité tobolky do lékárny

Formuláře obeznámení s riziky pro mužské pacienty mají navíc obsahovat:

• Potvrzení o tom, že lékař projednal s pacientem následující:

• Nutnost vyhnout se expozici plodu

• Thalidomid se nachází ve spermatu a je nezbytné používat kondom, pokud je jeho sexuální partnerka těhotná nebo může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i když muž podstoupil vazektomii)

• Pokud jeho partnerka otěhotní, musí okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře a musí vždy používat kondom

• Informaci o tom, že přípravek nesmí dávat jakékoli jiné osobě

• Informaci o tom, že nesmí během léčby (včetně období přerušení léčby) a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby přípravkem Thalidomide BMS darovat krev nebo sperma

• Informaci o tom, že má po ukončení léčby vrátit nepoužité tobolky do lékárny

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Thalidomide BMS 50 mg tvrdé tobolky thalidomidum

Jedna tobolka obsahuje thalidomidum 50 mg.

28 tvrdých tobolek

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

VÝSTRAHA: Thalidomid způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu. Nepoužívejte v těhotenství a v období kojení.

Musíte dodržovat Program prevence početí pro Thalidomide BMS. Obal neporušujte.

EXP

Nespotřebovaný léčivý přípravek musí být vrácen lékárníkovi.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

EU/1/08/443/001

Lot

Thalidomide BMS 50 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN

• NN

Thalidomide BMS 50 mg thalidomidum

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta Thalidomide BMS 50 mg tvrdé tobolky thalidomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci.

1. Co je Thalidomide BMS a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Thalidomide BMS užívat
3. Jak se Thalidomide BMS užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Thalidomide BMS uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je Thalidomide BMS a k čemu se používá

Co je Thalidomide BMS Thalidomide BMS obsahuje léčivou látku zvanou thalidomid. Tato látka patří ke skupině léků, které ovlivňují funkci Vašeho imunitního systému.

K čemu se Thalidomide BMS používá Thalidomide BMS se používá se dvěma dalšími léky – melfalanem a prednisonem – k léčbě typu rakoviny zvané mnohočetný myelom u dospělých. Používá se u lidí, u kterých byl mnohočetný myelom nedávno diagnostikován a k jeho léčbě jim dosud nebyl předepsán žádný jiný lék, a kteří jsou starší 65 let, nebo u pacientů, kteří jsou mladší 65 let a nemohou být léčeni vysokými dávkami chemoterapie, které může tělo velmi obtížně snášet.

Co je mnohočetný myelom Mnohočetný myelom je druh rakoviny, který napadá určitý typ bílých krvinek zvaných plazmatické buňky. Tyto buňky se shromažďují v kostní dřeni a nekontrolovaně se dělí. Důsledkem může být poškození kostí a ledvin. Mnohočetný myelom je obecně nevyléčitelný. Známky a příznaky však lze výrazně snížit nebo je možné na určitou dobu dosáhnout jejich vymizení. Tento jev se nazývá „remise“.

Jak Thalidomide BMS funguje Thalidomide BMS pomáhá imunitnímu systému těla a přímo napadá rakovinu. Účinkuje několika různými způsoby:

• zastavuje rozvoj rakovinných buněk,
• zastavuje růst krevních cév v nádoru,
• stimuluje část imunitního systému k napadání rakovinných buněk.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Thalidomide BMS užívat

Lékař Vám sdělí konkrétní pokyny, zvláště ty, které se týkají vlivu thalidomidu na nenarozené děti (jsou uvedeny v části Program prevence početí pro Thalidomide BMS).

Od lékaře obdržíte informační brožuru pro pacienty. Pozorně si ji pročtěte a dodržujte příslušné pokyny.

Pokud těmto pokynům zcela neporozumíte, požádejte, prosím, svého lékaře, aby Vám je znovu vysvětlil, než začnete thalidomid užívat. Viz také další informace v tomto bodu pod názvem „Upozornění a opatření“ a „Těhotenství a kojení“.

Neužívejte Thalidomide BMS

• jestliže jste těhotná nebo máte podezření, že jste těhotná, nebo těhotenství plánujete, protože Thalidomide BMS způsobuje vrozené vady a úmrtí plodu,
• jestliže můžete otěhotnět, a jestliže nejste schopna dodržovat veškerá potřebná antikoncepční opatření k prevenci otěhotnění (viz bod 2 „Upozornění a opatření“ a „Těhotenství a kojení“),
• jestliže můžete otěhotnět, Váš lékař při každém předpisu přípravku zaznamená, že byla přijata nezbytná opatření, a toto potvrzení Vám předá,
• jestliže jste alergický(á) na thalidomid nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6 „Obsah balení a další informace“.

Pokud se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, Thalidomide BMS neužívejte. Pokud si nejste jistý(á), promluvte si se svým lékařem předtím, než začnete Thalidomide BMS užívat.

Upozornění a opatření Před užitím tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou v následujících situacích:

Ženy užívající Thalidomide BMS Před zahájením léčby se musíte poradit s lékařem, zda byste mohla otěhotnět, i když si můžete myslet, že je to nepravděpodobné. Otěhotnět můžete, i pokud u Vás po léčbě rakoviny došlo k vymizení menstruačního krvácení. Pokud u Vás možnost otěhotnění nelze vyloučit:

• Provádějte si těhotenské testy pod dohledem lékaře:

• o před zahájením léčby

• o každé 4 týdny v průběhu léčby

• o 4 týdny po ukončení léčby

• Musíte používat jednu z účinných metod antikoncepce:

• o alespoň 4 týdny před zahájením léčby

• o během léčby

• o po dobu alespoň 4 týdnů po ukončení léčby

Lékař Vám poradí s výběrem vhodné metody antikoncepce. Pokud u Vás možnost otěhotnění nelze vyloučit, lékař zaznamená při každém předpisu přípravku, že potřebná opatření, jak byla uvedena výše, byla dodržena. Muži užívající Thalidomide BMS Thalidomid přechází do spermatu, proto se zdržte nechráněného pohlavního styku i v případě, že jste podstoupil vasektomii (chirurgické přetětí a podvázání chámovodů).

• Vyhněte se početí a jakékoliv expozici během těhotenství. Vždy používejte kondom:

• o během léčby

• o po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby

• Nesmíte darovat sperma: o během léčby o po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby

Všichni pacienti: Poraďte se se svým lékařem, než začnete Thalidomide BMS užívat, jestliže

• nerozumíte antikoncepčním doporučením, která Vám dal lékař, nebo pokud nejste schopen/schopna tato doporučení dodržovat.
• jste prodělal(a) srdeční záchvat, jestliže se u Vás v minulosti objevila krevní sraženina, nebo jestliže kouříte, máte vysoký krevní tlak nebo vysoké hladiny cholesterolu. Během léčby přípravkem Thalidomide BMS existuje zvýšené riziko vzniku krevních sraženin v žilách a v tepnách (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• jste v minulosti měl(a) nebo v současnosti máte neuropatii, tj. poškození nervů způsobující brnění, abnormální koordinaci nebo bolestivost rukou nebo nohou (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• jste měl(a) nebo v současnosti máte pomalou srdeční frekvenci (může jít o příznak bradykardie).
• máte vysoký krevní tlak v plicních tepnách (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).
• se u Vás vyskytl pokles počtu bílých krvinek (neutropenie) doprovázený horečkou a infekcí.
• se u Vás vyskytl pokles počtu krevních destiček. Budete více náchylní ke krvácení a tvorbě modřin.
• máte nebo jste v minulosti prodělal(a) poškození jater (jaterní poruchu), včetně abnormálních výsledků jaterních testů.
• se u Vás vyskytnou nebo se v minlosti vyskytly závažné kožní reakce, označované jako Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza nebo reakce na léky s eosinofilií a systémovými příznaky (také známá jako DRESS nebo syndrom z přecitlivělosti na léky). (Popis příznaků viz bod 4 „Možné nežádoucí účinky“.)
• jste při užívání přípravku Thalidomide BMS prodělal(a) alergickou reakci, jako je vyrážka, svědění, otoky, závratě nebo dýchací potíže.
• jste zaznamenal(a) ospalost.
• jste zaznamenal(a) horečku, zimnici a silný třes, případně také komplikované nízkým krevním tlakem a zmateností (může jít o příznaky závažných infekcí).
• máte nebo jste někdy měl(a) virovou infekci, zejména plané neštovice, hepatitidu B (žloutenku typu B) nebo HIV. Máte-li pochybnosti, informujte se u svého lékaře. Léčba přípravkem Thalidomide BMS může způsobit, že se virus u pacienta, který je jeho nosičem, znovu aktivuje, což vede k návratu infekce. Váš lékař zkontroluje, zda jste v minulosti prodělal(a) infekci hepatitidou B.
• máte problémy s ledvinami nebo játry (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“). Před užitím thalidomidu má být zkontrolována funkce štítné žlázy a během léčby má být sledována.

Kdykoliv během léčby nebo po ní informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte: rozmazané nebo dvojité vidění, ztrátu zraku, obtíže při mluvení, slabost v rukou nebo v nohou, změnu způsobu chůze, potíže s rovnováhou, přetrvávající necitlivost nebo snížení či ztrátu čití, ztrátu paměti nebo zmatenost. Toto všechno mohou být příznaky závažného onemocnění mozku, zvaného progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), které někdy může vést i k úmrtí. Pokud jste tyto příznaky měl(a) ještě před zahájením léčby přípravkem Thalidomide BMS, informujte o jakýchkoliv změnách těchto příznaků svého lékaře.

Lékař může zkontrolovat, zda nemáte v celém těle, včetně kostní dřeně, velký celkový počet nádorů. Tento stav by mohl vést k rozpadu nádorů, což má za následek abnormální hladiny chemických látek v těle a výsledkem může být selhání ledvin (tento stav se nazývá „syndrom nádorového rozpadu“) (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).

Lékař vyšetří, zda se u Vás během léčby přípravkem Thalidomide BMS neobjeví další typy nádorových onemocnění krve (zvaných akutní myeloidní leukemie a myelodysplastický syndrom) (viz také bod 4 „Možné nežádoucí účinky“).

Během léčby přípravkem Thalidomide BMS a po dobu alespoň 7 dní po ukončení léčby nesmíte darovat krev.

Pokud si nejste jistý(á), zda se na Vás vztahuje kterýkoli z výše uvedených bodů, promluvte si se svým lékařem předtím, než začnete přípravek Thalidomide BMS užívat.

Děti a dospívající

• U dětí a dospívajících mladších 18 let se použití přípravku Thalidomide BMS nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a Thalidomide BMS Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste v nedávné době užíval(a). To se týká i léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, včetně rostlinných léčivých přípravků.

Informujte svého lékaře, jestliže užíváte jakékoli léky, které:

• způsobují ospalost, neboť thalidomid může zvýšit jejich účinnost. Mezi tyto léky patří sedativa (jako jsou anxiolytika, hypnotika, antipsychotika, H1 antihistaminika, deriváty opiátů a barbituráty),

• zpomalují srdeční frekvenci (způsobují bradykardii, například inhibitory cholinesterázy a betablokátory),

• se užívají k léčbě srdečních potíží a komplikací (např. digoxin) nebo ke snížení srážlivosti krve (např. warfarin),

• jsou spojené s neuropatiemi (poškození nervů), jako jsou jiné léky k léčbě rakoviny,

• se užívají jako antikoncepce. Thalidomide BMS s jídlem, pitím a alkoholem

• V průběhu užívání přípravku Thalidomide BMS nepijte alkohol. Je to proto, že alkohol vyvolává ospalost a přípravek Thalidomide BMS může způsobit, že budete ještě více ospalý(á).

Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Těhotenství Thalidomid způsobuje závažné vrozené vady nebo úmrtí nenarozeného dítěte.

• Jedna jediná tobolka, kterou užije těhotná žena, může způsobit vznik závažných vrozených vad dítěte.
• K těmto vadám mohou patřit zkrácené paže nebo nohy, znetvořené ruce nebo chodidla, defekty uší nebo očí a problémy s vnitřními orgány.

Pokud jste těhotná, nesmíte Thalidomide BMS užívat. Zároveň nesmíte během léčby přípravkem Thalidomide BMS otěhotnět.

Pokud byste mohla otěhotnět, musíte používat jednu z účinných metod antikoncepce (viz bod 2. „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Thalidomide BMS užívat“).

Musíte ukončit léčbu a neprodleně informovat lékaře, pokud:

• Jste nedostala menstruaci nebo si myslíte, že jste ji nedostala, nebo je-li menstruační krvácení neobvyklé nebo máte-li podezření, že jste těhotná.
• Měla jste heterosexuální pohlavní styk bez použití účinné metody antikoncepce. Pokud během léčby thalidomidem otěhotníte, musíte léčbu ukončit a ihned informovat svého lékaře.

Muži užívající přípravek Thalidomide BMS, kteří mají partnerky, které mohou otěhotnět: přečtěte si prosím bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Thalidomide BMS je zapotřebí“. Pokud během léčby thalidomidem Vaše partnerka otěhotní, ihned informujte svého lékaře.

Kojení Během užívání přípravku Thalidomide BMS nekojte, neboť není známo, zda thalidomid přechází do lidského mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje, pokud se u Vás projeví nežádoucí účinky, jako jsou závratě, únava, ospalost nebo rozmazané vidění.

3. Jak se Thalidomide BMS užívá

Vždy užívejte přípravek Thalidomide BMS přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jak a kdy se Thalidomide BMS užívá Doporučená dávka je 200 mg (4 tobolky po 50 mg) denně u dospělých ve věku 75 let a mladších, nebo 100 mg (2 tobolky po 50 mg) u dospělých starších 75 let. Dávku přípravku Vám však stanoví lékař; bude sledovat vývoj léčby a může dávku upravit. Lékař Vám sdělí, jak se Thalidomide BMS užívá a jak dlouho jej budete užívat (viz bod 2. „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Thalidomide BMS užívat“).

Thalidomide BMS se užívá denně v léčebných cyklech, přičemž každý cyklus trvá 6 týdnů, v kombinaci s melfalanem a prednisonem, které se užívají od 1. do 4. dne každého šestitýdenního cyklu.

Dávkování tohoto přípravku

• Tobolky nelámejte, neotevírejte ani nežvýkejte. Pokud se prášek z rozlomené tobolky přípravku Thalidomide BMS dostane do kontaktu s kůží, zasažené místo okamžitě a důkladně omyjte mýdlem a vodou.
• Zdravotničtí pracovníci, ošetřující personál a rodinní příslušníci musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové rukavice. Aby se zabránilo expozici kůže, mají se rukavice poté opatrně sundat, umístit do uzavíratelného plastového polyethylenového pytle a zlikvidovat v souladu s místními požadavky. Ruce je poté nutné důkladně omýt mýdlem a vodou. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat.
• Tento přípravek se užívá ústy (perorálně).
• Tobolky spolkněte celé a zapijte je plnou sklenicí vody.
• Nedrťte je ani nežvýkejte.
• Tobolky užijte v jedné dávce před ulehnutím ke spánku. Tak se sníží pravděpodobnost, že se budete cítit ospalý(á) v jinou denní dobu.

Pro vyjmutí tobolky z blistru zatlačte pouze na jednu stranu tobolky a tím ji protlačte skrz fólii. Netlačte na středovou část tobolky, tím byste ji mohl(a) rozlomit.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Thalidomide BMS, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Thalidomide BMS, než jste měl(a), ihned informujte lékaře nebo se ihned dostavte do nemocnice. Pokud je to možné, vezměte s sebou balení léku a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Thalidomide BMS Pokud jste zapomněl(a) užít Thalidomide BMS ve svém pravidelném čase a od té doby uplynulo

• méně než 12 hodin: ihned si tobolky vezměte.
• více než 12 hodin: tobolky si neberte. Další tobolky si vezměte ve svém pravidelném čase další den.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Při užívání tohoto léčivého přípravku se mohou objevit následující nežádoucí účinky:

Přestaňte Thalidomide BMS užívat a ihned vyhledejte svého lékaře, pokud se u Vás objeví následující závažné nežádoucí účinky – můžete potřebovat okamžitou lékařskou pomoc:

• Extrémně silné a závažné kožní reakce. Nežádoucí reakce kůže může vypadat jako vyrážka s puchýři nebo bez puchýřů. Mohou se vyskytnout podráždění kůže, vředy nebo otok v ústech, hrdle, u očí, v nose a v okolí pohlavních orgánů, otok, horečka a příznaky podobné chřipce. Tyto příznaky mohou být známkou vzácných a závažných kožních reakcí Stevensova-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy nebo syndromu DRESS.
• Alergické reakce jako je lokalizovaná nebo generalizovaná svědivá vyrážka, angioedém a anafylaktická reakce (závažný typ alergické reakce, který se může projevit jako kopřivka, vyrážka, otok očí, úst nebo obličeje, potíže s dýcháním nebo svědění).

Pokud se u Vás objeví jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, ihned vyhledejte svého lékaře:

• Znecitlivění, brnění, abnormální koordinace nebo bolest rukou nebo chodidel. Může to být důsledek poškození nervů (zvaný „periferní neuropatie“), což je velmi častý nežádoucí účinek. Může být velmi závažný, bolestivý a způsobovat invaliditu. Pokud pocítíte takové příznaky, vyhledejte ihned svého lékaře, který může rozhodnout o snížení dávky nebo přerušení léčby. K tomuto nežádoucímu účinku obvykle dochází, pokud užíváte tento přípravek několik měsíců; může k němu však dojít i dříve. Může k němu rovněž dojít i za nějakou dobu po ukončení léčby. Příznaky nemusí odeznít vůbec, nebo mohou odeznívat pomalu.
• Náhlá bolest na hrudi nebo potíže s dýcháním. Může k tomu dojít v důsledku přítomnosti krevní sraženiny v tepnách, které vedou k plicím (tzv. „plicní embolie“), což je častý nežádoucí účinek. Může k tomu dojít v průběhu léčby nebo po ukončení léčby.
• Bolest nebo otok dolních končetin, zvláště od kolene dolů a lýtek. Může k tomu dojít v důsledku přítomnosti krevní sraženiny v žilách nohou (hluboká žilní trombóza), což je častý nežádoucí účinek. Může k tomu dojít v průběhu léčby nebo po ukončení léčby.
• Bolest na hrudi vyzařující do paží, krku, čelisti, zad nebo břicha, pocit zvýšeného pocení a pocit obtížného dýchání (dušnosti), nevolnost a zvracení. Může se jednat o příznaky srdečního záchvatu/srdečního infarktu (k němuž může dojít v důsledku přítomnosti krevní sraženiny v srdečních tepnách).
• Přechodné potíže se zrakem nebo s mluvením. Může se jednat o příznaky mozkové mrtvice (k níž může dojít v důsledku přítomnosti krevní sraženiny v tepně v mozku).
• Horečka, zimnice, bolest v krku, kašel, vředy v ústech nebo jakékoli další příznaky infekce.
• Krvácení nebo modřiny bez přítomnosti zranění.

K dalším nežádoucím účinkům patří: Je důležité upozornit na to, že u malého počtu pacientů s mnohočetným myelomem se mohou vyvinout další typy zhoubného nádorového onemocnění, především zhoubná bujení v krvi, a je možné, že toto riziko zvyšuje léčba přípravkem Thalidomide BMS. Proto má Váš lékař pečlivě zhodnotit přínosy a rizika, když Vám předepisuje přípravek Thalidomide BMS.

Velmi časté (mohou se projevit u více než 1 osoby z 10)

• zácpa;
• závratě;
• ospalost, pocit únavy;
• třes (tremor);
• snížená nebo abnormální citlivost (dysestézie);
• otok rukou a nohou;
• nízký počet krvinek. To znamená, že je u Vás větší pravděpodobnost rozvoje infekce. Lékař u Vás bude v průběhu léčby přípravkem Thalidomide BMS sledovat krevní obraz. Časté (mohou se projevit až u 1 osoby z 10)
• poruchy trávení, nevolnost (pocit na zvracení), zvracení, sucho v ústech;
• vyrážka, suchá kůže;
• pokles počtu bílých krvinek (neutropenie) doprovázený horečkou a infekcí;
• současný pokles počtu červených a bílých krvinek a krevních destiček (pancytopenie);
• pocit slabosti, mdloby nebo ztráta rovnováhy, ztráty energie nebo síly, nízký krevní tlak;
• horečka, pocit celkové nevolnosti;
• křeče;
• pocit točení hlavy vyvolávající potíže při vstávání a normálním pohybu;
• rozmazané vidění;
• infekce v hrudníku (pneumonie), onemocnění plic;
• pomalá srdeční frekvence, srdeční selhání;
• deprese, zmatenost, změny nálady, úzkost;
• zhoršení sluchu nebo hluchota;
• onemocnění ledvin (selhání ledvin). Méně časté (mohou se projevit až u 1 osoby ze 100)
• zánět a otok průdušnice a průdušek (bronchitida);
• zánět buněčné výstelky žaludeční stěny;
• proděravění části tlustého střeva (tračníku), které může způsobit infekci;
• obstrukce (neprůchodnost) střeva;
• pokles krevního tlaku při postavení se, který může vést k mdlobám;
• nepravidelnosti srdečního rytmu (srdeční blok nebo fibrilace síní), pocit malátnosti nebo ztráta vědomí.

Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit):

• nedostatečná činnost štítné žlázy (hypotyreóza);

• porucha sexuální funkce (například impotence);

• závažná infekce krve (sepse) doprovázená horečkou, zimnicí a silným třesem, která se může komplikovat nízkým krevním tlakem a zmateností (septický šok);

• syndrom nádorového rozpadu – metabolické komplikace, které se mohou vyskytnout během léčby nádorového onemocnění a někdy i bez léčby. Tyto komplikace jsou způsobeny látkami, které vznikají při odumírání nádorových buněk, a mohou zahrnovat: změny chemického složení krve, vysoké hladiny draslíku, fosforu a kyseliny močové a nízkou hladinu vápníku, což může vést ke změnám funkce ledvin, srdečního rytmu, záchvatům a někdy i k úmrtí;

• poškození jater (jaterní porucha) včetně abnormálních výsledků vyšetření jaterní funkce;

• krvácení ze žaludku nebo střev (gastrointestinální krvácení);

• zhoršení příznaků Parkinsonovy choroby (např. třes, deprese nebo zmatenost);

• bolest v nadbřišku a/nebo zádech, která může být silná a která přetrvává několik dní, může ji doprovázet pocit na zvracení, zvracení, horečka a rychlý puls – tyto příznaky mohou vzniknout v důsledku zánětu slinivky břišní (pankreatitidy);

• zvýšení krevního tlaku v krevních cévách, které zásobují plíce, což může vést k dušnosti, únavě, závrati, bolesti na hrudi, zrychlenému tepu srdce nebo otokům nohou a kotníků (plicní hypertenze);

• virové infekce včetně infekce herpes zoster (také známé jako pásový opar, což je virové onemocnění, které způsobuje bolestivou kožní vyrážku s puchýři) a opětovného výskytu infekce hepatitidy B (žloutenky typu B, která může způsobit zežloutnutí kůže a očí, tmavě hnědé zbarvení moči, bolest na pravé straně břicha, horečku a pocit na zvracení nebo zvracení);

• onemocnění mozku s příznaky, jako jsou změny vidění, bolest hlavy, záchvaty a zmatenost, s vysokým krevním tlakem, či bez něj (syndrom PRES neboli Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome);

• onemocnění postihující kůži, způsobené zánětem malých krevních cév, společně s bolestí v kloubech a horečkou (leukocytoklastická vaskulitida).

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Thalidomide BMS uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakéhokoli poškození nebo známek nežádoucí manipulace.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Po ukončení léčby vraťte všechny nespotřebované tobolky lékárníkovi nebo lékaři. Tato opatření zabrání zneužití léčivého přípravku.

6. Obsah balení a další informace

Co Thalidomide BMS obsahuje:

• Léčivou látkou je thalidomidum. Jedna tobolka obsahuje thalidomidum 50 mg

• Dalšími pomocnými látkami jsou:

• o Tobolka obsahuje předbobtnalý škrob a magnesium-stearát.

• o Obal tobolky obsahuje želatinu a oxid titaničitý (E 171).

• o Potisková barva je složena ze šelaku, černého oxidu železitého (E 172) a propylenglykolu

Jak Thalidomide BMS vypadá a co obsahuje toto balení: Tvrdé tobolky Thalidomide BMS jsou bílé, s označením „Thalidomide BMS 50 mg“. Tobolky jsou dodávány v krabičce obsahující 28 tobolek (2 blistry, každý obsahuje 14 tobolek).

Držitel rozhodnutí o registraci Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

Výrobce Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]

Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: + 370 52 369140 [email protected]

България Swixx Biopharma EOOD Teл.: + 359 2 4942 480 [email protected]

Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 [email protected]

Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 [email protected]

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) [email protected]

Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: + 372 640 1030 [email protected]

Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300 [email protected]

España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]

Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 301 9797 [email protected]

Malta A.M. Mangion Ltd Tel: + 356 23976333 [email protected]

Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 [email protected]

Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 [email protected]

Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 [email protected]

Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400 [email protected]

France

Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 [email protected]

Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 385 1 2078 500 [email protected]

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) [email protected]

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000 [email protected] [email protected]

Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 [email protected]

Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) [email protected]

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 [email protected]

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 [email protected]

România Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 40 (0)21 272 16 19 [email protected]

Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 386 1 2355 100 [email protected]

Slovenská republika

Swixx Biopharma s.r.o. Tel: + 421 2 20833 600 [email protected]

Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 [email protected]

Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 [email protected]

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.