ZTALMY

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ZTALMY 50 mg/ml perorální suspenze
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml perorální suspenze obsahuje 50 mg ganaxolonu. Pomocné látky se známým účinkem Jeden ml perorální suspenze obsahuje:

• 0,92 mg natrium-benzoátu,
• 0,00068 mg kyseliny benzoové,
• 0,00023 mg benzylalkoholu,
• 1,02 mg methylparabenu,
• 0,2 mg propylparabenu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Perorální suspenze. Bílá až téměř bílá suspenze.
4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek ZTALMY je indikován k přídavné léčbě epileptických záchvatů spojených s poruchou způsobenou deficitem cyklin-dependentní kinázy 5 (CDKL5) (CDKL5 deficiency disorder, CDD)

• u pacientů ve věku od 2 do 17 let. U pacientů ve věku od 18 let je možné v léčbě přípravkem ZTALMY pokračovat.

4.2 Dávkování a způsob podáníLéčbu má zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi s léčbou epilepsie.DávkováníDěti a dospívající

Přípravek ZTALMY je nutné postupně titrovat do dosažení individuální klinické odpovědi a snášenlivosti. Pacient, který jednotlivé kroky dávkování v níže uvedených tabulkách netoleruje, může být před přejitím na další dávku udržován na nižší dávce po více dnů. Pokud následující dávka není i přesto snášena, pacienti se mohou vrátit zpět k předchozí nižší dávce.

ZTALMY je nutno podávat třikrát denně.Celkovou denní dávku se doporučuje podávat během dne ve třech stejných dávkách. Pokud pacient tento způsob netoleruje, dávkování (v jakémkoli intervalu

dávek) lze kvůli zvládání příznaků (např. somnolence) upravit, a to za předpokladu, že bude podána celková denní dávka.

Pacienti s tělesnou hmotností ≤ 28 kg Doporučená maximální denní dávka je 63 mg/kg/den podávaných ve třech samostatných dávkách (každých 8 hodin). Obecně se požaduje minimální dávka 33 mg/kg/den.

Doporučené titrační schéma pro pacienty s tělesnou hmotností 28 kg a nižší je uvedeno níže:

Pacienti s tělesnou hmotností > 28 kg Doporučená maximální denní dávka je 1 800 mg denně podávaných ve třech samostatných dávkách (každých 8 hodin). Obecně se vyžaduje minimální dávka 900 mg/den.

Doporučené titrační schéma pro pacienty s tělesnou hmotností vyšší než 28 kg je uvedeno níže:

Dospělí

U pacientů starších 17 let nebyla účinnost a bezpečnost zahájení léčby přípravkem ZTALMY dosud stanovena. U dospívajících, u nichž byl prokázán jasný přínos léčby, lze po dosažení dospělosti

• v léčbě pokračovat. Zahájení léčby u dospělých se však nedoporučuje, protože u této populace nebyla dosud stanovena účinnost a bezpečnost (viz body 5.1 a 5.2). Ukončení léčby

Pokud je léčbu přípravkem ZTALMY nutné ukončit, dávka má být snižována postupně. U pacientů s tělesnou hmotností 28 kg a nižší má snížení celkové denní dávky činit 15 mg/kg každé čtyři dny. U pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 28 kg má snížení celkové denní dávky činit 450 mg každé čtyři dny. V naléhavých případech může být léčba přípravkem ZTALMY ukončena okamžitě a bez postupného snižování, kvůli minimalizaci rizika zvýšené frekvence záchvatů a výskytu status epilepticus se však doporučuje titrace směrem dolů.

Vynechané dávky

Vynechanou dávku lze užít až do doby 4 hodiny před další plánovanou dávkou. Pokud má být další dávka podána za méně než 4 hodiny, doporučuje se dávku přeskočit a pokračovat další plánovanou dávkou.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti O použití přípravku ZTALMY u pacientů s CDD ve věku 65 let a starších nejsou k dispozici žádné informace. Porucha funkce ledvin Pacientům s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin lze přípravek ZTALMY podávat bez úpravy dávky. U pacientů s konečným stadiem onemocnění ledvin nejsou žádné zkušenosti. Není známo, zda lze přípravek ZTALMY odstranit dialýzou (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou (Child-Pugh A) nebo středně těžkou (Child-Pugh B) poruchou funkce jater není úprava dávky nutná (viz bod 4.4).

• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) má být počáteční cílová dávka třetinová než doporučená cílová dávka. Titrace dávky má být provedena tak, jak je podrobně uvedeno v tabulce (tabulkách) níže.

Dávka u pacientů s tělesnou hmotností 28 kg nebo nižší s těžkou poruchou funkce jater je uvedena níže:

Dávka u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 28 kg s těžkou poruchou funkce jater je uvedena níže:

• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater lze na základě individuální klinické odpovědi a snášenlivosti zvážit vyšší nebo nižší dávky. Pediatrická populace

• U kojenců ve věku do 6 měsíců neexistuje žádné relevantní použití přípravku ZTALMY. U dětí mladších 2 let nebyla bezpečnost a účinnost přípravku ZTALMY dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání

Pouze k perorálnímu použití. Nejsou k dispozici žádné údaje o proveditelnosti podání prostřednictvím enterální sondy.

Přípravek ZTALMY se musí užívat s jídlem nebo krátce po něm a každá dávka se má podávat pokud možno s potravou podobného typu (viz bod 5.2). Před podáním nemíchejte s jídlem či nápoji.

Kvůli přesnějšímu podání dávky má být přípravek ZTALMY podáván pouze pomocí opakovaně použitelných dávkovacích stříkaček pro perorální podání, které jsou dodávány v každém balení. Každá 12ml opakovaně použitelná stříkačka pro perorální podání má stupnici po 0,25ml dílcích (každý 0,25ml dílek odpovídá 12,5 mg ganaxolonu) a každá 3ml opakovaně použitelná dávkovací stříkačka pro perorální podání má stupnici po 0,1ml dílcích (každý 0,1ml dílek odpovídá 5 mg ganaxolonu). Vypočítaná dávka se má zaokrouhlit na nejbližší dílek na stupnici. Pokud je vypočítaná dávka 3 ml (150 mg) nebo nižší, je třeba použít menší 3ml stříkačku pro perorální podání. Pokud je vypočítaná dávka vyšší než 3 ml (150 mg), je třeba použít větší 12ml stříkačku pro perorální podání.

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Somnolence a sedace Přípravek ZTALMY způsobuje somnolenci a sedaci (viz body 4.5 a 4.8).

Možnou somnolenci a sedativní účinek mohou umocnit další látky tlumící centrální nervový systém včetně souběžně používaných antiepileptik, opioidů, antidepresiv a alkoholu.

Sebevražedné chování a myšlenky

• U pacientů léčených antiepileptiky (AED) byly v několika indikacích hlášeny případy sebevražedného chování a myšlenek. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky ukázala mírně zvýšené riziko sebevražedného chování a myšlenek. Mechanismus tohoto rizika není znám. Dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u ganaxolonu.

Osobám pečujícím o pacienta je třeba doporučit, aby během léčby a v případě, že je nutné provést změny v režimu léčby, sledovaly známky sebevražedného chování a myšlenek nebo sebepoškozujícího chování. Pečujícím osobám je třeba doporučit, aby v případě, že se objeví jakékoli známky sebevražedného chování či myšlenek nebo sebepoškozování, vyhledaly lékařskou pomoc.

Konzumace alkoholu Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že ganaxolon zesiluje účinky alkoholu. Pacienti v průběhu léčby nemají konzumovat alkohol (viz bod 4.5). Induktory CYP3A4 Je třeba se vyvarovat souběžného podávání se silnými induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4, jako je karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifampicin a třezalka tečkovaná, neboť mohou snížit expozici ganaxolonu (viz bod 4.5). Porucha funkce jater

• U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) bylo pozorováno zvýšení expozice ganaxolonu (viz bod 5.2). U těchto pacientů se doporučuje úprava dávkování (viz bod 4.2). Zneužívání

• U přípravku ZTALMY může dojít ke zneužívání (viz bod 5.3).

Závislost Fyzickou závislost nebylo během klinických studií s ganaxolonem možné posoudit; studie na zvířatech naznačují, že náhlé přerušení užívání ganaxolonu může vyvolat příznaky z vysazení (viz body 5.1 a 5.3). Proto se doporučuje, aby se ganaxolon vysazoval postupně v souladu s doporučeními týkajícími se dávkování, pokud příznaky nevyžadují okamžité ukončení léčby (viz bod 4.2). Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné denní dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,92 mg natrium-benzoátu a 0,00068 mg kyseliny benzoové v jednom ml. Kyselina benzoová a její sůl mohou u novorozenců (do 4 týdnů věku) zesilovat žloutenku (zežloutnutí kůže a očí).

• Tento léčivý přípravek obsahuje 0,00023 mg benzylalkoholu v jednom ml. Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci. Sledujte pacienty mladší 3 let pro případ, že se objeví respirační příznaky. Informujte těhotné a kojící pacientky o možném riziku pomocné látky benzylalkoholu, který se může hromadit a způsobit metabolickou acidózu. Používejte s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, kvůli možnému riziku způsobenému pomocnou látkou benzylalkoholem, který se může hromadit a způsobit metabolickou acidózu.

• Tento léčivý přípravek obsahuje 1,02 mg methylparabenu a 0,2 mg propylparabenu v jednom ml. Methylparaben a propylparaben mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Induktory CYP3A4 Souběžné podávání se silným induktorem CYP3A4 sníží expozici ganaxolonu.

Souběžné užívání rifampicinu snížilo AUC0-inf ganaxolonu přibližně o 57–68 %. K podobně nižší plazmatické expozici ganaxolonu mohou vést antiepileptika indukující enzymy (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a primidon) a třezalka tečkovaná. U pacientů na stabilní dávce ganaxolonu nebo

• u pacientů, kteří zahajují nebo zvyšují dávku souběžně podávaných antiepileptik indukujících enzymy nebo třezalky tečkované, může být zapotřebí dávku zvýšit, nepřekročit však maximální denní dávku (viz bod 4.4). Inhibitory CYP3A4

Souběžné podávání ganaxolonu s itrakonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, zvýšilo u zdravých subjektů AUC ganaxolonu o 17 % (hodnota Cmax zůstala nezměněna). Neočekává se, že by změny expozice ganaxolonu při souběžném podávání se silnými, středně silnými nebo slabými inhibitory CYP3A4 byly klinicky významné.

Inhibitory UGT Ganaxolon je substrátem UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B15. S ganaxolonem v kombinaci s inhibitory UGT, jako je valproát, nebyly provedeny žádné formální studie vzájemných lékových interakcí. Při podávání v kombinaci může být nutné snížení dávky ganaxolonu a/nebo inhibitoru UGT. Perorální antikoncepce Potenciální interakce ganaxolonu s perorální antikoncepcí nebyla zkoumána.

Interakce s ethanolem Souběžné užívání s látkami tlumícími CNS (včetně alkoholu) může zvýšit riziko sedace a somnolence (viz bod 4.4). Pacientům má být v průběhu léčby zakázáno konzumovat alkohol.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství

Údaje o používání ganaxolonu u těhotných žen jsou omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).

• V těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, se užívání přípravku ZTALMY nedoporučuje. Kojení

Ganaxolon a jeho metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka. Na základě průměrného příjmu mléka činí vypočtená maximální relativní dávka ganaxolonu pro kojence přibližně 1 % dávky pro matku. Účinek ganaxolonu na kojené novorozence/kojence není znám. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit užívání přípravku ZTALMY.

Fertilita O účinku ganaxolonu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech jsou z hlediska fertility nedostatečné (viz bod 5.3).

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek ZTALMY má mírný až výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může způsobit somnolenci, sedaci a nežádoucí účinky související se sedací, jako je únava a ataxie, a jiné příhody související s CNS, jako jsou závratě (viz bod 4.4). Pacienty je třeba upozornit, že nemají řídit ani obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

• 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích u pacientů s CDD patří somnolence (29,4 %) a pyrexie (23,5 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s ganaxolonem v klinických studiích u pacientů s CDD s průměrnou dobou trvání expozice 411,5 dne (n = 102) jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků Somnolence a sedace Přípravek ZTALMY může způsobit somnolenci a sedaci. V placebem kontrolované studii CDD činila incidence somnolence 31,4 % a incidence sedace 3,9 % u pacientů léčených přípravkem ZTALMY oproti 15,7 %, respektive 3,9 % u pacientů léčených placebem. Tyto nežádoucí účinky se objevují

• v rané fázi léčby a souvisejí s dávkou; při pokračující léčbě se mohou příznaky zmírňovat. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti z klinických studií ohledně předávkování jsou omezené. Byly hlášeny nežádoucí účinky na centrální nervový systém (např. somnolence, sedace) závislé na dávce.

• V případě předávkování je třeba pacienta pozorovat a podat vhodnou symptomatickou léčbu, zahrnující monitorování vitálních funkcí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX27. Mechanismus účinku

Ganaxolon je methylový analog endogenního neurosteroidu alopregnanolonu. Ganaxolon je neuroaktivní steroid, který pozitivně a alostericky moduluje receptory kyseliny gama-aminomáselné typu A (GABAA) v CNS prostřednictvím interakce s rozpoznávacím místem, které se liší od jiných alosterických modulátorů receptorů GABAA.

Přesný mechanismus, jakým ganaxolon uplatňuje své terapeutické účinky při léčbě záchvatů spojených s CDD, není znám, ale má se za to, že jeho antikonvulzivní účinky jsou výsledkem této modulace funkce receptoru GABAA poskytující konstantní nebo tonickou modulaci inhibiční neurotransmise zprostředkované GABA.

Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost při léčbě záchvatů spojených s CDD u pacientů ve věku od 2 let byla stanovena v jedné dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii u pacientů ve věku od 2 do 19 let (studie 1042-CDD-3001).

Pacienti zařazení do studie 1042-CDD-3001 měli molekulárně potvrzenou patogenní nebo pravděpodobně patogenní variantu CDKL5, jejich záchvaty byly nedostatečně kontrolovány nejméně 2 předchozími souběžně podávanými antiepileptiky a během 2měsíčního období před screeningem měli v každém 1měsíčním období minimálně 16 záchvatů primárního typu za 28 dnů.

Do studie bylo zařazeno celkem 101 pacientů (51 pacientů s placebem a 50 pacientů se zkoušeným léčivým přípravkem). Pacienti byli většinou ženského pohlaví (79,2 %; v souladu s demografií CDD) ve věku od 2 do 19 let (průměr [směrodatná odchylka (SD)]: 7,26 [4,55]), přičemž většina z nich byla pediatrických (děti ve věku od 2 do 11 let [82,2 %], dospívající [16,8 %]); u 96 % pacientů byla souběžně podávána antiepileptika. Průměrný počet (SD) souběžně podávaných antiepileptik, které pacienti užívali, byl 2,2 (1,14) ve skupině s placebem a 2,6 (1,40) ve skupině s ganaxolonem. Nejčastějšími (≥ 10 pacientů) antiepileptiky byly valproát, levetiracetam, klobazam a vigabatrin.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla procentuální změna četnosti závažných motorických záchvatů oproti výchozí hodnotě za 28 dnů během 17týdenní dvojitě zaslepené léčebné fáze. Mezi závažné motorické záchvaty patří bilaterální tonické, bilaterální klonické, atonické, generalizované tonicko-klonické a fokální až bilaterální tonicko-klonické záchvaty. Na začátku studie byl průměrný počet (SD) závažných motorických záchvatů za 28 dnů 104,8 (173,53) u placeba a 117,2 (138,62)

• u ganaxolonu.

Na konci 13týdenní udržovací fáze byl u pacientů léčených ganaxolonem zjištěn statisticky významný rozdíl ve střední procentuální změně četnosti závažných motorických záchvatů oproti výchozímu stavu ve srovnání s pacienty dostávajícími placebo (viz tabulka 1).

Tabulka 1 Studie 1042-CDD-3001 Změna v četnosti výskytu závažných motorických záchvatů za 28 dní ve 13týdenní udržovací fázi

CI = 95% interval spolehlivosti. a Odpověď je definována jako nejméně 50% snížení četnosti primárních záchvatů za 28 dnů oproti výchozí hodnotě. Hodnota p vychází z Fisherova exaktního testu. Z křivky kumulativní odpovědi na léčbu vyplývá, že u ganaxolonu došlo k většímu snížení četnosti záchvatů než u placeba, a to při všech výskytech odpovědi (viz obrázek 1).

Obrázek 1 Křivky kumulativní odpovědi na léčbu ve studii 1042-CDD-3001 s 28denní četností záchvatů pro primární typy záchvatů – 13týdenní udržovací fáze, populace se záměrem léčit

% pacientů

Ganaxolon (n = 49) Placebo (n = 49)

Ganaxolon (N = 49) Placebo (N = 49)

% snížení četnosti primárních záchvatů

Údaje z otevřeného prodloužení Pacienti s CDD, kteří se účastnili dvojitě zaslepené fáze studie 1042-CDD-3001, mohli ve studii pokračovat a zúčastnit se otevřené prodloužené fáze. Primárním cílem otevřené prodloužené fáze byla dlouhodobá bezpečnost a snášenlivost ganaxolonu. Aby pacienti mohli do otevřené prodloužené fáze vstoupit, podstoupili zaslepenou zkříženou titraci do maximální denní dávky 63 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností < 28 kg nebo 1 800 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností alespoň 28 kg. Údaje jsou hlášeny u 88 pacientů, kteří se účastnili otevřené prodloužené fáze a dostávali ganaxolon po dobu až 4,25 roku. Během otevřené prodloužené fáze ukončilo účast ve studii celkem 63,6 % pacientů, a to převážně z důvodu odstoupení pacienta/rodiče (17,0 %), nedostatečné účinnosti (18,2 %) a nežádoucích účinků (11,4 %). Dospělá populace Populace s CDD ve studii 1042-CDD-3001 sestávala převážně z pediatrických pacientů. V době zařazení do studie byli dva pacienti ve věku 19 let (jeden randomizovaný k placebu, jeden ke ganaxolonu). Sedm pacientů dosáhlo během otevřené prodloužené fáze studie 18 let. U těchto pacientů (n = 9) činil medián procentuální změny četnosti závažných motorických záchvatů od výchozího stavu do posledních 3 měsíců v otevřené fázi studie –32,1 % (rozmezí –86,2 % až 72,7 %). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ZTALMY u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s poruchou deficitu CDKL5 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpce

Ganaxolon se rychle vstřebává, přičemž doba do dosažení maximální pozorované plazmatické koncentrace (Tmax) je v ustáleném stavu (Css) 2,0 až 3,0 hodiny. Stavu Css je dosaženo během 2 až

3 dnů. Ganaxolon podléhá metabolismu prvního průchodu, absolutní biologická dostupnost suspenzeganaxolonu je přibližně 13 %.

Pediatričtí pacienti ve věku 2 až < 6 let (medián tělesné hmotnosti 14,8 kg), ve věku 6 až < 12 let (medián tělesné hmotnosti 22,6 kg) a ve věku 12 až < 18 let (medián tělesné hmotnosti 36,1 kg) měli při podání dávky 21 mg/kg, maximálně 600 mg/kg, hodnotu Cmax 247, 269, respektive 293 ng/ml a hodnotu AUC0-24 3 903, 3 998, respektive 4 106 ng × h/ml. U dospělých pacientů činily hodnoty Cmax a AUC0–24 292 ng/ml, respektive 4 100 ng × h/ml.

Souběžné podávání ganaxolonu s jídlem s vysokým obsahem tuků zvýšilo hodnotu Cmax 2násobně a hodnotu AUC 3násobně v porovnání s hladinami nalačno. Účinek různých typů potravy není znám.

Distribuce Ganaxolon je v těle široce distribuován a jeho distribuční objem je přibližně 580 l. Ganaxolon je v séru přibližně z 99 % vázán na bílkoviny. Biotransformace

Ganaxolon je u člověka ve velké míře metabolizován a bylo zjištěno více než 50 metabolitů fáze 1 a fáze 2. Schéma metabolitů ganaxolonu v ustáleném stavu bylo charakterizováno a je kvalitativně podobné situaci po podání jedné dávky, ale s vyšším podílem sulfátovaných metabolitů. Sulfátované metabolity mají dlouhý eliminační poločas. Ganaxolon je metabolizován enzymy CYP3A4 a CYP3A5; CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 a UGTB15.

Eliminace Poločas (t½) pro ganaxolon v ustáleném stavu byl 7,8 až 10,1 hodiny. Po podání jednorázové perorální dávky 300 mg [14C]-ganaxolonu zdravým subjektům mužského pohlaví bylo 55 % celkové radioaktivity nalezeno ve stolici (2 % jako nezměněný ganaxolon) a 18 % celkové dávky radioaktivity nalezeno v moči. Metabolity ganaxolonu mohou mít delší poločas t½ než ganaxolon, až 230 hodin. Ganaxolon se vylučuje do mateřského mléka, koncentrace byly přibližně 4krát vyšší než v plazmě (viz bod 4.6). Proporcionalita dávky a akumulace Farmakokinetika ganaxolonu je v rozmezí 200 mg až 600 mg (nebo jeho pediatrickém ekvivalentu) obecně lineární. Při dávkování třikrát denně je akumulační poměr v případě Cmax 1,5násobný a v případě AUCtau 1,7násobný. Zvláštní skupiny pacientů Vliv věku, pohlaví, rasy

Populační farmakokinetické analýzy prokázaly, že věk, pohlaví nebo rasa nemají na expozici ganaxolonu žádné klinicky významné účinky. Hodnoty CL a V i maximální absorbovaná dávka se řídí alometrickým vztahem k tělesné hmotnosti. U dětí s tělesnou hmotností do 28 kg nebyly vzhledem k dávkování na základě tělesné hmotnosti pozorovány žádné klinicky významné účinky. Populační farmakokinetické simulace ukazují, že expozice ganaxolonu u dospělých nepřímo korelovala

s tělesnou hmotností. Klinický význam v současné době není znám, protože účinnost a bezpečnost byla prokázána pouze u pediatrických pacientů s CDD s nízkou tělesnou hmotností.

Pediatrická populace

Pozorované farmakokinetické expozice u pacientů ve studii 1042-CDD-3001 byly srovnatelné ve všech věkových skupinách od 2 do méně než 6 let (průměrná tělesná hmotnost 14,8 kg, n = 45), od

• 6 do méně než 12 let (průměrná tělesná hmotnost 22,6 kg, n = 28) a od 12 do méně než 18 let (průměrná tělesná hmotnost 36,1 kg, n = 16) a nad 18 let (průměrná tělesná hmotnost 35,1 kg, n = 2). Pro děti mladší 2 let nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje. Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika ganaxolonu se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin významně nezměnila. Po perorálním podání jednorázové dávky 300 mg u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu v rozmezí 15 až 30 ml/min) se hodnota AUC0-inf ganaxolonu snížila o 8 % a hodnota Cmax se snížila o 11 % v porovnání s hodnotami u subjektů s normální funkcí ledvin (odhadovaná clearance kreatininu podle Cockcrofta a Gaulta ≥ 90 ml/min). Pacienti s konečným stadiem onemocněním ledvin nebyli hodnoceni.

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku ganaxolonu byl hodnocen po jednorázové perorální dávce 300 mg. U pacientů s lehkou (Child-Pugh A) a středně těžkou (Child-Pugh B) poruchou funkce jater nebyly po podání pozorovány žádné klinicky významné účinky na expozici ganaxolonu. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vykazovali přibližně 5,8násobné zvýšení hodnoty AUC0-inf v porovnání s pacienty s normální funkcí jater (viz bod 4.2).

Studie lékových interakcí Hodnocení lékových interakcí in vitro

Studie s ganaxolonem in vitro prokázaly, že se neočekávají žádné další farmakokinetické interakce. Ganaxolon není inhibitorem ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Ganaxolon in vitro neinhiboval UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ani UGT2B7. Ganaxolon neinhibuje BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3,

• OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ani BSEP. Ganaxolon není substrátem BCRP, P-gp, OCT1,
• OCT2, OATP1B1 ani OATP1B3.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Toxicita po opakovaných dávkách Primárními účinky u zvířat byla klinická pozorování týkající se centrálního nervového systému (např. sedace), která limitovala dávku a byla připisována přehnané farmakologii. Ve 12měsíční toxikologické studii s opakovanou dávkou u psů bylo pozorováno na dávce závislé zvýšení srdeční frekvence při dávce ≥ 3 mg/kg/den (podobné hladinám klinické expozice) a při vyšších dávkách došlo k výskytu sinusové tachykardie. U intervalů QTc, parametrů krevního tlaku ani histopatologických souvisejících proměnných nedošlo k žádným změnám.

Kancerogenita/genotoxicita Studie kancerogenity nebyly s ganaxolonem provedeny u potkanů. Ganaxolon není považován za genotoxický. Ganaxolon neměl tumorogenní ani kancerogenní účinky v šestiměsíční studii kancerogenity u transgenních myší, a to ani při nejvyšší neklinické dávce 1 000 mg/kg/den. Expozice ganaxolonu

• v plazmě (AUC) při vysoké dávce byla nižší než AUC u dospělých pacientů při maximální dávce doporučené u člověka 1 800 mg (~0,3násobek klinické AUC). Kancerogenní potenciál ganaxolonu zůstává kvůli nízké expozici u transgenních myší nejistý. Reprodukční a vývojová toxicita

Studie reprodukční a vývojové toxicity mají omezenou hodnotu, neboť hladiny expozice byly mnohem nižší než klinicky významné hladiny.

Ve studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů se objevily změny v estrálních cyklech.

• V kombinované studii embryofetálního vývoje a prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů došlo k mírnému prodloužení délky gestace a k mírnému zpomalení růstu a opoždění souvisejících vývojových milníků u potomstva.

Studie na potkanech v laktaci ukazují, že se ganaxolon a jeho metabolity vylučují do mléka, přičemž koncentrace v mléce jsou ve srovnání s plazmou obecně vyšší.

Není známo, zda ganaxolon prochází placentou. Toxicita pro dospívající jedince Histologické změny u dospívajících potkanů byly na základě expozice AUC podobné jako

• u dospělých potkanů. Sedace se u dospělých jedinců vyskytla při nižších expozicích než

• u dospívajících zvířat. U dospívajících samců a samic došlo ke snížení přírůstku tělesné hmotnosti a opožděnému dosažení pohlavní zralosti bez účinků na estrální cyklus nebo fertilitu či reprodukční parametry. Hladiny expozice u dospívajících zvířat byly podobné nebo nižší než hladiny klinické expozice.

Podávání ganaxolonu vedlo v četných oblastech mozku ke zvýšení neurodegenerace závislému na dávce, což je v souladu s nálezy u jiných modulátorů GABA. Ve 13týdenní studii u dospívajících jedinců nedošlo k žádným funkčním, neurobehaviorálním důsledkům tohoto účinku. Hladiny expozice

• u dospívajících zvířat byly podobné nebo nižší než hladiny klinické expozice. Zneužívání

Ganaxolon sdílí stejný vnitřní/subjektivní interoceptivní podnět s benzodiazepiny a v závislosti na dávce podporuje samopodávání v modelu odměňování u hlodavců, což naznačuje, že ganaxolon má podobné posilující vlastnosti jako benzodiazepiny.

Závislost Studie na zvířatech naznačují, že náhlé přerušení léčby ganaxolonem může způsobit abstinenční příznaky. Studie s metabolity Na základě údajů in vitro nelze vyloučit potenciální hormonální účinek metabolitu M2 při klinických expozicích. V až šestiměsíčních studiích toxicity s opakovanou dávkou a přímým podáním M2 byly u samců potkanů pozorovány změny prostaty (snížená hmotnost, malá velikost, snížená sekrece a

atrofie) a/nebo semenných váčků (malá velikost, snížená sekrece a atrofie), a to při přibližně klinické expozici (0,6 až 2,4násobek); klinický význam zůstává neznámý.

• V devítitýdenních studiích perorálního podávání M2 juvenilním potkanům byly zjištěny známky předčasné puberty u samic, nežádoucí účinky na samičí reprodukční orgány včetně sníženého počtu žlutých tělísek a folikulárních cyst ve vaječníku a narušení estrálního cyklu; u samců byly pozorovány změny semenných váčků (tj. snížená hmotnost, malá velikost, atrofie), opožděné pohlavní zrání a nižší průměrná hmotnost nadvarlete a prostaty při přibližně klinických a nižších expozicích (0,3- až 2násobek klinické AUC). Riziko těchto účinků u člověka není známo.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek

Hypromelóza (E 464) Polyvinylalkohol (E 1203) Natrium-lauryl-sulfát (E 487) Methylparaben (E 218) Propylparaben (E 216) Natrium-benzoát (E 211) Kyselina citronová (E 330) Dihydrát natrium-citrátu (E 331) Umělé třešňové aroma (obsahující propylenglykol [E 1520] a benzylalkohol [E 1519]) Sukralóza (E 955) Simetikonová emulze (simetikon, polysorbát 65, methylcelulóza, makrogol-400-stearát, glycerolmonostearát, xanthanová klovatina, kyselina benzoová [E 210], kyselina sorbová a čištěná voda) Čištěná voda

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Spotřebujte do 30 dnů od prvního otevření lahvičky.
• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
• 6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem s vložkou z indukčně zatavené fólie zabalená v krabičce spolu s kalibrovanými opakovaně použitelnými dávkovacími stříkačkami pro perorální podání (píst z HDPE a válec z polypropylenu) a adaptérem (adaptéry) na lahvičku (z nízkohustotního polyethylenu).

Krabička obsahuje jednu z těchto možností:

• jednu lahvičku o objemu 110 ml se dvěma 3ml dávkovacími stříkačkami pro perorální podání, dvěma 12ml dávkovacími stříkačkami pro perorální podání a jedním adaptérem na lahvičku, nebo
• pět lahviček o objemu 110 ml s pěti 12ml dávkovacími stříkačkami pro perorální podání a pěti adaptéry na lahvičku.

12ml stříkačka má stupnici po 0,25ml dílcích a 3ml stříkačka má stupnici po 0,1ml dílcích.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad (včetně všech použitých/nepoužitých adaptérů na lahvičku a opakovaně použitelných dávkovacích stříkaček pro perorální podání) musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Immedica Pharma AB 113 63 Stockholm Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

• EU/1/23/1743/001
• EU/1/23/1743/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 26 července 2023.
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/ VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Immedica Pharma AB 113 63 Stockholm Švédsko

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dunkalk, A91 P9KD Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením. (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho registrace.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Obsahuje také: methylparaben (E 218), propylparaben (E 216), natrium-benzoát (E 211), umělé třešňové aroma (obsahující benzylalkohol [E 1519]), simetikonovou emulzi (obsahující kyselinu benzoovou [E 210]). Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.

Perorální suspenze Balení s 1 lahvičkou:

• 1 × lahvička o objemu 110 ml

• 2 × 12 ml opakovaně použitelná dávkovací stříkačka pro perorální podání

• 2 × 3 ml opakovaně použitelná dávkovací stříkačka pro perorální podání

• 1 adaptér na lahvičku

Balení s 5 lahvičkami: 5 × lahvička o objemu 110 ml 5 × 12 ml opakovaně použitelná dávkovací stříkačka pro perorální podání 5 adaptérů na lahvičku

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Před použitím dobře protřepejte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Nespotřebovanou část přípravku zlikvidujte po 30 dnech od prvního otevření.

Immedica Pharma AB 113 63 Stockholm Švédsko

• EU/1/23/1743/001

• EU/1/23/1743/002

č.š.

ZTALMY

• 2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Obsahuje také: E 218, E 216, E 211, E 1519, E 210. Další informace jsou uvedeny v příbalové informaci.

Perorální suspenze 110 ml

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání Před použitím dobře protřepejte.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP Zlikvidujte 30 dní po prvním otevření. Zlikvidujte do: //___

Immedica Pharma AB

• EU/1/23/1743/001

• EU/1/23/1743/002

č.š.

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta ZTALMY 50 mg/ml perorální suspenze ganaxolon

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy nebo Vaše dítě.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek ZTALMY a k čemu se používá
2. Čemu musíte Vy nebo Vaše dítě věnovat pozornost, než začnete přípravek ZTALMY užívat
3. Jak se přípravek ZTALMY užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek ZTALMY uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek ZTALMY a k čemu se používá

Přípravek ZTALMY obsahuje léčivou látku ganaxolon, což je neuroaktivní steroid, který působí tak, že se váže na konkrétní receptory a zabraňuje mozku v epileptických záchvatech.

Přípravek ZTALMY se používá k léčbě vzácné poruchy projevující se epileptickými záchvaty nazývané „porucha způsobená deficitem cyklin-dependentní kinázy 5 (CDKL5)“ (CDD) u pacientů ve věku od 2 do 17 let. Pokud přípravek ZTALMY pomáhá léčit záchvaty, může se nadále používat i poté, co Vy nebo Vaše dítě dosáhnete věku 18 let.

Přípravek ZTALMY se používá v kombinaci s dalšími antiepileptiky (přípravky k léčbě epilepsie). Tento léčivý přípravek sníží počet epileptických záchvatů, které se u Vás nebo Vašeho dítěte mohou denně vyskytnout.

2. Čemu musíte Vy nebo Vaše dítě věnovat pozornost, než začnete přípravek ZTALMY užívat

Neužívejte přípravek ZTALMY

• jestliže jste alergický(á) na ganaxolon nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Před užitím přípravku ZTALMY se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

• jestliže se Vy nebo Vaše dítě cítíte ospalý(á), Přípravek ZTALMY může způsobit ospalost či spavost nebo pocit přílišného zklidnění

• a uvolnění (tj. pocit sedace). Pokud máte jakékoli obavy ohledně těchto účinků nebo pokud užíváte látky tlumící centrální nervový systém, jako jsou jiné léčivé přípravky k léčbě epileptických záchvatů, opioidy, antidepresiva (přípravky k léčbě deprese) nebo alkohol, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, protože tyto látky mohou zvýšit ospalost a sedativní účinky přípravku ZTALMY.

• jestliže Vy nebo Vaše dítě máte myšlenky na sebepoškození nebo sebevraždu, Pokud si všimnete neobvyklých změn nálady nebo chování nebo máte myšlenky na sebepoškození nebo sebevraždu, okamžitě se obraťte na svého lékaře. Pokud pečujete o dítě s CDD, sledujte jakékoliv neobvyklé změny v jeho náladě nebo chování nebo cokoli, o čem mluví, co by mohlo znamenat, že má myšlenky na sebepoškození nebo sebevraždu. Pokud zaznamenáte kterýkoli z těchto příznaků, okamžitě se obraťte na svého lékaře.

• jestliže Vy nebo Vaše dítě máte v anamnéze závislost na alkoholu nebo drogách, U přípravku ZTALMY může dojít ke zneužívání nebo užívání k nesprávnému účelu. Pokud máte v anamnéze zneužívání alkoholu nebo drog, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, než začnete přípravek ZTALMY užívat.

• jestliže Vy nebo Vaše dítě máte závažné potíže s játry. Váš lékař Vás bude během léčby pečlivě sledovat a může Vám snížit dávku přípravku ZTALMY.

Děti a dospívající Přípravek ZTALMY se nesmí podávat dětem mladším 2 let, neboť o jeho použití u dětí mladších 2 let nejsou k dispozici žádné informace.

Další léčivé přípravky a přípravek ZTALMY Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste

• v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Užívání přípravku ZTALMY s některými dalšími léčivými přípravky může vyvolat nežádoucí účinky, ovlivnit, jak jiné léčivé přípravky působí, nebo ovlivnit, jak působí přípravek ZTALMY. Jiné léčivé přípravky nezačínejte ani nepřestávejte užívat, aniž byste se nejprve poradil(a) se svým lékařem nebo lékárníkem.

Informujte svého lékaře, pokud Vy nebo Vaše dítě užíváte kterýkoli z následujících léčivých přípravků, protože možná bude nutné upravit dávku přípravku ZTALMY:

• Léčivé přípravky obsahující valproát, které se používají k léčbě epilepsie, mohou vyžadovat snížení dávky přípravku ZTALMY.

Léčivé přípravky, které mohou snížit účinnost přípravku ZTALMY, mohou vyžadovat, aby byla dávka přípravku ZTALMY vyšší:

• další přípravky k léčbě epilepsie, jako je karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a primidon,
• antibiotika, jako je rifampicin,
• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), rostlinný přípravek používaný k léčbě mírné deprese.

Interakce mezi tímto léčivým přípravkem a perorální antikoncepcí nebyla zkoumána. Pokud užíváte perorální antikoncepci, poraďte se se svým lékařem.

Přípravek ZTALMY s alkoholem Alkohol se nemá konzumovat, neboť může zvyšovat ospalost a sedativní účinky přípravku ZTALMY.

Těhotenství Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Přípravek ZTALMY se nedoporučuje, pokud jste těhotná nebo jste ve věku, kdy byste mohla otěhotnět, a nepoužíváte antikoncepci.

Kojení

• V období kojení přípravek ZTALMY neužívejte, pokud Váš lékař nerozhodne, že přínosy užívání přípravku ZTALMY převyšují veškerá možná rizika.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek ZTALMY může vyvolat pocit ospalosti / spavost. Pokud zaznamenáte tyto příznaky, neřiďte dopravní prostředky, nejezděte na kole ani neobsluhujte stroje, dokud se nedostaví pocit větší bdělosti.

Přípravek ZTALMY obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

Přípravek ZTALMY obsahuje natrium-benzoát a kyselinu benzoovou Tento léčivý přípravek obsahuje 0,92 mg natrium-benzoátu a 0,00068 mg kyseliny benzoové v jednom ml. Natrium-benzoát a kyselina benzoová mohou u novorozenců (do 4 týdnů věku) zesilovat žloutenku (zežloutnutí kůže a očí).

Přípravek ZTALMY obsahuje benzylalkohol Tento léčivý přípravek obsahuje 0,00023 mg benzylalkoholu v jednom ml. Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci. Benzylalkohol je u malých dětí spojen s rizikem závažných nežádoucích účinků, jako jsou problémy s dýcháním (tzv. „gasping syndrom“). Nepodávejte novorozenci (do

4. týdnů), pokud to nedoporučí lékař. Nepodávejte déle než 1 týden malým dětem (do 3 let) bez porady s lékařem nebo lékárníkem. Zvýšené riziko z důvodu kumulace u malých dětí. Požádejte o radu svého lékaře nebo lékárníka, pokud jste těhotná nebo kojíte nebo pokud máte onemocnění jater či ledvin, protože po podání většího množství benzylalkoholu může dojít k jeho nahromadění v těle, což může vyvolat nežádoucí účinky

(tzv. „metabolická acidóza“).

Přípravek ZTALMY obsahuje methylparaben a propylparaben Toto léčivo obsahuje 1,02 mg methylparabenu a 0,2 mg propylparabenu v jednom ml, které mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

3. Jak se přípravek ZTALMY užívá

Přípravek ZTALMY se podává pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou epilepsie. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek je perorální suspenze (tekutina určená ke spolknutí). Váš lékař nebo lékárník Vám sdělí, jaké množství (kolik ml) perorální suspenze máte každý den užívat a kolikrát denně ji máte užívat.

Váš lékař vypočítá dávku podle Vaší tělesné hmotnosti. Můžete začít nízkou dávkou, kterou Váš lékař bude časem postupně zvyšovat. Pokud máte těžkou poruchu funkce jater, lékař u Vás zahájí léčbu nižší dávkou a bude postupovat podle jiného titračního schématu. Pacient s tělesnou hmotností nižší nebo rovnou 28 kg Dávka bude Vám nebo Vašemu dítěti po dobu 4 týdnů postupně zvyšována, dokud Vám nebude podávána doporučená maximální denní dávka 63 mg/kg/den ve třech samostatných dávkách každých 8 hodin.

Pacient s tělesnou hmotností vyšší než 28 kg Dávka bude Vám nebo Vašemu dítěti po dobu 4 týdnů postupně zvyšována, dokud Vám nebude podávána doporučená maximální denní dávka 1 800 mg/den ve třech samostatných dávkách každých 8 hodin. Během dne je doporučeno užívat 3 stejné dávky. Může se však stát, že přípravek ZTALMY u Vás vyvolá pocit ospalosti, a Váš lékař může rozhodnout, že vám má být podána nižší dávka během dne a vyšší dávka večer, čímž se zabrání jakýmkoli účinkům vyvolávajícím ospalost během dne. Pokud si nejste jist(a) svou dávkou nebo pokud si myslíte, že může být potřeba dávku změnit, poraďte se se svým lékařem. Jak se přípravek ZTALMY užívá

• Léčivý přípravek užívejte s jídlem nebo krátce po něm.
• Pokud je to možné, pokuste se ho užívat s podobnými druhy potravin (např. s podobným obsahem tuku), abyste pokaždé dosáhl(a) stejného účinku.
• Přípravek ZTALMY nemíchejte s jídlem nebo pitím.
• K zajištění přesné dávky použijte opakovaně použitelné dávkovací stříkačky pro perorální podání dodávané v každém balení.

Návod k použití Obsah každého balení s jednou lahvičkou:

Přípravek ZTALMY se také dodává v balení s pěti lahvičkami perorální suspenze, pěti 12ml opakovaně použitelnými dávkovacími stříkačkami pro perorální podání a pěti adaptéry na lahvičku. Vezměte na vědomí, že balení obsahující pět lahviček přípravku ZTALMY neobsahuje 3ml opakovaně použitelné dávkovací stříkačky pro perorální podání.

• Pokud si nejste jistý(á), jak připravit nebo užít předepsanou dávku přípravku ZTALMY, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• V balení s jednou lahvičkou obdržíte 12ml a 3ml opakovaně použitelné dávkovací stříkačky pro perorální podání. Pokud je Vaše dávka 3 ml nebo nižší, užívejte svůj léčivý přípravek pomocí menších 3ml stříkaček. Pokud je Vaše dávka vyšší než 3 ml, užívejte svůj léčivý přípravek pomocí větších 12ml stříkaček.
• Vždy používejte správnou opakovaně použitelnou dávkovací stříkačku pro perorální podání dodanou s přípravkem ZTALMY, abyste zajistil(a) odměření správného množství přípravku ZTALMY. Nepoužívejte domácí lžičku. Přípravek ZTALMY nemíchejte kvůli podání s jídlem nebo pitím.
• Jednu 3ml dávkovací stříkačku lze používat po dobu 16 po sobě následujících dnů. Po 16 dnech použitou dávkovací stříkačku vyhoďte a používejte náhradní stříkačku obsaženou v krabičce.
• Přípravek ZTALMY používejte 30 dnů od prvního otevření lahvičky. Na štítku lahvičky je políčko, do kterého po otevření lahvičky zapište jako připomenutí datum, kdy je potřeba lahvičku zlikvidovat.
• Po 30 dnech zlikvidujte veškerý nespotřebovaný přípravek ZTALMY a použijte novou lahvičku.

Příprava lahvičky:

Příprava dávky:

Užívání nebo podávání přípravku ZTALMY:

8. Hrot stříkačky pro perorální podání umístěte na vnitřní stranu tváře

Jestliže jste užil(a) více přípravku ZTALMY, než jste měl(a) Jestliže náhodně užijete více přípravku ZTALMY, než jste měl(a), okamžitě o tom informujte lékaře nebo lékárníka nebo se obraťte na nejbližší nemocniční pohotovost a léčivý přípravek vezměte s sebou. Po užití příliš velkého množství léčivého přípravku můžete cítit ospalost nebo spavost.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek ZTALMY Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku, lze vynechanou dávku užít až do doby 4 hodin před další plánovanou dávkou. Pokud má být další dávka podána za méně než 4 hodiny, doporučuje se dávku přeskočit a pokračovat další plánovanou dávkou.

Jestliže přestáváte užívat přípravek ZTALMY Nesnižujte dávku přípravku ZTALMY ani nepřestávejte přípravek užívat bez předchozí porady se svým lékařem. Náhlé přerušení této léčby může zvýšit počet záchvatů. Lékař Vám vysvětlí, jak užívání přípravku ZTALMY postupně ukončit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

V souvislosti s tímto léčivým přípravkem se u Vás mohou objevit níže uvedené nežádoucí účinky. Informujte svého lékaře, jestliže máte některé z těchto příznaků: Velmi časté (mohou postihovat více než 1 osobu z 10):

• pocit spavosti nebo ospalosti,

• horečka. Časté (mohou postihnout více než 1 osobu ze 100):

• pocit přílišného zklidnění nebo uvolněnosti,

• pocit nadměrné únavy během dne nebo delší spánek než obvykle v noci,

• nedostatek energie,

• slinění,

• tvorba většího množství slin než obvykle.

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek ZTALMY uchovávatUchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Nespotřebovaný léčivý přípravek zlikvidujte za 30 dní po prvním otevření.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domovního odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek ZTALMY obsahuje

• Léčivou látkou je ganaxolon. Jeden ml perorální suspenze obsahuje 50 mg ganaxolonu.
• Dalšími složkami jsou: hypromelóza (E 464), polyvinylalkohol (E 1203), natrium-lauryl-sulfát (E 487), methylpaben (E 218), propylparaben (E 216), natrium-benzoát (E 211), kyselina citronová (E 330), dihydrát natrium-citrátu (E 311), umělé třešňové aroma (obsahující propylenglykol [E 1520] a benzylalkohol [E 1519]), sukralóza (E 955), simetikonová emulze (simetikon, polysorbát 65, methylcelulóza, makrogol-400-stearát, glycerol-monostearát, xanthanová klovatina, kyselina benzoová [E 210], kyselina sorbová a čištěná voda), čištěná voda (viz také bod 2, „Přípravek ZTALMY obsahuje sodík“, „Přípravek ZTALMY obsahuje natrium-benzoát“, „Přípravek ZTALMY obsahuje kyselinu benzoovou“, „Přípravek ZTALMY obsahuje benzylalkohol“ a „Přípravek ZTALMY obsahuje methylparaben a propylparaben“).

Jak přípravek ZTALMY vypadá a co obsahuje toto balení Přípravek ZTALMY je bílá až téměř bílá perorální suspenze. Dodává se v plastové lahvičce s plastovým dětským bezpečnostním uzávěrem. Lahvička obsahuje 110 ml perorální suspenze.

Přípravek ZTALMY se dodává v některém z těchto balení:

• jedna lahvička perorální suspenze, dvě 12ml a dvě 3ml dávkovací stříkačky pro perorální podání a jeden adaptér na lahvičku, nebo
• pět lahviček perorální suspenze, pět 12ml dávkovacích stříkaček pro perorální podání a pět adaptérů na lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Immedica Pharma AB 113 63 Stockholm Švédsko Výrobce Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dunkalk, A91 P9KD Irsko Tato příbalová informace byla naposledy revidována: Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com