SCEMBLIX

PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Scemblix 20 mg potahované tablety Scemblix 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍScemblix 20 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 21,62 mg asciminib-hydrochloridu, což odpovídá 20 mg asciminibu.

Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 43 mg monohydrátu laktózy. Scemblix 40 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 43,24 mg asciminib-hydrochloridu, což odpovídá 40 mg asciminibu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 86 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tableta (tableta).Scemblix 20 mg potahované tablety

Světle žluté kulaté bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru přibližně 6 mm s vyraženým logem společnosti na jedné straně a “20” na straně druhé.

Scemblix 40 mg potahované tablety Fialovobílé kulaté bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru přibližně 8 mm s vyraženým logem společnosti na jedné straně a “40” na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

• 4.1 Terapeutická indikace

Scemblix je indikován k léčbě dospělých pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní chronickou myeloidní leukemií v chronické fázi (Ph+ CML-CP) (viz bod 5.1).

• 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba má být iniciována lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou pacientů s leukemií.

Dávkování Doporučená celková denní dávka asciminibu je 80 mg. Asciminib lze užívat perorálně buď v dávce 80 mg jednou denně přibližně ve stejnou denní dobu, nebo v dávce 40 mg dvakrát denně v přibližně 12hodinových intervalech (viz bod 4.4). Pacienti, kteří přecházejí z dávky 40 mg dvakrát denně na dávku 80 mg jednou denně, mají začít užívat asciminib jednou denně přibližně 12 hodin po poslední dávce, kterou užívali v režimu dvakrát denně, a poté pokračovat v dávce 80 mg jednou denně. Pacienti, kteří přecházejí z dávky 80 mg jednou denně na dávku 40 mg dvakrát denně, mají začít užívat asciminib dvakrát denně přibližně 24 hodin po poslední dávce, kterou užívali v režimu jednou denně, a poté pokračovat v dávce 40 mg dvakrát denně v přibližně 12hodinových intervalech. Rozhodnutí o vhodném dávkovacím režimu, které je nezbytné pro úspěšnou léčbu pacienta, je na uvážení předepisujícího lékaře. Vynechání dávky Dávkovací režim jednou denně: Pokud dojde k vynechání dávky o méně než 12 hodin, je třeba dávku užít a další dávku užít podle plánu.

Pokud dojde k vynechání dávky o více než přibližně 12 hodin, je třeba dávku vynechat a další dávku užít podle plánu.

Dávkovací režim dvakrát denně: Pokud dojde k vynechání dávky o méně než 6 hodin, je třeba dávku užít a další dávku užít podle plánu.

Pokud dojde k vynechání dávky o více než přibližně 6 hodin, je třeba dávku vynechat a další dávku užít podle plánu.

Délka léčby Léčba asciminibem má pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Úprava dávky kvůli nežádoucím účinkům Počáteční dávka je 80 mg jednou denně nebo 40 mg dvakrát denně, zatímco snížená dávka je 40 mg jednou denně nebo 20 mg dvakrát denně. Dávku lze upravit na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti, jak je popsáno v tabulce 1. Asciminib má být trvale vysazen u pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat dávku 40 mg jednou denně nebo 20 mg dvakrát denně.

Tabulka 1 Schéma úpravy dávky asciminibu pro zvládání nežádoucích účinků

Nežádoucí účinek Úprava dávky Trombocytopenie a/nebo neutropenie ANC <1,0 x 109/l a/nebo PLT <50 x 109/l

Přerušte dávkování asciminibu až do ANC ≥1 x 109/l a/nebo PLT ≥50 x 109/l. Po zvládnutí:

• V průběhu 2 týdnů: pokračujte v počáteční dávce.
• Po více než 2 týdnech: pokračujte ve snížené dávce. U rekurentní těžké trombocytopenie a/nebo neutropenie přerušte dávkování asciminibu až do ANC ≥1 x 109/l a PLT ≥50 x 109/l, pak pokračujte ve snížené dávce.

Asymptomatické zvýšení hladiny amylázy a/nebo lipázy Zvýšení >2,0 x ULN Přerušte dávkování asciminibu až do <1,5 x ULN.

• Po zvládnutí: pokračujte ve snížené dávce. Pokud se příhody opakují při snížené dávce, léčbu trvale ukončete.
• Při nezvládnutí: léčbu trvale ukončete. Proveďte diagnostické testy pro vyloučení pankreatitidy.

Nehematologické nežádoucí účinky Nežádoucí účinky stupně 3 nebo vyšší1

Přerušte dávkování asciminibu, dokud nedojde k úpravě nežádoucích účinků na stupeň 1 nebo nižší.

• Po zvládnutí: pokračujte ve snížené dávce.
• Při nezvládnutí: léčbu trvale ukončete.

ANC: absolutní počet neutrofilů; PLT: trombocyty; ULN: horní limit normálu 1Na základě společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky národního institutu pro výzkum rakoviny (NCI CTCAE) v 4.03.

Zvláštní populace Starší populace U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin

• U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

• U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Scemblix u pediatrických pacientů do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Scemblix je určen k perorálnímu podání. Potahované tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody a nemají se lámat, drtit ani žvýkat. Tablety se užívají perorálně bez jídla. Nejméně 2 hodiny před a 1 hodinu po užití asciminibu je třeba se vyhnout konzumaci jídla (viz bod 5.2).

• 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Myelosuprese

• U pacientů užívajících asciminib se vyskytla trombocytopenie, neutropenie a anémie. Během léčby asciminibem byla hlášena těžká (NCI CTCAE stupně 3 nebo 4) trombocytopenie a neutropenie (viz bod 4.8). Myelosuprese byla obecně reverzibilní a zvládnutelná dočasným vysazením léčby. Kompletní krevní obraz má být prováděn každé dva týdny po dobu prvních 3 měsíců léčby a následně jednou za měsíc nebo na základě klinické potřeby. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky myelosuprese.

Na základě závažnosti trombocytopenie a/nebo neutropenie má být dávka dočasně vysazena, snížena nebo má být léčba trvale ukončena, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz bod 4.2).

Toxicita postihující pankreas

• U pacientů užívajících asciminib se objevila pankreatitida a asymptomatické zvýšení sérové lipázy a amylázy a to včetně závažných reakcí (viz bod 4.8).

Hladiny sérové lipázy a amylázy mají být během léčby asciminibem vyšetřovány měsíčně nebo dle klinické potřeby. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky pankreatické toxicity. U pacientů s anamnézou pankreatitidy je třeba provádět častější sledování. Pokud je zvýšení sérové lipázy a amylázy doprovázeno abdominální bolestí, je třeba léčbu dočasně přerušit a zvážit vhodné diagnostické testy k vyloučení pankreatitidy (viz bod 4.2).

Na základě závažnosti zvýšení sérové lipázy a amylázy má být dávka dočasně vysazena, snížena nebo

• má být léčba trvale ukončena, jak je popsáno v tabulce 1 (viz bod 4.2). Prodloužení intervalu QT

• U pacientů užívajících asciminib došlo k prodloužení intervalu QT (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby asciminibem se doporučuje provést elektrokardiogram a dále v průběhu léčby dle klinické potřeby. Před užíváním asciminibu je třeba vyřešit hypokalémii a hypomagnezémii a vše během léčby sledovat dle klinické potřeby.

Při souběžném podávání asciminibu s léčivými přípravky se známým rizikem torsade de pointes je třeba postupovat s opatrností (viz body 4.5 a 5.1).

Hypertenze

• U pacientů užívajících asciminib se vyskytla hypertenze, včetně těžké hypertenze (viz bod 4.8).

Během léčby asciminibem má být hypertenze a další kardiovaskulární rizikové faktory pravidelně monitorovány a řízeny standardní léčbou.

Reaktivace hepatitidy B Po podání jiných inhibitorů tyrosinkinázy BCR0.0.0.0::1ABL1 (TKI) došlo k reaktivaci viru hepatitidy B (HBV) u pacientů, kteří byli chronickými nosiči tohoto viru. Před zahájením léčby asciminibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Nositelé HBV, kteří vyžadují léčbu asciminibem, mají být pečlivě sledováni kvůli známkám a příznakům aktivní infekce HBV během léčby a dále několik měsíců po ukončení léčby.

Potenciál nižší účinnosti při dávkování v režimu 80 mg jednou denně oproti dávkování 40 mg dvakrát denně

Ekvivalentní účinnost různých dávkovacích režimů nebyla v klinických studiích formálně prokázána. Klinické údaje, údaje farmakokinetické a údaje dle modelu vyjadřující vztah expozice a odpovědi u pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více TKI naznačují, že dávkovací režim 40 mg dvakrát denně může být účinnější než dávkovací režim 80 mg jednou denně (viz body 5.1 a 5.2).

Laktóza Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

• 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léčivé přípravky se známým rizikem torsade de pointes

Opatrnosti je třeba při souběžném podávání asciminibu a léčivých přípravků se známým rizikem torsade de pointes, jako jsou například bepridil, chlorochin, klarithromycin, halofantrin, haloperidol, methadon, moxifloxacin nebo pimozid (viz bod 5.1). Léčivé přípravky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace asciminibu Silné induktory CYP3A4

Souběžné podávání silného induktoru CYP3A4 (rifampicin) snížilo AUCinf asciminibu o 15 % a zvýšilo Cmax o 9 % u zdravých jedinců, kteří dostali jednu 40mg dávku asciminibu. Souběžné podávání silného induktoru CYP3A4 (fenytoinu) snížilo AUCinf asciminibu o 34 % a Cmax o 22 % u zdravých jedinců, kteří dostali jednu 200mg dávku asciminibu.

Opatrnosti je třeba při souběžném podávání asciminibu se silnými induktory CYP3A4 jako je například karbamazepin, fenobarbital, fenytoin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), jelikož mohou snižovat účinnost asciminibu.

Léčivé přípravky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny asciminibem Substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem

Souběžné podávání asciminibu se substrátem CYP3A4 (midazolam) zvýšilo AUCinf midazolamu o 28 % a Cmax o 11 % u zdravých jedinců užívajících 40 mg asciminibu dvakrát denně.

Při souběžném podávání asciminibu se substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index, jako je například fentanyl, alfentanil, dihydroergotamin nebo ergotamin, je třeba opatrnosti (viz bod 5.2). Úprava dávky asciminibu není nutná.

Substráty CYP2C9 Souběžné podávání asciminibu se substrátem CYP2C9 (warfarin) zvýšilo AUCinf S-warfarinu o 41 % a Cmax o 8 % u zdravých jedinců užívajících 40 mg asciminibu dvakrát denně.

Při souběžném podávání asciminibu se substráty CYP2C9, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index, například fenytoin nebo warfarin je třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2). Úprava dávky asciminibu není nutná.

Substráty OATP1B nebo BCRP

Na základě fyziologicky založeného farmakokinetického (PBPK) modelování je třeba dbát opatrnosti při současném podávání asciminibu se substráty BCRP , jako je například sulfasalazin, methotrexát a rosuvastatin. Nebyla provedena žádná klinická studie lékových interakcí se substráty BCRP.

Souběžné podávání asciminibu v dávce 80 mg jednou denně se substrátem OATP1B, CYP3A4 a P-gp (atorvastatinem) zvýšilo AUCinf atorvastatinu o 14 % a Cmax o 24 % u zdravých subjektů. Je nepravděpodobné, že by došlo ke klinicky relevantním interakcím mezi přípravkem Scemblix a substráty OATP1B.

Substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem Je třeba dbát opatrnosti při současném podávání asciminibu se substráty P-gp, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický index, zahrnujícími mimo jiné digoxin, dabigatran a kolchicin (viz bod 5.2). Úprava dávkování asciminibu není nutná.

• 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce Před zahájením léčby asciminibem má být u žen ve fertilním věku ověřeno možné těhotenství.

Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku mají během léčby asciminibem a alespoň 3 dny po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci (metody, které vedou k méně než 1 % otěhotnění).

Těhotenství Údaje o podávání asciminibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání asciminibu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Pokud je asciminib podáván během těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během užívání asciminibu, musí být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se asciminib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Neexistují žádné údaje o účincích asciminibu na kojeného novorozence/kojence nebo na produkci mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků u kojeného novorozence/kojence má být kojení během léčby a alespoň 3 dny po ukončení léčby asciminibem přerušeno. Fertilita Neexistují žádné údaje o účinku asciminibu na lidskou fertilitu. Ve studiích fertility u potkanů asciminib neovlivnil reprodukční funkci u samců ani u samic. Nežádoucí účinky na motilitu a počet spermií však byly pozorovány u potkanů při dávkách 200 mg/kg/den (viz bod 5.3). Klinický význam tohoto zjištění pro člověka není znám.

• 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Asciminib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Doporučuje se však, aby se pacienti pociťující závratě, únavu nebo jiné nežádoucí účinky (viz bod 4.8) s potenciálním dopadem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje těchto činností zdrželi, dokud nežádoucí účinky přetrvávají.

• 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (incidence ≥20 %) u pacientů užívajících asciminib byly muskuloskeletální bolest (34,4 %), trombocytopenie (28,1 %), únava (25,4 %), infekce horních cest dýchacích (24,8 %), bolest hlavy (22,8 %), neutropenie (21,8 %), artralgie (20,7 %) a průjem (20,7 %).

Nejčastějšími nežádoucími účinky ≥stupně 3 (incidence ≥5 %) u pacientů užívajících asciminib byly trombocytopenie (16,5 %), neutropenie (13,8 %), zvýšení pankreatických enzymů (9,4 %) a hypertenze (9,2 %).

Závažné nežádoucí účinky se objevily u 9,9 % pacientů užívajících asciminib. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky (incidence ≥1 %) byly pleurální výpotek (1,6 %), infekce dolních cest dýchacích (1,6 %), trombocytopenie (1,3 %), pankreatitida (1,1 %) a pyrexie (1,1 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce Bezpečnostní profil asciminibu byl hodnocen celkem u 556 pacientů s Ph+ CML v chronické (CP) a akcelerované (AP) fázi v pivotní studii A2301 fáze III (ASCEMBL) a ve studii X2101 fáze I a s nově diagnostikovanou Ph+ CML-CP v pivotní studii J12301 fáze III (ASC4FIRST). Ve studii ASCEMBL dostávali pacienti asciminib jako monoterapii v dávce 40 mg dvakrát denně. Ve studii X2101 dostávali pacienti asciminib jako monoterapii v dávkách od 10 do 200 mg dvakrát denně a 80 až 200 mg jednou denně. Ve studii ASC4FIRST pacienti dostávali asciminib v monoterapii v dávce 80 mg jednou denně.Ve sloučeném souboru dat byl medián trvání expozice asciminibu 123,29 týdnů (rozmezí: 0,1 až 439 týdnů). Nežádoucí účinky z klinických studií (tabulka 2) jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každého systému orgánových tříd jsou nežádoucí účinky řazeny dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první. V každé kategorii četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí podle klesající závažnosti. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četností klasifikované dle následujících pravidel: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000).

Popis vybraných nežádoucích účinků Myelosuprese Trombocytopenie se vyskytla u 28,1 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen

• u 7 % a 9,5 % pacientů v uvedeném pořadí. U pacientů s trombocytopenií ≥3. stupně byl medián doby do nástupu 6 týdnů (rozmezí: 0,14 až 64,14 týdnů) s mediánem trvání reakce 1,57 týdny (95% CI, rozmezí: 1,14 až 2 týdny ). Dvě procenta pacientů užívajících asciminib trvale ukončilo léčbu kvůli trombocytopenii a u 12,6 % pacientů byl asciminib dočasně vysazen z důvodu nežádoucího účinku.

Neutropenie se vyskytla u 21,8 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 7,6 % a 6,3 % pacientů v uvedeném pořadí. U pacientů s neutropenií ≥3. stupně byl medián doby do

• nástupu 7,14 týdnů (rozmezí: 0,14 až 180,14 týdnů) s mediánem trvání reakce 1,86 týdny (95% CI, rozmezí: 1,29 až 2 týdny). Celkem 1,3 % pacientů užívajících asciminib trvale ukončilo léčbu kvůli neutropenii a u 9,4 % pacientů byl asciminib dočasně vysazen z důvodu nežádoucího účinku.

Anémie se vyskytla u 12,9 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 byl hlášen u 4,1 % pacientů. U pacientů s anémií ≥3. stupně byl medián doby do nástupu 24,14 týdnů (rozmezí: 0,14 až 207 týdnů) s mediánem trvání reakce 0,86 týdne (95% CI, rozmezí: 0,29 až 1,71 týdne). Asciminib byl dočasně vysazen u 0,5 % pacientů kvůli nežádoucímu účinku.

Toxicita postuhující pankreas

Pankreatitida se vyskytla u 2 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 byl hlášen u 1,1 % pacientů. Celkem 0,5 % pacientů užívajících asciminib trvale ukončilo léčbu kvůli pankreatitidě a u

• 1,1 % pacientů byl asciminib dočasně vysazen z důvodu nežádoucí reakce. Asymptomatické zvýšení sérové lipázy a amylázy se vyskytlo u 19,8 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u 7,4 % a 2 % pacientů v uvedeném pořadí. Z celkového počtu pacientů se zvýšenou hladinou jaterních enzymů ukončilo 2 % pacientů trvale léčbu asciminibem z důvodu nežádoucího účinku.

Prodloužení intervalu QT K prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu došlo u 0,9 % pacientů užívajících asciminib. V klinické studii ASCEMBL měl jeden pacient prodloužený interval QTcF nad 500 milisekund (ms) spolu s nárůstem QTcF o více než 60 ms oproti výchozí hodnotě, a jeden pacient měl prodloužení intervalu QTcF spolu s nárůstem QTcF o více než 60 ms oproti výchozí hodnotě.

Hypertenze Hypertenze se vyskytla u 17,1 % pacientů užívajících asciminib, přičemž stupeň 3 a 4 byl hlášen u

• 9 % a 0,2 % pacientů v uvedeném pořadí. U pacientů s hypertenzí ≥ 3. stupně byl medián doby do nástupu 40,14 týdnů (rozmezí: 0,14 až 365 týdnů). Asciminib byl u 0,9 % pacientů dočasně vysazen kvůli nežádoucímu účinku.

Laboratorní abnormality Ve studii ASCEMBL se pokles hladin fosfátů vyskytl jako laboratorní abnormalita u 17,9 % (všechny stupně) a 7,1 % (stupeň 3/4) z celkového počtu 156 pacientů užívajících asciminib v dávce 40 mg dvakrát denně. Ve studii ASC4FIRST se pokles hladin fosfátů oproti normálním hodnotám vyskytl jako laboratorní abnormalita u 20,5 % (všechny stupně) z 200 pacientů užívajících asciminib v dávce 80 mg jednou denně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích byl asciminib podáván v dávkách až 280 mg dvakrát denně bez známek zvýšené toxicity.

V případě podezření na předávkování má být zahájena obecná podpůrná opatření a symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

• 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EA06 Mechanismus účinku

Asciminib je silný inhibitor ABL/BCR0.0.0.0::1ABL1 tyrosinkinázy. Asciminib inhibuje aktivitu kinázy ABL1 fúzního proteinu BCR0.0.0.0::1ABL1 specifickým zacílením na ABL myristoylovou kapsu.

Farmakodynamické účinky Asciminib in vitro inhibuje tyrosinkinázovou aktivitu ABL1 při průměrných IC50 hodnotách pod 3 nmol. Asciminib v rakovinných buňkách pacienta specificky inhibuje proliferaci buněk obsahujících BCR0.0.0.0::1ABL1 s hodnotami IC50 mezi 1 a 25 nmol. V buňkách upravených tak, aby exprimovaly buď divoký typ nebo T315I-mutantní BCR0.0.0.0::1ABL1, asciminib inhibuje buněčný růst s průměrnými hodnotami IC50 0,61 ± 0,21 a 7,64 ± 3,22 nmol v uvedeném pořadí.

• V xenograftových myších modelech CML asciminib v závislosti na dávce inhiboval růst nádorů nesoucích buď divoký typ nebo mutantní formu T315I BCR0.0.0.0::1ABL1, přičemž regrese nádoru byla pozorována při dávkách vyšších než 7,5 mg/kg nebo 30 mg/kg dvakrát denně v uvedeném pořadí.

Elektrofyziologické vyšetření srdce Léčba asciminibem je spojena s prodloužením intervalu QT souvisejícím s expozicí. Korelace mezi koncentrací asciminibu a odhadovanou průměrnou odchylkou intervalu QT s Fridericiovou korekcí (ΔQTcF) od výchozí hodnoty byla zkoumána u 239 pacientů s Ph+ CML nebo Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), kteří užívali asciminib v dávkách od 10 do 280 mg dvakrát denně a 80 až 200 mg jednou denně. Odhadovaný průměr ΔQTcF byl 3,35 ms (horní hranice 90% CI: 4,43 ms) pro asciminib v dávce 40 mg dvakrát denně a 3,64 ms (horní hranice 90% CI: 4,68 ms) v dávce 80 mg jednou denně. Viz bod 4.4. Klinická účinnost a bezpečnost Nově diagnostikovaná Ph+ CML-CP Klinická účinnost a bezpečnost asciminibu při léčbě pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní myeloidní leukemií v chronické fázi (Ph+ CML-CP) byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené klinické studii ASC4FIRST fáze III.

• V této klinické studii bylo celkem 405 pacientů randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď asciminibem, nebo inhibitory tyrozinkinázy (IS TKI), dle výběru investigátora. Před randomizací investigátor vybral TKI (imatinib nebo TKI druhé generace [2G]), který bude použit v případě randomizace v rameni s komparátorem, na základě charakteristik pacientů a komorbidit. Pacienti byli stratifikováni dle Evropské studie léčby a výsledků (EUTOS) podle rizikové skupiny dlouhodobého přežití (ELTS) (nízké, střední, vysoké riziko) a dle výběru TKI před randomizací (imatinib nebo 2G TKI). Pacienti pokračovali v léčbě, dokud nedošlo k nepřijatelné toxicitě nebo selhání léčby.

Mezi pacienty bylo 36,8 % žen a 63,2 % mužů s mediánem věku 51 let (rozmezí: 18 až 86 let). Z 405 pacientů bylo 23,5 % ve věku 65 let a více, 6,2 % ve věku 75 let a více. Pacienti byli běloši (53,8 %), Asijci (44,4 %), černoši (1 %) a 0,7 % neznámého původu. Demografické charakteristiky ve skupinách s imatinibem (n=203) a 2G TKI (n=202) byly následující:

• Medián věku: 55 let a 43 let;
• Vysoce riziková skupina ELTS: 8,4 % a 13,9 %;
• Skupina Framingham s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění: 35,5 % a 17,8 %.

Demografické charakteristiky byly vyvážené mezi asciminibem a IS TKI, stejně jako mezi oběma rameny v rámci straty imatinib a 2G TKI.

Z celkových 405 pacientů užívalo 200 pacientů asciminib, zatímco 201 pacientů užívalo IS TKI. Z 201 pacientů, kteří užívali IS TKI, 99 pacientů bylo léčeno imatinibem, 49 pacientů nilotinibem, 42 pacientů dasatinibem a 11 pacientů bosutinibem. Čtyři pacienti nedostávali žádnou léčbu.

Medián trvání randomizované léčby byl 26,6 měsíců (rozmezí: 0,16 až 35,58 měsíců) u pacientů užívajících asciminib a 25 měsíců (rozmezí: 0,3 až 34,53 měsíců) u pacientů užívajících IS TKI. Do 96. týdne stále dostávalo léčbu 81,6 % pacientů užívajících asciminib a 60,3 % pacientů užívajících IS TKI.

Výsledky Klinická studie se zaměřovala na několik primárních cílových parametrů, které hodnotily hlavní molekulární odpověď (MMR) ve 48. týdnu. Jeden z primárních cílů bylo hodnocení asciminibu oproti IS TKI. Další primární cíl hodnotil asciminib ve srovnání s IS TKI v rámci skupiny s imatinibem. Klíčový sekundární cílový parametr hodnotil MMR v 96. týdnu pro asciminib ve srovnání s IS-TKI a s IS-TKI v rámci skupiny s imatinibem. Sekundární cílový parametr hodnotil MMR ve 48. a 96. týdnu pro asciminib ve srovnání s IS TKI v rámci skupiny 2G TKI.

Hlavní výsledky účinnosti ze studie ASC4FIRST jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Výsledky účinnosti u nově diagnostikovaných Ph+ CML-CP pacientů (ASC4FIRST)

Výskyt MMR, % (95% CI) ve 48. týdnu

Výskyt MMR, % (95% CI) v 96. týdnu

Zkratky: MMR, hlavní molekulární odpověď (BCR0.0.0.0::1ABL1IS ≤0,1 %); IS TKI, inhibitory tyrozinkinázy vybrané investigátorem; 2G TKI, inhibitory tyrozinkinázy druhé generace; PRS TKI, prerandomizační výběr TKI.

• 1 Mezi IS TKI patří imatinib (400 mg jednou denně) a 2G TKI, tj. nilotinib (300 mg dvakrát denně), dasatinib (100 mg jednou denně) nebo bosutinib (400 mg jednou denně).
• 2 Odhadnuto s použitím společného rozdílu rizik stratifikovaného podle PRS TKI a výchozích rizikových skupin dle ELTS.
• 3 Upravená p-hodnota s použitím jednostranného Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu stratifikovaného podle PRS TKI a výchozích rizikových skupin ELTS.
• 4 Upravená p-hodnota s použitím jednostranného Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu stratifikovaného podle výchozích rizikových skupin ELTS.

Medián doby do dosažení MMR u pacientů, kteří užívali asciminib, IS TKI, imatinib IS TKI a IS TKI 2G TKI, byl: 24,3 týdnů (95% CI: 24,1 až 24,6 týdnů), 36,4 týdnů (95% CI: 36,1 až 48,6 týdnů), 48,6 týdnů (95% CI: 36 až 60,0 týdnů) a 36,1 týdnů (95% CI: 24,4 až 48,1 týdnů).

Míra MMR v 96. týdnu podle rizikové skupiny ELTS u pacientů užívajících asciminib, IS TKI, IS TKI imatinib a IS TKI - 2G TKI byla: 80,3 %, 64,8 %, 62,5 % a 67,2 % pro nízké riziko; 66,1 %, 35,1 %, 23,3 % a 48,2 % pro střední riziko; 60,9 %, 22,7 %, 12,5 % a 28,6 % pro vysoké riziko.

Do 96. týdne bylo dosaženo MR4.0 u pacientů užívajících asciminib, IS TKI, IS TKI - imatinib a IS TKI - 2G TKI: 52,7 %, 34,3 %, 28,4 % a 40,2 %, v uvedeném pořadí. Do 96. týdne bylo dosaženo MR4.5 u pacientů užívajících asciminib, IS TKI, IS TKI - imatinib a IS TKI - 2G TKI: 36,3 %, 21,6 %, 15,7 % a 27,5 %, v uvedeném pořadí.

Poměr rizik doby do ukončení léčby ve studii z důvodu nežádoucích účinků (TTDAE) u pacientů užívajících asciminib oproti 2G TKI a asciminib oproti imatinibu je 0,46 (95% CI: 0,215; 0,997) a 0,38 (95% CI: 0,178; 0,818). Pravděpodobnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků během prvních 24 měsíců léčby byla u pacientů užívajících asiminib 5,5 % (95% CI: 2,9; 9,3), u pacientů užívajících imatinib 13,1 % (95% CI: 7,4; 20,6) a 12,7 % (95% CI: 7,1; 20) u pacientů užívajících

• 2G TKI.

Ph+ CML-CP dříve léčená dvěma nebo více inhibitory tyrozinkinázy (TKI) Klinická účinnost a bezpečnost asciminibu v léčbě pacientů s Ph+ CML-CP se selháním léčby nebo intolerancí ke dvěma či více inhibitorům tyrosinkinázy byla hodnocena v multicentrické, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené klinické studii ASCEMBL fáze III. Rezistence k poslední TKI byla definována jako kterákoli z následujících: nedosažení buď hematologické nebo cytogenetické odpovědi po 3 měsících léčby; BCR0.0.0.0::1ABL1 (na mezinárodní stupnici, IS) >10 % po

• 6 měsících léčby nebo později; >65 % Ph+ metafází po 6 měsících léčby nebo >35 % po 12 měsících nebo později; ztráta kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečné cytogenetické odpovědi (PCyR), kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) nebo velké molekulární odpovědi (MMR) kdykoliv; nové mutace BCR0.0.0.0::1ABL1, které mohou kdykoliv způsobit rezistenci vůči hodnocenému léčivému přípravku nebo klonální evoluci v Ph+ metafázích. Intolerance k TKI byla definována jako nehematologická toxicita nereagující na optimální léčbu nebo jako hematologická toxicita opakující se po snížení dávky na nejnižší doporučenou dávku.

• V této klinické studii bylo celkem 233 pacientů randomizováno v poměru 2:1 a stratifikováno podle stavu hlavní cytogenetické odpovědi (MCyR) na počátku, aby dostávali buď asciminib 40 mg dvakrát denně (n=157) nebo bosutinib 500 mg jednou denně (n=76). Pacienti se známou přítomností mutací T315I a/nebo V299L kdykoli před vstupem do studie nebyli zahrnuti do ASCEMBL. Pacienti pokračovali v léčbě, dokud nedošlo k nepřijatelné toxicitě nebo k selhání léčby.

Mezi pacienty s Ph+ CML-CP, kteří byli dříve léčeni dvěma nebo více inhibitory tyrozinkinázy (TKI), bylo 51,5 % žen a 48,5 % mužů, s mediánem věku 52 let (rozmezí: 19 až 83 let). Z 233 pacientů bylo 18,9 % ve věku 65 let a více a 2,6 % bylo ve věku 75 let a více. Pacienti byli běloši (74,7 %), Asiaté (14,2 %) a černoši (4,3 %). Z 233 pacientů mělo 80,7 % a 18 % výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1 v uvedeném pořadí. Pacientů, kteří dříve dostali

• 2, 3, 4, 5 nebo více předchozích linií TKI, bylo 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % a 6 %, v uvedeném pořadí.

Medián trvání randomizované léčby byl 156 týdnů (rozmezí: 0,1 až 256,3 týdnů) u pacientů užívajících asciminib a 30,5 týdnů (rozmezí: 1 až 239,3 týdnů) u pacientů užívajících bosutinib.

Výsledky Primárním cílovým parametrem studie byl výskyt MMR ve 24. týdnu a klíčovým sekundárním cílovým parametrem byl výskyt MMR v 96. týdnu. MMR je definován jako poměr BCR0.0.0.0::1ABL1 IS ≤ 0,1 %. Dalšími sekundárními cílovými parametry byl výskyt CCyR ve 24. a v 96. týdnu, definováný jako žádné Ph+ metafáze v kostní dřeni s minimálně 20 vyšetřenými metafázemi.

Hlavní výsledky účinnosti ze studie ASCEMBL jsou shrnuty v tabulce 4.

• Tabulka 4 Výsledky účinnosti u Ph+ CML-CP pacientů dříve léčených dvěma nebo více inhibitory tyrosinkinázy (ASCEMBL)

Asciminib 40 mg dvakrát denně

Bosutinib 500 mg jednou denně

Rozdíl (95% CI)1

p-hodnota

n=157 25,48 (18,87; 33,04)

n=76 13,16 (6,49; 22,87)

12,24 (2,19; 22,30)

0,0292

výskyt MMR, % (95% CI) ve 24. týdnu

míra MMR, % (95% CI) v 96. týdnu

37,58 29,99; 45,65

15,79 8,43; 25,96

21,74 10,53; 32,95

0,0012

n=1033 40,78 (31,20; 50,90)

n=623 24,19 (14,22; 36,74)

17,30 (3,62; 30,99)

výskyt CCyR, % (95% CI) ve 24. týdnu

Netestováno

výskyt CCyR, % (95% CI) v 96. týdnu

39,81 30,29; 49,92

16,13 8,02; 27,67

23,87 10,3; 37,43

Netestováno

• 1 Při úpravě na výchozí hodnotu velké cytogenetické odpovědi
• 2 Cochran-Mantel-Haenszelův dvoustranný test stratifikovaný podle výchozí hodnoty velké cytogenetické odpovědi
• 3 Analýza CCyR byla provedena na pacientech, kteří nebyli při vstupu do studie v CCyR

Primární a klíčové sekundární cílové parametry byly jediné, které byly formálně testovány na statistickou významnost dle protokolu.

Ve studii ASCEMBL mělo při vstupu do studie 12,7 % pacientů léčených asciminibem a 13,2 % pacientů užívajících bosutinib jednu nebo více mutací BCR0.0.0.0::1ABL1. MMR ve 24. týdnu byla pozorována u 35,3 % a 24,8 % pacientů užívajících asciminib s nebo bez jakékoliv BCR0.0.0.0::1ABL1 mutace na počátku, v uvedeném pořadí. MMR ve 24. týdnu byla pozorována u 25 % a 11,1 % pacientů užívajících bosutinib s nebo bez jakékoliv mutace na začátku studie, v uvedeném pořadí. Výskyt MMR ve 24. týdnu u pacientů, u kterých randomizovaná léčba představovala třetí, čtvrtou nebo pátou nebo vyšší linii TKI, byl 29,3 %, 25 % a 16,1 % u pacientů léčených asciminibem a 20 %, 13,8 % a

• 0 % u pacientů užívajících bosutinib, v uvedeném pořadí.

Odhadovaný podíl pacientů užívajících asciminib a udržujících MMR po dobu alespoň 120 týdnů podle Kaplana Meiera byl 97 % (95% CI: 88,6; 99,2).

Hodnocení režimů 80 mg jednou denně a 40 mg dvakrát denně u pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více TKI ve studii A2302 (ASC4OPT) Klinická účinnost a bezpečnost asciminibu v dávkách 40 mg dvakrát denně a 80 mg jednou denně

• v léčbě pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více TKI byly hodnoceny v multicentrické, otevřené klinické studii s optimalizací léčby A2302 (ASC4OPT) fáze III. V této klinické studii bylo 169 pacientů randomizováno v poměru 1:1 buď k léčbě 40 mg dvakrát denně (n=85), nebo 80 mg jednou denně (n=84). Primárním cílem bylo odhadnout celkovou MMR asciminibu ve 48. týdnu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

• Tabulka 5 Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více inhibitory tyrosinkinázy (ASC4OPT)

Asciminib 40 mg dvakrát denně a 80 mg jednou denně

Asciminib 40 mg

Asciminib 80 mg

Rozdíl (95% CI)2

p-hodnota

dvakrát denně

jednou denně

n=169 38,46 (31,09; 46,24)

n=85 42,35 (31,70; 53,55)

n=84 34,52 (24,48; 45,69)

Výskyt MMR, % (95% CI)1ve

-7,83 (-22,45; 6,79)

Nebylo formálně testováno

48. týdnu

• 1 Clopperův-Pearsonův 95% CI pro míru odpovědi
• 2 Nestratifikovaný Waldův 95% CI Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Scemblix u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s CML (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

• 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce

Asciminib se rychle vstřebává, přičemž medián maximální plazmatické hladiny (Tmax) je dosažen 2 až

• 3 hodiny po perorálním podání a to nezávisle na dávce. Geometrický průměr (geoCV%) Cmax, AUCtau a Cmin v ustáleném stavu je 793 ng/ml (49 %), 5 262 ngh/ml (48 %) a 263 ng/ml (68 %) po podání asciminibu v dávce 40 mg dvakrát denně. Geometrický průměr (geoCV%) Cmax, AUCtau a Cmin v ustáleném stavu je 1 781 ng/ml (23 %), 15 112 ngh/ml (28 %) a 193 ng/ml (40 %) po podání asciminibu v dávce 80 mg jednou denně. Modely PBPK předpovídají, že absorpce asciminibu je přibližně 100%, zatímco biologická dostupnost je přibližně 73%.

Biologická dostupnost asciminibu může být snížena souběžným perorálním podáváním léčivých přípravků obsahujících hydroxypropyl-β-cyklodextrin jako pomocnou látku. Souběžné podávání opakovaných dávek perorálního roztoku itrakonazolu obsahujícího hydroxypropyl-β-cyklodextrin v

celkové dávce 8 g s dávkou 40 mg asciminibu snížilo AUCinf asciminibu u zdravých jedinců o 40,2 %. Vliv potravy Konzumace jídla snižuje biologickou dostupnost asciminibu, přičemž jídlo s vysokým obsahem tuku

• má větší dopad na farmakokinetiku asciminibu než jídlo s nízkým obsahem tuku. AUC asciminibu je snížena o 62,3 % s jídlem s vysokým obsahem tuku a o 30 % s jídlem s nízkým obsahem tuku ve srovnání se stavem nalačno (viz bod 4.2). Distribuce

Na základě populační farmakokinetické analýzy je zdánlivý distribuční objem asciminibu v ustáleném stavu 111 litrů. Dle údajů in vitro je Asciminib distribuován hlavně do plazmy, s průměrným poměrem krev/plazma 0,58, nezávisle na dávce. Asciminib se z 97,3 % váže na lidské plazmatické proteiny a to nezávisle na dávce.

Biotransformace Asciminib je primárně metabolizován oxidací zprostředkovanou CYP3A4 a glukuronidací zprostředkovanou UGT2B7 a UGT2B17. Asciminib je hlavní složkou cirkulující v plazmě (92,7 % podané dávky).

Eliminace Asciminib je vylučován převážně stolicí s malým přispěním renální cesty. Po perorálním podání jedné dávky 80 mg asciminibu značeného [14C] bylo 80 % dávky asciminibu nalezeno ve stolici a 11 % v moči zdravých jedinců. Eliminace nezměněného asciminibu stolicí představuje 56,7 % podané dávky. Asciminib je vylučován žlučí prostřednictvím BCRP proteinu, který způsobuje odolnost nádorů prsu. Na základě populační farmakokinetické analýzy je celková perorální clearance (Cl/F) asciminibu po podání celkové denní dávky 80 mg 7 l/hod. Poločas eliminace asciminibu je mezi 7 a 15 hodinami při celkové denní dávce 80 mg. Linearita/nelinearita Asciminib vykazuje s dávkou mírné více než proporcionální zvýšení expozice v ustáleném stavu (AUC a Cmax) v rozmezí dávek 10 až 200 mg podávaných jednou nebo dvakrát denně. Geometrický průměr akumulace je přibližně dvojnásobný. Rovnovážného stavu je dosaženo během

• 3 dnů při dávce 40 mg dvakrát denně.

Hodnocení vztahu expozice a odpovědi pro režimy dávkování 40 mg dvakrát denně a 80 mg jednou denně

Na základě modelu vyjadřující vztah expozice a odpovědi z klinické studie A2302 (ASC4OPT) u pacientů s Ph+ CML-CP dříve léčených dvěma nebo více TKI byl predikován výskyt MMR ve

48. týdnu o 3 % vyšší (42,6 % [95% CI: 38,4; 46]) pro dávkování 40 mg dvakrát denně než u dávkování 80 mg jednou denně (39,6 % [95% CI: 35,4; 43]) (viz body 4.4 a 5.1).

Hodnocení potenciálu pro lékové interakce in vitro Asciminib je metabolizován několika cestami včetně enzymů CYP3A4, UGT2B7 a UGT2B17 a vylučován do žluči pomocí transportéru BCRP. Léčivé přípravky inhibující nebo indukující dráhy CYP3A4, UGT a/nebo BCRP mohou změnit expozici asciminibu. Enzymy CYP450 a UGT Asciminib v koncentracích, které jsou dosaženy v plazmě při 40 mg dvakrát denně, reverzibilně inhibuje CYP3A4/5, CYP2C9 a UGT1A1 in vitro. Asciminib může zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4/5 a CYP2C9 (viz bod 4.5). Transportéry Asciminib je substrátem BCRP a P-gp. Asciminib inhibuje BCRP, P-gp a OATP1B s hodnotami Ki 24, 22 a 2 µmol v uvedeném pořadí. Na základě PBPK modelů může asciminib zvýšit expozici léčivých přípravků, které jsou substráty transportérů P-gp a BCRP. Zvláštní populace Vliv pohlaví, rasy a tělesné hmotnosti Systémová expozice asciminibu není v žádném klinicky relevantním rozsahu ovlivněna pohlavím, rasou nebo tělesnou hmotností.

Porucha funkce ledvin Byla provedena specializovaná studie týkající se poruchy funkce ledvin zahrnující 6 jedinců s normální funkcí ledvin (absolutní glomerulární filtrace [aGFR] ≥90 ml/min) a 8 jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin nevyžadující dialýzu (aGFR 15 až <30 ml/min). Po perorálním podání jednorázové dávky 40 mg asciminibu se AUCinf asciminibu zvýšila o 56 % a Cmaxo 8 % u jedinců s

• těžkou poruchou funkce ledvin oproti jedincům s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2). Populační farmakokinetické modely naznačují zvýšení mediánu ustáleného stavu AUC0-24 h asciminibu o 11,5 %

• u jedinců s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin oproti jedincům s normální funkcí ledvin.

Porucha funkce jater Studie zaměřená na sledování vlivu poruchy funkce jater na farmakokinetiku asciminibu zahrnovala 8 jedinců s normální funkcí jater, 8 jedinců s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A 5-6 bodů), 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B - 7-9 bodů) a 8 jedinců s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C - 10-15 bodů). Po perorálním podání jednorázové dávky 40 mg asciminibu se u jedinců s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšila AUCinf asciminibu oproti jedincům s normální funkcí jater o 22 %, 3 % a 66 %, v uvedeném pořadí (viz bod 4.2).

• 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Bezpečnostní farmakologie

• V in vivo studiích zaměřených na sledování bezpečnosti srdeční činnosti u psů byly pozorovány mírné kardiovaskulární účinky (zvýšená srdeční frekvence, snížený systolický tlak, snížený střední arteriální tlak a snížený arteriální pulzní tlak), pravděpodobně při expozicích AUC 12krát vyšších než je dosaženo u pacientů při doporučené dávce (RD) 40 mg dvakrát denně a 8krát vyšších při RD 80 mg jednou denně. Toxicita po opakované dávce

Účinky na pankreas (zvýšené hladiny amylázy a lipázy v krvi, léze acinárních buněk) se objevily u psů při expozicích AUC nižších, než je dosaženo u pacientů při RD 40 mg dvakrát denně nebo 80 mg jednou denně. Byl pozorován trend k zotavení.

U potkanů, psů a opic bylo pozorováno zvýšení jaterních enzymů a/nebo bilirubinu. U potkanů a u opic byly pozorovány histopatologické jaterní změny (centrilobulární hepatocelulární hypertrofie, mírná hyperplazie žlučovodů, zvýšená individuální nekróza hepatocytů a difúzní hepatocelulární hypertrofie). Tyto změny se objevily při expozicích AUC buď ekvivalentních (potkani) nebo 8 až 18krát vyšších (psi a opice) než jsou ty, kterých bylo dosaženo u pacientů při doporučené dávce 40 mg dvakrát denně nebo 80 mg jednou denně. Změny byly plně reverzibilní.

Účinky na hematopoetický systém (redukce hmoty erytrocytů, výraznější pigmentace sleziny nebo kostní dřeně a zvýšení počtu retikulocytů) odpovídaly mírné a regenerativní, extravaskulární, hemolytické anémii u všech druhů. Tyto změny se objevily při expozicích AUC buď ekvivalentních (potkani) nebo 8 až 14krát vyšších (psi a opice) než jsou expozice dosažené u pacientů při RD 40 mg dvakrát denně nebo 80 mg jednou denně. Tyto změny byly plně reverzibilní.

Minimální slizniční hypertrofie/hyperplazie (zvětšení tloušťky sliznice s častým prodlužováním klků) byla přítomna v duodenu potkanů při expozicích AUC 30krát vyšších, než bylo dosaženo u pacientů při doporučené dávce 40 mg dvakrát denně, nebo 22krát vyšších při doporučené dávce 80 mg jednou denně. Tato změna byla plně reverzibilní.

Minimální nebo mírná hypertrofie nadledvin a mírně až středně snížená vakuolizace v zona fasciculata se objevily při expozicích AUC, které byly buď ekvivalentní (opice) nebo 19krát vyšší (potkani) než u pacientů při doporučené dávce 40 mg dvakrát denně, nebo při expozicích AUC, které byly buď ekvivalentní (opice) nebo 13krát vyšší (potkani) než u pacientů při doporučené dávce 80 mg jednou denně. Změny byly plně reverzibilní.

Kancerogenita a mutagenita Asciminib nevykazoval in vitro ani in vivo mutagenní, klastogenní ani aneugenní potenciál. Ve 2leté studii kancerogenity byly u samic potkanů pozorovány nenádorové proliferační změny spočívající v hyperplazii Sertoliho buněk vaječníků při dávkách 30 mg/kg/den nebo vyšších. Benigní

• nádory Sertoliho buněk ve vaječnících byly pozorovány u samic potkanů při nejvyšší dávce 66 mg/kg/den. Expozice AUC asciminibu u samic potkanů v dávce 66 mg/kg/den byly obecně 8krát vyšší než expozice dosažené u pacientů při dávce 40 mg dvakrát denně, nebo 5krát vyšší při dávce 80 mg jednou denně. Klinický význam těchto nálezů není v současnosti znám. Reprodukční toxicita

Reprodukční studie na zvířatech u březích potkanů a králíků prokázaly, že perorální podání asciminibu během organogeneze vyvolalo embryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu.

Ve studiích embryofetálního vývoje byl u potkanů pozorován mírný nárůst fetálních malformací (anasarka a srdeční malformace) a zvýšený výskyt viscerálních a kosterních variant. U králíků byl pozorován zvýšený výskyt resorpcí svědčících pro embryofetální mortalitu a nízký výskyt srdečních malformací svědčících o teratogenitě. U potkanů při fetální hladině bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL) 25 mg/kg/den byly expozice AUC stejné nebo nižší jako ty, u kterých bylo dosaženo

• u pacientů při doporučené dávce 40 mg dvakrát denně nebo 80 mg jednou denně, v uvedeném pořadí.

• U králíků při fetální NOAEL 15 mg/kg/den byly expozice AUC ekvivalentní nebo nižší těm, u kterých byla expozice dosažena u pacientů při doporučené dávce 40 mg dvakrát denně nebo 80 mg jednou denně, v uvedeném pořadí.

Ve studii fertility u potkanů asciminib neovlivnil reprodukční funkci u samců a samic. Mírný účinek na motilitu samčích spermií a počet spermií byl pozorován při dávkách 200 mg/kg/den, pravděpodobně při expozicích AUC 19krát vyšších, než jsou expozice dosažené u pacientů při doporučené dávce 40 mg dvakrát denně, nebo 13krát vyšších při doporučené dávce 80 mg jednou denně.

Studie prenatální a postnatální vývojové toxicity nebyla provedena. Fototoxicita

• U myší vykazoval asciminib fototoxické účinky závislé na dávce počínaje dávkou 200 mg/kg/den. Při NOAEL 60 mg/kg/den byla expozice založená na Cmaxv plazmě 15krát vyšší než expozice u pacientů

• užívajících doporučenou dávku 40 mg dvakrát denně, nebo 6krát vyšší při doporučené dávce 80 mg jednou denně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

• 6.1 Seznam pomocných látek Scemblix 20 mg and 40 mg potahované tablety

Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza (E 460i) Hyprolóza (E 463) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Polyvinylalkohol (E 1203) Oxid titaničitý (E 171) Magnesium-stearát Mastek (E 553b) Koloidní oxid křemičitý Lecithin (E 322) Xanthanová klovatina (E 415) Červený oxid železitý (E 172)

pouze Scemblix 20 mg potahované tablety Žlutý oxid železitý (E 172) pouze Scemblix 40 mg potahované tablety Černý oxid železitý (E 172)

• 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.
• 6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

• 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

• 6.5 Druh obalu a obsah balení Přípravek Scemblix je dodáván v PCTFE/PVC/Al blistru obsahující 10 potahovaných tablet.

K dispozici jsou následující velikosti balení: Balení obsahující 20 nebo 60 potahovaných tablet.

Přípravek Scemblix 40 mg potahované tablety je dostupný i ve vícečetném balení obsahující 180 (3 balení po 60) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

• 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/22/1670/001-005

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. srpna 2022

11. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://example.com

PŘÍLOHA II

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Španělsko

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za propouštění dané šarže.

• B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

• C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

• D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

Scemblix 20 mg potahované tablety asciminib

Jedna potahovaná tableta obsahuje asciminib-hydrochlorid, což odpovídá 20 mg asciminibu.

Obsahuje laktózu. Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.

Potahovaná tableta

20 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

• EU/1/22/1670/001 20 potahovaných tablet po 20 mg

• EU/1/22/1670/002 60 potahovaných tablet po 20 mg

Lot

Scemblix 20 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Scemblix 20 mg tablety asciminib

Novartis Europharm Limited

EXP

Lot

Obsahuje laktózu. Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.

Potahovaná tableta

20 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

• EU/1/22/1670/003 20 potahovaných tablet po 40 mg

• EU/1/22/1670/004 60 potahovaných tablet po 40 mg

Lot

Scemblix 40 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Obsahuje laktózu. Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.

Potahovaná tableta Vícečetné balení: 180 (3 x 60) potahovaných tablet

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

• EU/1/22/1670/005 180 (3 x 60) potahovaných tablet po 40 mg

Lot

Scemblix 40 mg

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC SN NN

Obsahuje laktózu. Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.

Potahovaná tableta 60 potahovaných tablet Součást vícečetného balení. Neprodává se samostatně.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

EXP

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

EU/1/22/1670/005 180 (3 x 60) potahovaných tablet po 40 mg

Lot

Scemblix 40 mg

Scemblix 40 mg tablety asciminib

Novartis Europharm Limited

EXP

Lot

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Scemblix 20 mg potahované tablety Scemblix 40 mg potahované tablety asciminib

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Scemblix a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Scemblix užívat
3. Jak se přípravek Scemblix užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Scemblix uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Scemblix a k čemu se používá

Co je přípravek Scemblix Scemblix obsahuje léčivou látku asciminib, která patří do skupiny léků nazývaných inhibitory proteinkináz.

K čemu se přípravek Scemblix používá Přípravek Scemblix je protinádorový lék, který se používá k léčbě dospělých pacientů s typem rakoviny krve (leukemie) nazývané Philadelphia chromozom pozitivní chronická myeloidní leukemie

• v chronické fázi (anglická zkratka je Ph+ CML-CP).

Jak přípravek Scemblix účinkuje Při Ph+ CML tělo produkuje příliš mnoho abnormálních bílých krvinek. Přípravek Scemblix blokuje působení bílkoviny (BCR0.0.0.0::1ABL1) produkované těmito abnormálními bílými krvinkami a zastavuje jejich dělení a růst.

Máte-li jakékoli dotazy týkající se toho, jak tento léčivý přípravek účinkuje, nebo proč Vám byl předepsán, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Scemblix užívat

Neužívejte přípravek Scemblix

• jestliže jste alergický(á) na léčivou látku asciminib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Pokud se Vás před léčbou přípravkem Scemblix týká cokoliv následujícího, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi:

• pokud máte nebo jste měl(a) silnou bolest v horní části břicha, to může být způsobeno problémy se slinivkou (zánět slinivky břišní, pankreatitida).
• pokud jste někdy měl(a) nebo nyní můžete mít hepatitidu B (zánět jater, žloutenka typu B). Je to proto, že přípravek Scemblix by mohl způsobit, že se hepatitida B znovu aktivuje. Před zahájením léčby Vás lékař pečlivě vyšetří, zda se u Vás neprojevují známky této infekce.

Okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud během léčby přípravkem Scemblix zaznamenáte některý z následujících stavů:

• pokud máte slabost, spontánní krvácení nebo tvorbu modřin a časté infekce s příznaky, jako je horečka, zimnice, bolest v krku nebo vředy v ústech. Mohou to být známky snížené aktivity kostní dřeně vedoucí k myelosupresi (snížení počtu bílých krvinek, červených krvinek a krevních destiček).
• pokud krevní testy prokážou, že máte vysoké hladiny enzymů nazývaných lipáza a amyláza (známka poškození slinivky břišní, známé také jako toxicita postihující pankreas).
• pokud máte srdeční potíže nebo poruchu srdečního rytmu, jako je nepravidelný srdeční tep nebo abnormální elektrická aktivita srdce zvaná syndrom prodlouženého intervalu QT, kterou lze pozorovat na elektrokardiogramu (EKG).
• pokud krevní testy prokážou, že máte nízkou hladinu draslíku nebo hořčíku (hypokalemie nebo hypomagnezemie).
• pokud jste léčen(a) přípravky, které mohou mít nežádoucí účinek na činnost srdce (torsade de pointes) (viz „Další léčivé přípravky a Scemblix“).
• pokud máte bolest hlavy, závratě, bolest na hrudi nebo dušnost (možné známky vysokého krevního tlaku, známé také jako hypertenze).

Sledování během léčby přípravkem Scemblix

Lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav a kontrolovat, zda má léčba požadovaný účinek. Během léčby budete pravidelně podstupovat testy včetně krevních testů. Tyto testy budou sledovat:

• množství krvinek (bílé krvinky, červené krvinky a krevní destičky).
• hladinu enzymů slinivky břišní (amylázy a lipázy).
• množství elektrolytů (draslík, hořčík).
• srdeční frekvenci a krevní tlak.

Děti a dospívající Přípravek Scemblix není určen pro děti a dospívající do 18 let.

Další léčivé přípravky a Scemblix Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Zejména informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte:

• přípravky obvykle užívané k léčbě epileptických záchvatů (křečí), jako je karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin.

• přípravky užívané k léčbě bolesti a/nebo jako zklidňující léky (sedativa) před nebo během lékařských nebo chirurgických zákroků, jako je alfentanil nebo fentanyl.

• přípravky užívané k léčbě migrény nebo demence, jako je dihydroergotamin nebo ergotamin.

• přípravky, které mohou mít nežádoucí účinek na elektrickou aktivitu srdce (torsade de pointes), jako je bepridil, chlorochin, klarithromycin, halofantrin, haloperidol, methadon, moxifloxacin nebo pimozid.

• přípravky užívané ke snížení srážlivosti krve, jako je warfarin nebo dabigatran.

• přípravky užívané k léčbě závažných zánětů střev nebo závažných revmatických nebo bolestivých zánětů kloubů, jako je sulfasalazin nebo kolchicin.

• přípravky užívané k léčbě rakoviny, těžkého revmatického zánětu kloubů nebo lupénky, jako je methotrexát.

• rosuvastatin, přípravek užívaný ke snížení hladiny cholesterolu v krvi.

• přípravky užívané k léčbě vysokého krevního tlaku a jiných srdečních onemocnění, jako je digoxin.

• Třezalka tečkovaná (také známá jako Hypericum perforatum), rostlinný přípravek používaný k léčbě deprese.

Informujte svého lékaře v případě, že již užíváte přípravek Scemblix a je Vám předepsán nový lék. Zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka, pokud si nejste jistý(á), zda Váš lék patří mezi přípravky uvedené výše. Přípravek Scemblix s jídlem a pitím Neužívejte tento léčivý přípraveks jídlem. Přípravek užívejte alespoň 2 hodiny po jídle a 1 hodinu před jídlem. Další informace naleznete v části “Kdy užívat přípravek Scemblix“ v bodě 3. Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Těhotenství Přípravek Scemblix může poškodit Vaše nenarozené dítě. Pokud jste žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, lékař s Vámi probere možná rizika užívání přípravku během těhotenství nebo kojení.

Pokud jste žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, lékař Vám před zahájením léčby přípravkem Scemblix provede těhotenský test.

Pokud otěhotníte nebo si myslíte, že byste mohla být po zahájení léčby přípravkem Scemblix těhotná, ihned informujte svého lékaře.

Doporučení ohledně antikoncepce u žen Pokud jste žena ve věku, kdy můžete otěhotnět, měla byste během léčby přípravkem Scemblix a ještě alespoň 3 dny po poslední dávce používat účinnou metodu antikoncepce, abyste zabránila otěhotnění. Zeptejte se svého lékaře na účinné metody antikoncepce.

Kojení Není známo, zda přípravek Scemblix přechází do mateřského mléka. Proto byste měla přerušit kojení během užívání přípravku a alespoň 3 dny po jeho ukončení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento léčivý přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud po užití přípravku zaznamenáte nežádoucí účinky (jako jsou závratě nebo poruchy zraku), které mohou mít vliv na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat jakékoli nástroje nebo stroje, měl(a) byste se těchto činností zdržet, dokud účinek nevymizí.

Přípravek Scemblix obsahuje laktózu a sodík Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

• v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Scemblix užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik přípravku Scemblix užívat Lékař Vám přesně řekne, kolik tablet přípravku máte denně užívat a jak je máte užívat.

• V závislosti na Vaší odpovědi na léčbu a na možných nežádoucích účincích Vám může lékař dávkování snížit nebo dočasně či trvale ukončit léčbu. Doporučená celková denní dávka přípravku Scemblix je 80 mg. Denní dávku můžete užívat:

• Jednou denně: Užívejte 2 tablety přibližně ve stejnou denní dobu, NEBO

• Dvakrát denně: Užívejte 1 tabletu a poté užijte další tabletu přibližně po 12 hodinách.

Kdy užívat přípravek Scemblix Užívejte přípravek Scemblix:

• alespoň 2 hodiny po jídle
• následně počkejte alespoň 1 hodinu, než budete opět jíst. Užívání přípravku každý den ve stejnou dobu Vám pomůže si lépe zapamatovat, kdy máte lék užívat.

Jak užívat přípravek Scemblix Tablety se polykají celé a zapijí se sklenicí vody. Tablety nelámejte, nedrťte ani nežvýkejte, abyste zajistil(a) správné dávkování.

Jak dlouho užívat přípravek Scemblix Pokračujte s užíváním lpřípravku tak dlouho, jak Vám řekne lékař. Jedná se o dlouhodobou léčbu, která může trvat měsíce nebo roky. Lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav, aby zjistil, zda má léčba požadovaný účinek. Máte-li otázky, jak dlouho léčivý přípravek užívat, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Scemblix, než jste měl(a) Jestliže jste omylem užil(a) více přípravku, nebo pokud někdo jiný nedopatřením užil Váš lék, ihned kontaktujte lékaře. Ukažte balení přípravku. Může být nutná lékařská péče.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Scemblix Pokud užíváte přípravek Scemblix jednou denně: Pokud do další dávky zbývá méně než 12 hodin, vynechejte zapomenutou dávku a užijte další dávku v obvyklou dobu. Pokud do další dávky zbývá více než 12 hodin, vezměte si vynechanou dávku a poté užijte další dávku v obvyklou dobu.

Pokud užíváte přípravek Scemblix dvakrát denně: Pokud do další dávky zbývá méně než 6 hodin, vynechejte zapomenutou dávku a užijte další dávku v obvyklou dobu. Pokud do další dávky zbývá více než 6 hodin, vezměte si vynechanou dávku a poté užijte další dávku v obvyklou dobu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Scemblix Nepřestávejte užívat tento přípravek, dokud Vám to lékař neřekne. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné Pokud zaznamenáte jakékoli závažné nežádoucí účinky, přestaňte tento přípravek užívat a okamžitě informujte svého lékaře.

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů)

• spontánní krvácení nebo tvorba modřin (známky nízké hladiny krevních destiček, trombocytopenie)
• horečka, bolest v krku, časté infekce (známky nízkého počtu bílých krvinek, neutropenie) Méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů)
• horečka nad 38 °C spojená s nízkou hladinou bílých krvinek (febrilní neutropenie)
• snížené hladiny všech druhů krvinek (pancytopenie)
• nepravidelný srdeční rytmus, změny v elektrické aktivitě srdce (prodloužení intervalu QT)

Další možné nežádoucí účinky Mezi další nežádoucí účinky patří následující níže uvedené. Pokud se tyto nežádoucí účinky stanou závažnými, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů)

• infekce nosu a krku (infekce horních cest dýchacích)

• závrať, únava, bledá kůže (známky nízké hladiny červených krvinek, anémie)

• bolest hlavy

• závrať

• bolest hlavy, závrať, bolest na hrudi, dušnost (známky vysokého krevního tlaku, hypertenze)

• kašel

• zvracení

• průjem

• pocit na zvracení

• bolest břicha

• zácpa

• vyrážka

• svědění (pruritus)

• bolest svalů, kostí nebo kloubů (muskuloskeletální bolest)

• bolest kloubů (artralgie)

• únava (vyčerpání) Časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů)

• horečka, kašel, obtížné dýchání, sípání (známky infekce dolních cest dýchacích)

• chřipka

• únava, přibývání na váze, změny na kůži či vlasů (příznaky snížené funkce štítné žlázy, hypotyreózy)

• ztráta chuti k jídlu

• rozmazané vidění

• suché oči

• bušení srdce

• bolest na hrudi, kašel, škytavka, zrychlené dýchání, hromadění tekutiny mezi plícemi a hrudní dutinou, které, pokud je závažné, může způsobit dušnost (pleurální výpotek)

• dušnost, namáhavé dýchání (známky dušnosti)

• bolest na hrudi (bolest na hrudi nezpůsobená problémy se srdcem)

• silná bolest v horní části břicha (známky zánětu slinivky břišní, pankreatitidy)

• svědivá vyrážka (kopřivka)

• celkový otok (edém)

• horečka (pyrexie) Méně časté (mohou se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů)

• alergická reakce, která může zahrnovat vyrážku, kopřivku, potíže s dýcháním nebo nízký krevní tlak (přecitlivělost)

Abnormální výsledky krevního testu Během léčby mohou být výsledky krevních testů abnormální, což může lékaři poskytnout informace o funkci Vašich orgánů. Například:

Velmi časté (mohou se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů)

• vysoká hladina tuků/lipidů (dyslipidemie)
• vysoká hladina enzymů lipázy a amylázy (funkce slinivky břišní)
• vysoká hladina enzymů aminotransferáz, mezi které patří alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a gamaglutamyltransferáza (GGT) (funkce jater) Časté (mohou se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů)
• vysoká hladina látky zvané bilirubin (funkce jater)
• vysoká hladina enzymu kreatinfosfokinázy (funkce svalů)
• vysoká hladina cukru v krvi (hyperglykemie)

Hlášení nežádoucích účinků Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Scemblix uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakéhokoli poškození obalu nebo známek manipulace s ním. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Scemblix obsahuje

• Léčivou látkou je asciminib. Jedna 20mg potahovaná tableta obsahuje asciminib-hydrochlorid, což odpovídá 20 mg asciminibu. Jedna 40mg potahovaná tableta obsahuje asciminib-hydrochlorid, což odpovídá 40 mg asciminibu.
• Dalšími složkami jsou: 20mg a 40mg potahované tablety: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza (E 460i), hyprolóza (E 463), sodná sůl kroskarmelózy (E 468), polyvinylalkohol (E 1203), oxid titaničitý (E 171), magnesium-stearát, mastek (E 553b), koloidní oxid křemičitý, lecithin (E 322), xantanová klovatina (E 415), červený oxid železitý (E 172). Pouze 20mg potahované tablety: žlutý oxid železitý (E 172) Pouze 40mg potahované tablety: černý oxid železitý (E 172). Viz “Přípravek Scemblix obsahuje laktózu a sodík“ v bodě 2.

Jak přípravek Scemblix vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Scemblix 20 mg potahované tablety: světle žluté kulaté bikonvexní tablety se zkosenými hranami o průměru přibližně 6 mm s vyraženým logem společnosti na jedné straně a “20” na straně druhé.

Přípravek Scemblix 40 mg potahované tablety: fialovobílé kulaté bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami o průměru přibližně 8 mm s vyraženým logem společnosti na jedné straně a “40” na straně druhé.

Přípravek Scemblix je dodáván v blistrech obsahující 10 potahovaných tablet. Dostupné jsou následující velikosti balení: Balení obsahující 20 nebo 60 potahovaných tablet. Přípravek Scemblix 40 mg potahované tablety je dostupný i ve vícečetném balení obsahující 180 (3 balení po 60) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko Výrobce Novartis Farmacéutica SA Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona Španělsko

Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberk Německo

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovškova Ulica 57 1000 Ljubljana Slovinsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

България Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 489 98 28

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Tato příbalová informace byla naposledy revidována Další zdroje informací Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://example.com

PŘÍLOHA IV ZÁVĚRY PŘEDLOŽENÉ EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY K ŽÁDOSTI O JEDNOLETOU OCHRANU UVÁDĚNÍ PŘÍPRAVKU NA TRH

Závěry předložené Evropskou agenturou pro léčivé přípravky:

• Jednoletá ochrana uvádění přípravku na trh Výbor CHMP přezkoumal údaje předložené držitelem rozhodnutí o registraci s ohledem na čl. 14 odst.

• 11 nařízení (ES) č. 726/2004 a dospěl k závěru, že nová léčebná indikace přináší významný klinický prospěch ve srovnání se stávajícími terapiemi, jak je podrobněji popsáno v Evropské veřejné zprávě o hodnocení.